ابتكار عقاقير جديدة. الاتجاهات الرئيسية للبحث وإنشاء المواد الطبية

تكلفة إنشاء جديد الأدوية: من 5 إلى 15 سنة
من مليون دولار إلى مليار دولار
2

الشروط الأساسية:

المراحل الرئيسية لإنشاء الأدوية:

تحديد المواد النشطة بيولوجيا (المواد الطبية)

طرق البحث الموجهة عن المواد الفعالة بيولوجيا:

10 - طرق فحص المواد النشطة بيولوجيا:

11. البحث في المختبر الدوائي (معيار GLP)

12.

13. البحث في المختبر عن أشكال الجرعات الجاهزة

14. البحث في معمل الحرائك الدوائية لأشكال الجرعات

15. الفحص الأخلاقي الحيوي لدراسات المنتج الطبي

16. البحث في معمل علم السموم الدوائية.

17. متطلبات إجراء التجارب السريرية للأدوية الجديدة

18. حقوق المرضى المشاركين في التجارب السريرية.

19. مراحل التجارب السريرية للعقاقير.

20. رصد الآثار طويلة المدى لتعاطي المخدرات.

تتمثل المهام الرئيسية لعلم العقاقير في البحث عن آليات عمل الأدوية الجديدة ودراستها لإدخالها لاحقًا في الممارسة الطبية الواسعة. عملية صنع الأدوية معقدة للغاية وتتضمن عدة مراحل مترابطة. يجب التأكيد على أنه بالإضافة إلى علماء الصيدلة ، فإن الكيميائيين التخليقيين والكيميائيين الحيوية وعلماء الفيزياء الحيوية وعلماء التشكل وعلماء المناعة وعلماء الوراثة وعلماء السموم ومهندسي العمليات والصيادلة وعلماء الصيدلة الإكلينيكيين يشاركون بشكل مباشر في إنشاء ودراسة الأدوية. إذا لزم الأمر ، يشارك متخصصون آخرون أيضًا في إنشائها. في المرحلة الأولى من تصنيع الأدوية ، يبدأ الكيميائيون التخليقيون العمل ، الذين يصنعون مركبات كيميائية جديدة ذات نشاط بيولوجي محتمل. يقوم الكيميائيون التركيبيون عادةً بالتوليف المستهدف للمركبات أو تعديلها التركيب الكيميائيالمواد أو الأدوية النشطة بيولوجيًا المعروفة بالفعل (المنتجة في الجسم). التوليف الهادف المواد الطبيةيعني إنشاء مواد نشطة بيولوجيًا محددة مسبقًا الخصائص الدوائية. كقاعدة عامة ، يتم إجراء هذا التوليف في سلسلة من المركبات الكيميائية ، حيث تم تحديد المواد ذات النشاط المحدد مسبقًا. على سبيل المثال ، من المعروف أن مشتقات الفينوثيازين الأليفاتية (برومازين ، كلوربرومازين ، إلخ) تنتمي إلى مجموعة الأدوية الفعالة في علاج الذهان. يشير تخليق المشتقات الأليفاتية من الفينوثيازينات المماثلة في التركيب الكيميائي لها إلى أن المركبات المصنعة حديثًا لها نشاط مضاد للذهان. وهكذا ، تم تصنيع الأدوية المضادة للذهان مثل الليمازين ، الليفوميبرومازين ، إلخ ، ثم إدخالها في الممارسة الطبية الواسعة ، وفي بعض الحالات ، يقوم الكيميائيون التخليقيون بتعديل التركيب الكيميائي للأدوية المعروفة بالفعل. على سبيل المثال ، في السبعينيات. القرن ال 20 في روسيا ، تم تصنيع عقار موراتسيزين المضاد لاضطراب النظم وإدخاله في الممارسة الطبية الواسعة ، والتي تم الاعتراف بها ، وفقًا لطبيب القلب الرائد في الولايات المتحدة ب.لاون ، على أنها أكثر الأدوية الواعدة في ذلك الوقت. أتاح استبدال مجموعة المورفولين في جزيء الموراسيزين بواسطة ثنائي إيثيل أمين إنتاج عقار إيتازيزين جديد وأصلي وعالي الفعالية ومضاد لاضطراب النظم. من الممكن أيضًا إنشاء عقاقير جديدة عالية الفعالية عن طريق توليف نظائر خارجية (تم الحصول عليها صناعياً) من مواد داخلية (موجودة في الجسم) نشطة بيولوجيًا. على سبيل المثال ، من المعروف أن مركب فوسفات الكرياتين المركب يلعب دورًا مهمًا في نقل الطاقة في الخلية. حاليا في الممارسة السريريةأدخلت نظيرًا اصطناعيًا من فوسفات الكرياتين - عقار نيوتون ، والذي يستخدم بنجاح لعلاج الذبحة الصدرية غير المستقرة ، احتشاء حادعضلة القلب ، إلخ. في بعض الحالات ، التناظرية البنيوية غير مكتملة للداخلية مادة بيولوجية، ولكنه مركب كيميائي قريب منه في التركيب. في هذه الحالة ، في بعض الأحيان يتم تعديل جزيء التناظرية المركبة بطريقة تمنحه بعض الخصائص الجديدة. على سبيل المثال ، التناظرية الهيكلية لمادة norepinephrine الذاتية النشطة بيولوجيًا ، عقار فينيليفرين ، له تأثير مضيق للأوعية