المسار من الحصول على مركب كيميائي فردي إلى إدخال الدواء فيه الممارسة الطبيةتستغرق وقتًا طويلاً وتتضمن الخطوات التالية:

1) عضوي ناعم أو عضوي حيوي أو ميكروبيولوجي

تخليق وتحديد وعزل المركبات. الفحص (اختيار ALS) في المختبر ؛

2) إنشاء نموذج على شكل جرعات ؛

3) التحقق من النشاط البيولوجي في الحيوانات (في الجسم الحي) ؛

4) إيجاد طريقة التوليف المثلى ، فحص النشاط البيولوجي ؛

5) تطوير شكل جرعات ؛

6) دراسة السمية الحادة والمزمنة ، والطفرات ، والتسمم المسخي ، والدورة ؛

7) دراسة الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية (بما في ذلك تخليق عقار موسوم بنظائر 3 H و 14 C) ؛

8) تطوير أنظمة إنتاج المختبرات ؛

9) التجارب السريرية.

10) تطوير لائحة صناعية تجريبية ، تنظيم الإنتاج ، VFS ، الموافقة على VFS ؛

11) إذن من اللجنة الصيدلانية ، بأمر من وزارة الصحة في الاتحاد الروسي لاستخدام المنتج الطبي. توثيق للإنتاج.

التكلفة الإجماليةتطوير عقار جديد يصل إلى 400 مليون دولار أمريكي.

لتقليل تكلفة تطوير الأدوية ، يتم استخدام إنجازات البيولوجيا الجزيئية - التوليف الهادف. مثال على هذا التوليف هو إنشاء مضادات الأيض للأيض النووي - 5-فلورويوراسيل ، 6-مركابتوبورين ، فلودارابين. مثال آخر هو عقار Melphalan المضاد للسرطان (الزملاء sarcolysin).

تم استخدام Embichin في بداية مسار إنشاء الأدوية المضادة للسرطان - ن-الميثيل- ن-مكرر (ب- كلورو إيثيل) أمين.

تم وصف العلاج بهذا الدواء بوضوح بواسطة A.I. Solzhenitsyn في رواية جناح السرطان. هذا الدواء شديد السمية ، وكانت نسبة المرضى الذين تم شفائهم صغيرة (كان A.I. Solzhenitsyn محظوظًا). أكاديمي في أكاديمية العلوم الطبية L.F. اقترح لاريونوف إدخال مجموعة أزوتيبريت في المستقلب ، فينيل ألانين. هذه هي الطريقة التي تم بها تصنيع الساركوليسين مما يعطي نتائج جيدة في علاج سرطان الخصية. حاليًا ، لا يتم استخدام رفيق السباق ، ولكن يتم استخدام إعداد فردي بصريًا - ملفلان. من الأمثلة الرائعة على التوليف المستهدف مثبط تحويل أجيوتنسين 1 غير النشط إلى أجوتنسين 2 النشط ، عقار كابتوبريل. أجيوتنسين 1 هو ديكابيبتيد وأنجيوتنسين 2 هو ثماني الببتيد. يشق Carboxypeptidase A اللوسين والهيستيدين بالتتابع من الطرف الكربوكسي للببتيد ، ولكنه لا يعمل إذا كان الحمض الأميني السابق هو البرولين.

أتاحت معرفة الآلية الدقيقة لعمل الإنزيم تصنيع مثبطه. أنجيوتنسين 2 له نشاط بيولوجي واضح - يتسبب في تضييق الشرايين ، ويكون تأثير الضغط أكبر 40 مرة من تأثير النوربينفرين. يثبط كابتوبريل الكاربوكسي ببتيداز ويستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم. تم استخدام نفس المبدأ في تخليق عقار إنالابريل. تم الحصول على الأدوية المدروسة - ميثوتريكسات ، بروميد أزوميثونيوم ، أتينولول وفينيليفرين نتيجة للتخليق المستهدف.