مشابه له ، ومع ذلك ، على عكس النوربينفرين ، لا يتم تدمير الفينيليفرين في الجسم عمليًا بواسطة إنزيم الكاتيكول- O- ميثيل ترانسفيراز ، لذلك ، يعمل لفترة أطول. هناك طريقة أخرى للتخليق المستهدف للعقاقير - أي تغيير في قابليتها للذوبان في الدهون أو الماء ، أي التغيرات في محبة الدهون أو محبة الماء للأدوية. على سبيل المثال ، حمض أسيتيل الساليسيليك المعروف غير قابل للذوبان في الماء. الارتباط بجزيء حمض أسيتيل الساليسيليكليسين (عقار أسيتيل ساليسيلات ليسين) يجعل هذا المركب قابل للذوبان بسهولة. يتم امتصاصه في الدم ، ويتحلل هذا الدواء إلى حمض أسيتيل الساليسيليك والليسين. يمكن الاستشهاد بالعديد من الأمثلة على تخليق الأدوية المستهدفة. يمكن أيضًا الحصول على المركبات النشطة بيولوجيًا من الكائنات الحية الدقيقة والأنسجة النباتية والحيوانية ، أي طريقة التكنولوجيا الحيوية. التكنولوجيا الحيوية -فرع من فروع العلوم البيولوجية تستخدم فيه عمليات بيولوجية مختلفة لإنتاج المواد ، بما في ذلك الأدوية. على سبيل المثال ، الإنتاج المضادات الحيوية الطبيعيةيعتمد على قدرة عدد من الفطريات والبكتيريا على إنتاج مواد نشطة بيولوجيًا لها تأثير مضاد للجراثيم (يسبب موت البكتيريا) أو مضاد للجراثيم (يسبب فقدان قدرة الخلايا البكتيرية على التكاثر). من الممكن أيضًا زراعة زراعة الخلايا بمساعدة التكنولوجيا الحيوية. النباتات الطبية، وهي قريبة من النباتات الطبيعية من حيث النشاط البيولوجي. دور مهم في إنشاء عقاقير جديدة عالية الفعالية ينتمي إلى مثل هذا الاتجاه للتكنولوجيا الحيوية الهندسة الوراثية.الاكتشافات الحديثة في هذا المجال ، والتي أظهرت أن الجينات البشرية مستنسخة (الاستنساخ هو عملية الحصول على الخلايا ذات الخصائص المرغوبة صناعيًا ، على سبيل المثال ، عن طريق نقل جين بشري إلى بكتيريا ، وبعد ذلك تبدأ في إنتاج مواد نشطة بيولوجيًا ذات الخصائص المرغوبة ) ، جعل من الممكن الشروع في صناعة واسعة لإنتاج الهرمونات واللقاحات والإنترفيرون وغيرها من الأدوية عالية الفعالية ذات الخصائص المحددة مسبقًا. على سبيل المثال ، زرع جين بشري مسؤول عن إنتاج الأنسولين في جسمه إلى كائن حي دقيق غير مُمْرض - الإشريكية القولونية (E.القولونية), جعلت من الممكن إنتاج الأنسولين البشري على نطاق صناعي. في مؤخراظهر اتجاه آخر لإنشاء عقاقير جديدة عالية الفعالية ، بناءً على دراسة خصائص التمثيل الغذائي (التحول) في الجسم. على سبيل المثال ، من المعروف أن الشلل الرعاش يقوم على نقص في الناقل العصبي الدوبامين في الجهاز خارج الهرمي للدماغ. سيكون من الطبيعي استخدام الدوبامين الخارجي لعلاج مرض باركنسون ، والذي من شأنه أن يعوض نقص الدوبامين الداخلي. تم إجراء مثل هذه المحاولات ، لكن اتضح أن الدوبامين الخارجي ، بسبب الخصائص المميزة التركيب الكيميائيغير قادر على عبور الحاجز الدموي الدماغي (الحاجز بين الدم وأنسجة المخ). في وقت لاحق ، تم تصنيع عقار ليفودوبا ، والذي ، على عكس الدوبامين ، يخترق بسهولة الحاجز الدموي الدماغي إلى أنسجة المخ ، حيث يتم استقلابه (نزع الكربوكسيل) وتحويله إلى دوبامين. مثال آخر على هذه الأدوية يمكن أن يكون بعض مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ( مثبطات إيس) - بيريندوبريل ، راميبريل ، إنالابريل ، إلخ. لذا ، فإن إنالابريل غير النشط بيولوجيًا ، حيث يتم استقلابه (تحلل مائيًا) في الكبد ، يشكل مستقلبًا عالي النشاط بيولوجيًا إنالابريلات ، والذي له تأثير خافض للضغط (يخفض ضغط الدم). تسمى هذه الأدوية عقاقير أولية ، أو المؤشرات الحيوية(السلائف الأيضية). هناك طريقة أخرى لإنشاء الأدوية على أساس دراسة التمثيل الغذائي لها - إنشاء معقدات "مادة حاملة" - مادة نشطة بيولوجيا. على سبيل المثال ، من المعروف أن المضاد الحيوي شبه الاصطناعي من مجموعة البنسلين - الأمبيسلين - يُمتص بشكل سيئ في الجهاز الهضمي(GIT) - لا تزيد عن 30-40٪ من كمية الدواء المأخوذ. لزيادة امتصاص (التوافر البيولوجي) للأمبيسيلين ، تم تصنيع الجيل الثالث شبه الاصطناعي من البنسلين - البيكامبيسيلين ، الذي ليس له تأثير مضاد للميكروبات ، ولكنه يمتص بالكامل تقريبًا في الأمعاء (90-99٪). بمجرد دخوله الدم ، يتم استقلاب البيكامبيسيلين (يتحلل بالماء) في غضون 30-45 دقيقة للأمبيسيلين ، والذي له تأثير مضاد للميكروبات واضح. تم استلام الأدوية المتعلقة بالمؤشرات الحيوية والمواد الحاملة اسم شائع- العقاقير الأولية. بالإضافة إلى دراسة المركبات الكيميائية الفعالة دوائيا التي تم الحصول عليها عن طريق التوليف المستهدف أو تعديل بنية الأدوية المعروفة ، من الممكن البحث عن المواد النشطة بيولوجيا بين فئات مختلفة من المركبات الكيميائية أو المنتجات من أصل نباتي وحيواني ، والتي لم يتم دراستها مسبقًا كأدوية محتملة. في هذه الحالة ، باستخدام اختبارات مختلفة ، من بين هذه المركبات ، يتم اختيار المواد ذات النشاط البيولوجي الأقصى. هذه تجريبي(من اليونانية. إمبيريا - تجربة) النهج تحريالعقاقير الدوائية. الفرز (من اللغة الإنجليزية. تحري) - الاختيار والفرز والفرز. يتحدثون عن حالة تقييم الطيف الكامل لنشاطهم الدوائي أثناء دراسة المركبات فحص كامل النطاقوفي حالة البحث عن مواد ذات نشاط دوائي معين ، على سبيل المثال ، مضادات الاختلاج ، يتحدث المرء عن الفحص الموجه للمواد الطبية. بعد ذلك ، في التجارب على الحيوانات (في فيفو) و / أو التجارب التي أجريت خارج الجسم ، على سبيل المثال ، في زراعة الخلايا (في المختبر), إنهم ينتقلون إلى دراسة منهجية للطيف وخصائص النشاط الدوائي للمركبات المصنعة حديثًا أو المختارة تجريبياً. في الوقت نفسه ، يتم إجراء دراسة النشاط البيولوجي للمركبات على كل من الحيوانات السليمة والتجارب النموذجية. على سبيل المثال ، يتم إجراء دراسة طيف النشاط الدوائي للمواد ذات النشاط المضاد لاضطراب النظم على نماذج الاضطرابات معدل ضربات القلب، والمركبات الخافضة للضغط (خفض ضغط الدم - ضغط الدم) - في التجارب على الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا (سلالة خاصة من الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الخلقي - ارتفاع ضغط الدم). بعد الكشف عن نشاط محدد عالي في المركبات المدروسة ، والذي لا يقل ، على الأقل ، عن نشاط الأدوية (المرجعية) المعروفة بالفعل ، يشرعون في دراسة ميزات آلية عملهم ، أي دراسة السمات لتأثير هذه المركبات على عمليات بيولوجية معينة في الجسم ، والتي من خلالها يتم تحديدها التأثير الدوائي. على سبيل المثال ، في أساس عمل التخدير الموضعي (مسكن للألم) تخدير موضعيتكمن في قدرتها على تقليل نفاذية الغشاء الألياف العصبيةللأيونات Na + وبالتالي منع توصيل النبضات الصادرة من خلالها ، أو أن تأثير حاصرات b على عضلة القلب يرجع إلى قدرتها على منع مستقبلات b 1 الأدرينالية الموجودة على غشاء الخلية لخلايا عضلة القلب. بالإضافة إلى علماء الصيدلة أنفسهم ، يشارك في هذه الدراسات علماء الكيمياء الحيوية ، وعلماء التشكل ، وعلماء الفيزيولوجيا الكهربية ، وما إلى ذلك. عند الانتهاء من الدراسات الدوائية وبعد تحديد آليات عمل المركبات المدروسة ، عصر جديد- تقييم سمية الأدوية المحتملة. تسمم(من اليونانية. السم - السم) - عمل دواء ضار بالجسم ، والذي يمكن التعبير عنه في حالة اضطراب وظائف فسيولوجيةو / أو انتهاك مورفولوجيا الأعضاء والأنسجة حتى وفاتهم. تتم دراسة سمية المركبات المصنعة حديثًا في مختبرات خاصة للسموم ، حيث يتم ، بالإضافة إلى السمية المناسبة ، تحديد قابلية هذه المركبات للطفرات والتسبب في التشوه والتسبب في الأورام. الطفرات(من اللات. موتاتيو التغيير ، اليونانية الجينات - التوليدي) - نوع من السمية التي تميز قدرة مادة ما على إحداث تغييرات في الطيف الجيني للخلية ، مما يؤدي إلى انتقال خصائصها المتغيرة عن طريق الوراثة. التشوهات الخلقية(من اليونانية. تيراس - وحش ، غريب ، يوناني. الجينات - إنتاجي) - نوع من السمية التي تميز قدرة مادة ما على إحداث تأثير ضار على الجنين. الأورام(من اليونانية. أونكوما - ورم يوناني الجينات - إنتاجي) - نوع من السمية يميز قدرة مادة ما على التسبب في السرطان. بالتوازي مع دراسة سمية مادة ما ، يطور مهندسو العمليات شكل جرعات من المادة قيد الدراسة ، ويحددون طرق تخزين شكل الجرعات ، ويطورون مع الكيميائيين التخليقيين. الوثائق الفنيةل الإنتاج الصناعيمواد. مادة(مادة فعالة ، مبدأ نشط) - أحد مكونات منتج طبي له تأثير علاجي أو وقائي أو تشخيصي خاص به. شكل الجرعة (يُعطى للدواء ، وهي حالة ملائمة للاستخدام في الممارسة السريرية ، حيث يتحقق التأثير المطلوب) يشمل أيضًا السواغات (السكر ، والطباشير ، والمذيبات ، والمثبتات ، وما إلى ذلك) ، والتي ليس لها نشاط دوائي على ملك. في الحالات التي تم فيها إثبات سلامة المادة المدروسة للجسم بعد دراسات السمية ، يتم تلخيص نتائج الدراسات الدوائية والسمية ، مما يشكل مؤقتًا مقالة دستور الأدويةيتم تقديم المواد والمواد إلى "المركز العلمي لخبرة المنتجات الطبية" التابع لمؤسسة الدولة الفيدرالية (FGU "NTsESMP") التابع لوزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في الاتحاد الروسي للحصول على إذن لإجراء المرحلة الأولى التجارب السريرية. مقالة دستور الأدوية -معيار الدولة للأدوية ، الذي يحتوي على قائمة من المؤشرات وطرق مراقبة جودتها. مؤسسة الدولة الفيدرالية "NTsESMP" هي هيئة خبراء تابعة لوزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في الاتحاد الروسي ، تتعامل مع القضايا المتعلقة تطبيق عمليالعوامل الطبية والوقائية والتشخيصية والعلاج الطبيعي المحلية والأجنبية ، وكذلك السواغات. القضية الرئيسية التي تحلها FGU "NTsESMP" هي إعداد التوصيات إلى وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في الاتحاد الروسي للموافقة على الاستخدام الطبي للأدوية الجديدة. بعد استلام المستندات من قبل مؤسسة الدولة الفيدرالية "NTsESMP" ، يتم النظر بالتفصيل في جميع مواد الدراسة قبل السريرية للأدوية من قبل مجلس خبراء خاص ، والذي يضم متخصصين بارزين في الدولة (علماء الصيدلة ، وعلماء السموم ، وعلماء العقاقير الإكلينيكية ، والأطباء) ، و في حالة التقييم الإيجابي للمواد المقدمة ، يتم اتخاذ قرار بإجراء المرحلة الأولى من التجارب السريرية. في حالة الحصول على إذن من مؤسسة الدولة الفيدرالية "NTsESMP" ، يتم نقل الدواء المختبَر إلى أخصائيي الصيدلة السريرية لإجراء المرحلة الأولى من التجارب السريرية ، والتي يتم إجراؤها على عدد محدود من المرضى. في بعض البلدان ، تُجرى تجارب سريرية في المرحلة الأولى على أشخاص أصحاء - متطوعون (20-80 شخصًا). في هذه الحالة انتباه خاصانتبه إلى دراسة السلامة والتحمل للجرعات المفردة والمتعددة من عقار الاختبار وخصائص الحرائك الدوائية. تُجرى التجارب السريرية للمرحلة الثانية لعقار جديد على مرضى (200-600 شخص) يعانون من مرض يُفترض استخدام عقار الدراسة لعلاجه. الهدف الرئيسي من المرحلة الثانية من التجارب السريرية هو إثبات ذلك الفعالية السريريةدراسة المخدرات. في حال أظهرت التجارب السريرية للمرحلة الثانية فعالية الدواء ، يشرعون في دراسات المرحلة الثالثة ، والتي يتم إجراؤها على أكثر(أكثر من 2000) مريض. الهدف الرئيسي من المرحلة الثالثة من التجارب السريرية هو تحديد فعالية وسلامة الدواء قيد الدراسة في ظل ظروف قريبة قدر الإمكان من تلك التي سيتم استخدامه فيها في حالة الحصول على إذن للاستخدام على نطاق واسع. تطبيق طبيدواء. في حالة الانتهاء بنجاح من هذه المرحلة من التجارب السريرية ، يتم تلخيص جميع الوثائق المتاحة ، والتوصل إلى استنتاج مناسب ، ويتم نقل المواد إلى وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في الاتحاد الروسي للحصول على إذن نهائي على نطاق واسع الاستخدام السريريدواء. يتم تنفيذ المرحلة الأخيرة (المرحلة الرابعة) من التجارب السريرية بعد الحصول على إذن من وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية الاتحاد الروسيللاستخدام السريري لعقار جديد ؛ تسمى المرحلة الرابعة من التجارب السريرية بأبحاث ما بعد التسويق (هندسة - آخر التسويق محاكمات). الهدف من المرحلة الرابعة من التجارب السريرية هو:

• تحسين مخططات جرعات الدواء.
• تحليل مقارن لفعالية العلاج مع الأدوية المدروسة والأدوية المرجعية المستخدمة في العلاج الدوائي لهذا المرض ؛
• تحديد الفروق بين الدواء المدروس والأدوية الأخرى من هذه الفئة ؛
• تحديد سمات تفاعل الدواء المدروس مع الطعام و / أو الأدوية الأخرى ؛
• التعرف على ميزات استخدام الدواء المدروس في المرضى من مختلف الفئات العمرية ؛
• تحديد نتائج العلاج على المدى الطويل ، إلخ.

تنتج الصناعة الكيميائية والصيدلانية كمية كبيرةالأدوية العلاجية والوقائية. تم تسجيل أكثر من 3000 دواء وإدخالها في سجل الدولة في بلدنا. ومع ذلك ، يواجه علماء الصيدلة والكيميائيين مهمة البحث المستمر عن عوامل علاجية وقائية جديدة وخلقها.

حقق علم الأدوية وصناعة الأدوية نجاحًا خاصًا في ابتكار عقاقير جديدة في النصف الثاني من القرن الماضي. 60-90٪ من الأدوية الحديثة لم تكن معروفة منذ 30-40 سنة. يعد تطوير الأدوية الجديدة وإنتاجها عملية طويلة من البحث الدوائي الشامل متعدد المراحل والأنشطة التنظيمية المتنوعة لعلماء الصيدلة والكيميائيين والصيادلة.

يمكن تقسيم صناعة الأدوية إلى عدة مراحل:

1) وضع خطة بحث عن مادة فردية أو دواء كلي يمكن الحصول عليه من مصادر مختلفة ؛

2) الحصول على المواد المقصودة ؛

3) دراسة أولية لعقار جديد على حيوانات المختبر. في الوقت نفسه ، تمت دراسة الديناميكا الدوائية للمواد (نشاط محدد ، مدة التأثير ، آلية العمل وتوطينه) والحركية الدوائية للدواء (الامتصاص ، التوزيع ، التحول في الجسم والإفراز). هم أيضا يحددون عن طريق التأثير، السمية ، السرطنة ، المسخية والمناعة ، فعالية المواد في الظروف المرضية;

4) دراسة أكثر تفصيلاً للمواد المختارة ومقارنتها بالأدوية المعروفة ؛

5) تحويل الأدوية الواعدة إلى اللجنة الدوائية المكونة من خبراء من مختلف التخصصات.

6) التجارب السريرية للأدوية الجديدة. من الأطباء في هذا الوقت ، يلزم اتباع نهج إبداعي وعلمي صارم في تحديد الجرعات وأنظمة الاستخدام وتحديد المؤشرات وموانع الاستعمال و آثار جانبية;

7) العرض الثانوي لنتائج التجارب السريرية على اللجنة الدوائية. بقرار إيجابي ، تحصل المادة الدوائية على "سجل ميلاد" ، ويتم تخصيص اسم صيدلاني لها وتصدر توصية بالإنتاج الصناعي ؛

8) تطوير تكنولوجيا الإنتاج الصناعي للأدوية.

تشمل مصادر الأدوية:

· - المعادن.

- المواد الخام من أصل نباتي وحيواني ؛

- مركبات اصطناعية

- منتجات ذات نشاط حيوي من الكائنات الحية الدقيقة والفطريات.

حاليا يتم البحث عن المخدرات في المجالات التالية:

- التوليف الكيميائي للعقاقير ؛

- الحصول على مستحضرات من المواد الخام الطبية ؛

· - التخليق الحيوي للمواد الطبية - نفايات الكائنات الحية الدقيقة والفطريات.

- الهندسة الوراثية للأدوية.

ينقسم التركيب الكيميائي للعقاقير إلى مجالين:

التوليف الموجه

المسار التجريبي.

التوليف الموجهيمكن أن يتم عن طريق تكاثر المواد الحيوية التي تصنعها الكائنات الحية. وبهذه الطريقة ، تم الحصول على الأدرينالين والنورادرينالين والأوكسيتوسين وما إلى ذلك ، وينتمي البحث عن مضادات الأيض - مضادات المستقلبات الطبيعية - إلى التوليف الموجه. على سبيل المثال ، مضادات الأيض لحمض شبه أمينوبنزويك ، وهو أمر ضروري لنمو وتطور الكائنات الحية الدقيقة ، هي مستحضرات السلفانيلاميد. يمكن أن يتم إنشاء مواد طبية جديدة عن طريق التعديل الكيميائي لجزيئات المركبات ذات النشاط البيولوجي المعروف. تم تصنيع العديد من مستحضرات السلفانيلاميد الأكثر فعالية بهذه الطريقة. من الأمور ذات الأهمية الخاصة طريقة ابتكار عقاقير جديدة ، بناءً على الدراسة التحولات الكيميائيةالأدوية في الجسم ومنتجاتها الأيضية ، وكذلك آليات التحولات الكيميائية للمواد. على سبيل المثال ، أثناء التحول الأحيائي للإيميزين ، يتشكل ديميثيلإيميبرامين في الجسم ، والذي يكون له نشاط أعلى. من الممكن أيضًا الحصول على عقاقير جديدة من خلال الجمع بين تركيبات اثنين أو أكثر من المركبات المعروفة مع الخصائص المطلوبة.

أهمية خاصة في إنشاء عقاقير جديدة مسار تجريبي.نتيجة للاكتشافات العشوائية ، تم اكتشاف عدد من الأدوية. منذ حوالي 40 عامًا شركات مستحضرات التجميلبدأ في إنتاج كريم الحلاقة مع إضافة مواد مهيجة ألياف عضليةرفع الشعر (اللحية الخشن أسهل في الحلاقة). بالصدفة ، لفت أحد مصففي الشعر الفضوليين الانتباه إلى حقيقة أن زبائنه كانوا مرضى ارتفاع ضغط الدمبعد وضع كريم جديد ضغط الدمالنقصان. الكلونيدين ، الذي كان جزءًا من الكريم ، يستخدم الآن على نطاق واسع للتقليل ضغط الدم. اكتشف بالصدفة الفينول فثالين الملين والعقار بوداميد المضاد لمرض السكر.

في الأساس ، يتم تنفيذ الطريقة التجريبية لاكتشاف عقاقير جديدة عن طريق الفرز(من اللغة الإنجليزية إلى الشاشة - إلى الغربلة). يعتمد هذا المسار على اختبار العديد من المركبات الكيميائية لتحديد الجديد دواء فعال. هذه طريقة غير فعالة وتستغرق وقتًا طويلاً للبحث عن المواد الطبية. في المتوسط ​​، يوجد مركب مدروس من 5 إلى 10 آلاف مركب الدواء الأصلي. تبلغ تكلفة عقار واحد يتم الحصول عليه بهذه الطريقة حوالي 7 ملايين دولار.

التكنولوجيا الحيوية- أحد التوجهات المستقبلية للحصول على الأدوية من مواد أولية من أصل نباتي وحيواني وكائنات دقيقة.

اتجاه واعدلعلم الصيدلة في إنشاء عقاقير جديدة باستخدام إنجازات الهندسة الوراثية.وهكذا ، فإن التلاعب بالجينات جعل من الممكن تكوين بكتيريا تنتج الأنسولين وهرمون النمو البشري والإنترفيرون. هذه الأدوية أرخص بمئات المرات من نظيراتها الطبيعية ، وغالبًا ما يمكن الحصول عليها في صورة أكثر تنقية. وإذا اعتبرنا أن عددًا من المواد الفعالة ذات الأصل البروتيني موجودة في جسم الإنسان والحيوان بكميات ضئيلة ، وحتى لدراستهم من الضروري معالجة كيلوغرامات من المواد الحيوية ، فإن احتمالات هذا الاتجاه في علم الأدوية تصبح واضحة. بناءً على طرق الهندسة الوراثية ، تم الحصول على البروتينات التي تنظم الاستجابة المناعية ؛ البروتينات التي هي أساس مينا الأسنان ؛ البروتينات ذات التأثير المضاد للالتهابات ؛ البروتينات التي تحفز نمو وتطور الأوعية الدموية.

بدأ عدد من البلدان بالفعل في استخدام منشط البلازمينوجين المعدل وراثيًا ، مما يجعل من الممكن حل جلطات الدم بسرعة وفعالية في الأوعية الدموية. يتزايد استخدام عامل نخر الورم المعدل وراثيًا كعامل فعال مضاد للسرطان.

تمت الموافقة على المعايير الفنية لإنتاج منتج طبي وأشكاله وطرق مراقبة جودته من قبل لجنة الأدوية الروسية. فقط بموافقته ، يتم طرح المنتج الطبي للاستخدامات الطبية أو البيطرية على نطاق واسع.

يشمل تطوير عقاقير جديدة سلسلة متتالية مراحل.

المرحلة الأولىتهدف إلى - تستهدف البحث عن مركبات واعدةربما يكون لها تأثير طبي. الطرق الرئيسية موضحة أعلاه.

المرحلة الثانية- هذا دراسة ما قبل السريرية للنشاط البيولوجيالمواد المخصصة لمزيد من التحقيق. تنقسم الدراسة قبل السريرية لمادة ما إلى: دوائية وسمية.

هدف البحث الدوائي- تحديد ليس فقط الفعالية العلاجية للدواء وتأثيره على أجهزة الجسم ، ولكن ممكن أيضًا ردود الفعل السلبيةالمرتبطة بالنشاط الدوائي.

في دراسات السميةتحديد الطبيعة والآثار الضارة المحتملة على جسم حيوانات التجارب. تخصيص ثلاث مراحلدراسات السمية: 1) دراسة سمية الدواء بحقنة واحدة ؛ 2) تحديد السمية المزمنة لمادة عند الإعطاء المتكرر لمدة سنة أو أكثر ؛ 3) تحديد التأثير المحدد للمركب (التولد ، الطفرات ، التأثيرات على الجنين ، إلخ).

المرحلة الثالثة - التجارب السريريةمادة طبية جديدة. محتجز تقييم الفعالية العلاجية أو الوقائية والتحمل، وتحديد الجرعات والأنظمة لاستخدام الدواء ، وكذلك الخصائص المقارنةمع أدوية أخرى. خلال التجارب السريرية ، أربع مراحل.

في المرحلة الاولىإنشاء قابلية و تأثير علاجيدراسة المخدرات ل عدد محدود من المرضى (5-10 أشخاص) ،وكذلك في المتطوعين الأصحاء.

في المرحلة الثانيةإجراء التجارب السريرية على مجموعة من المرضى (100-200 شخص) ،وكذلك في المجموعة الضابطة. للحصول على بيانات موثوقة ، استخدم طريقة "التعمية المزدوجة"عندما لا يعرف المريض ولا الطبيب ، ولكن رئيس التجربة فقط ، الدواء الذي يتم استخدامه. فعالية وتحمل الجديد التحضير الدوائي بالمقارنة مع تلك التي تستخدم في علاج وهمي أو دواء له نفس التأثير.

هدف المرحلة الثالثةالاختبار هو الحصول على معلومات إضافية حول الدراسة عامل دوائي. في الوقت نفسه ، يجري البحث على مئات أو حتى آلاف المرضىفي كل من المرضى الداخليين والخارجيين. بعد التجارب السريرية الشاملة ، تقدم اللجنة الدوائية توصية للاستخدام العملي.

المرحلة الرابعةيدرس البحث تأثير عقار ما في الممارسة العملية في مجموعة متنوعة من المواقف ، مع إيلاء اهتمام خاص لجمع وتحليل البيانات حول أثر جانبيالمنتجات الطبية التجريبية.

يجب أن يخضع كل دواء ، قبل استخدامه في الطب العملي ، لإجراءات معينة من الدراسة والتسجيل ، مما يضمن ، من ناحية ، فعالية الدواء في علاج هذه الحالة المرضية ، ومن ناحية أخرى ، سلامته.

تنقسم دراسة الدواء إلى مرحلتين: قبل السريرية والسريرية.

في المرحلة ما قبل السريرية ، يتم إنشاء مادة الدواء واختبار الدواء على الحيوانات من أجل تحديد المظهر الدوائي للدواء ، وتحديد السمية الحادة والمزمنة ، والتشوه (عيوب غير موروثة في النسل) ، والطفرات (عيوب وراثية في النسل ) والتأثيرات المسببة للسرطان (تحول الخلايا السرطانية). تجرى التجارب السريرية على متطوعين وتنقسم إلى ثلاث مراحل. يتم تنفيذ المرحلة الأولى على كمية صغيرة الأشخاص الأصحاءويعمل على تحديد سلامة الدواء. يتم تنفيذ المرحلة الثانية على عدد محدود من المرضى (100-300 شخص). تحديد مدى تحمل الجرعات العلاجية من قبل المريض والآثار غير المرغوبة المتوقعة. يتم تنفيذ المرحلة الثالثة على عدد كبير من المرضى (على الأقل 1،000-5،000 شخص). حدد درجة التعبير تأثير علاجي، توضيح الآثار غير المرغوب فيها. في الدراسة ، بالتوازي مع المجموعة التي تتناول عقار الدراسة ، يتم تجنيد مجموعة تتلقى عقارًا قياسيًا مقارنًا (تحكم إيجابي) أو دواء غير نشط يحاكي العقار قيد الدراسة (التحكم الوهمي). وهذا ضروري من أجل القضاء على عنصر التنويم الذاتي في علاج هذا الدواء. في الوقت نفسه ، ليس فقط المريض نفسه ، ولكن أيضًا الطبيب وحتى رئيس الدراسة قد لا يعرفان ما إذا كان المريض يتناول دواءً تحكمياً أم دواءً جديدًا. بالتوازي مع بدء بيع دواء جديد ، ينظم الاهتمام الصيدلاني المرحلة الرابعة من التجارب السريرية (دراسات ما بعد التسويق). الغرض من هذه المرحلة هو تحديد الآثار الجانبية النادرة ولكن يحتمل أن تكون خطرة للدواء. المشاركون في هذه المرحلة جميعهم ممارسون يصفون الدواء والمريض الذي يستخدمه. في حالة وجود عيوب خطيرة ، يمكن سحب الدواء بسبب القلق. بشكل عام ، تستغرق عملية تطوير دواء جديد من 5 إلى 15 عامًا.

خلال التجارب السريرية ، يتم تكثيف التواصل والتعاون بين المتخصصين في مجال علم الأدوية الأساسي والسريري ، وعلم السموم ، الطب السريريوعلم الوراثة والبيولوجيا الجزيئية والكيمياء والتكنولوجيا الحيوية.

بدأ تحديد المعلمات الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية في كل من مرحلة الدراسات الدوائية والسمية قبل السريرية ، وفي مرحلة التجارب السريرية. بدأ اختيار الجرعات يعتمد على تقييم تركيزات الأدوية ومستقلباتها في الجسم. تشمل ترسانة علم السموم البحث في المختبروالتجارب على الحيوانات المعدلة وراثيًا ، والتي جعلت من الممكن تقريب نماذج الأمراض من الواقع. الأمراض الموجودةشخص.

قدم العلماء المحليون مساهمة كبيرة في تطوير علم الأدوية. ترأس إيفان بتروفيتش بافلوف (1849-1936) المختبر التجريبي في عيادة S.P. Botkin (1879-1890) ، وترأس قسم الصيدلة في الأكاديمية الطبية العسكرية في سانت بطرسبرغ (1890-1895). قبل ذلك ، في عام 1890 ، تم انتخابه رئيسًا لقسم علم العقاقير في جامعة إمبريال تومسك. تميز نشاط I.P. Pavlov كعالم صيدلاني بنطاق علمي واسع وتجارب رائعة وتحليل فسيولوجي عميق.

البيانات الدوائية. جعلت الطرق الفسيولوجية التي ابتكرها I.Pavlov من الممكن التحقيق تأثير علاجيجليكوسيدات القلب (زنبق الوادي ، أدونيس ، خربق) على القلب والدورة الدموية ، لتأسيس آلية التأثير الخافض للحرارة لخافضات الحرارة ، لدراسة تأثير القلويدات (بيلوكاربين ، النيكوتين ، الأتروبين ، المورفين) ، الأحماض ، القلويات و مرارة الهضم.

كان الإنجاز البارز للعمل العلمي لـ IP Pavlov هو العمل على علم وظائف الأعضاء وعلم العقاقير للنشاط العصبي العالي. باستخدام الطريقة ردود الفعل المشروطةلأول مرة ، تم اكتشاف آلية عمل الكحول الإيثيلي والبروميدات والكافيين على الجهاز العصبي المركزي. في عام 1904 ، بحث بواسطة I.P. حصل بافلوف على جائزة نوبل.

نيكولاي بافلوفيتش كرافكوف (1865-1924) - المؤسس المعترف به عمومًا المرحلة الحديثةتطوير الصيدلة المحلية ، مؤسس مدرسة علمية كبيرة ، رئيس القسم في الأكاديمية الطبية العسكرية (1899 - 1924). افتتح اتجاهًا مرضيًا تجريبيًا جديدًا في علم العقاقير ، وقدم طريقة الأعضاء المعزولة في الممارسة التجريبية ، واقترح ، جنبًا إلى جنب مع الجراح S. P. Fedorov ، تم تنفيذه في العيادة التخدير في الوريدهيدونال. N. P. Kravkov هو مؤسس علم السموم الصناعية المحلية وعلم الأدوية التطوري والمقارن ، وكان أول من درس تأثير الأدوية على نظام الغدد الصماء. تم نشر دليل N. P. Kravkov "أساسيات علم الأدوية" المكون من مجلدين 14 مرة. تخليدا لذكرى العالم المتميز ، تم تحديد جائزة وميدالية للأعمال التي قدمت مساهمة كبيرة في تطوير علم الأدوية.

قاد طلاب N.P.Kravkov Sergey Viktorovich Anichkov (1892-1981) و Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) البحوث الأساسيةالعوامل الموجه للتشابك والأدوية التي تنظم وظائف الجهاز العصبي المركزي.

تم إنشاء الاتجاهات التقدمية في علم الأدوية من قبل M.P. نيكولاييف (درس تأثير الأدوية في أمراض الجهاز القلبي الوعائي) ، V. حبوب منومة) ، N.V Vershinin (مقترح لـ الممارسة الطبيةالاستعدادات للنباتات الطبية السيبيرية والكافور شبه الصناعي) ، A. I. Cherkes (مؤلف الأعمال الأساسية في علم السموم وعلم الأدوية الكيميائي الحيوي لجليكوسيدات القلب) ، N. ، A.V Valdman (منشئ المحتوى الفعال عقار ذات التأثيرالنفسي) ، M. D. Mashkovsky (مبتكر مضادات الاكتئاب الأصلية ، مؤلف دليل مشهور للعلاج الدوائي للأطباء) ، E.M.Dumenova (تم إنشاؤه وسيلة فعالةلعلاج الصرع) ، A. S. Saratikov (مقترح لتجهيز العيادة من الكافور ، المنشطات النفسية - محولات ، الأدوية الموجه للكبد ، محرضات الإنترفيرون).