اتجاه آخر في البحث عن المواد الفعالة بيولوجيا هو الفحص الشامل- التحقق من النشاط البيولوجي للمركبات المصنعة حديثًا. تحتوي الإنزيمات والمستقبلات على "جيوب" في بنيتها المكانية ، والتي تشمل المستقلبات أو الوسطاء. تشارك كل من المجموعتين القطبية والكارهة للماء في تفاعل المستقلب مع الإنزيم. لذلك ، عند اختيار مركبات جديدة لدراسة النشاط البيولوجي ، من الضروري وجود مجموعة من المجموعات القطبية والمضادة للماء في الجزيء. كجزء مسعور - Alk ، Alk (F) n ، وكذلك المركبات الحلقية. لكن الدورات غير المتجانسة ، بالإضافة إلى الجزء الكاره للماء ، لديها بالفعل شحنة. يتم استخدام المجموعات القطبية التالية: OH ؛ O-Alk ، OAc ، NH 2 ؛ NHAlk، N (Alk) 2، NHAc، SO 2 NHR، COOH، C = O، COOR، CONR 1 R 2، NO 2، SH، Polar hydrophobic - Cl، Br، J، F. يتم إدخال هذه المجموعات في جزيء كاره للماء ، غالبًا ما يضفي نشاطًا بيولوجيًا على المركب ويشار إليه باسم مجموعات حامل الأدوية.

لا ينبغي أن يكون إدخال مجموعات حامل الأدوية عشوائيًا. من المرغوب فيه أن تقع المناطق الكارهة للماء والمجموعات القطبية على مسافة معينة. وبالتالي ، يمكنهم نمذجة إما مستقلب أو دواء طبيعي. تم دمج مبدأ التشابه هذا في تخليق أدوية التخدير الموضعي - التخدير والنوفوكائين. الكوكايين منتج طبيعي له تأثير مخدر قوي. ومع ذلك ، فإن الاستخدام دواءبعيدًا عن الأمان. في هذه الحالة ، نمذجة الهيكل منتج طبيعيأدى إلى نتائج إيجابية. يتم عرض هياكل الاتصال في الرسم التخطيطي:

ابحث عن مثل الأدويةاستغرق حوالي عشرين عاما.

مرة أخرى في الثمانينيات. القرن ال 20 تم اختيار BAS على الحيوانات ، بينما طُلب من الكيميائي الصناعي إنتاج عشرات الجرامات من المركب للاختبارات الأولية. تشير الإحصاءات إلى أنه يمكن العثور على BAS جديد مع تخليق "أعمى" بين 100000 مادة تم تصنيعها حديثًا. لتقليل التكاليف ، بدأ الفحص على الأعضاء المعزولة ، ثم على الخلايا. علاوة على ذلك ، تم تقليل كمية المادة المنتجة إلى مئات المليغرامات. وبالطبع زاد عدد المواد المدروسة. تجري حاليًا دراسة الأنشطة المضادة للأورام والفيروسات للمركبات الجديدة في الخلايا. الخلايا الحية والميتة لها ألوان مختلفة عند تلطيخها. تم العثور على المزيد من الخلايا الميتة من السلالة البشرية ورم خبيثتحت تأثير مادة الاختبار ، كلما كان أكثر نشاطا. في معهد السرطان التابع لمعاهد الصحة الوطنية الأمريكية ، يتم إجراء اختبارات على 55 سلالة من الورم البشري تم تكييفها للنمو في المختبر. عند دراسة النشاط المضاد للفيروسات ، تضاف الخلايا المصابة بفيروس إلى محلول الدواء. يتم عد الخلايا الحية.

في دراسة نشاط المركبات المصنعة حديثًا ، حدثت ثورة حقيقية بسبب التقدم في التكنولوجيا الحيوية. إن توافر الجزيئات الحيوية (الإنزيمات ، وبروتينات المستقبل ، والحمض النووي الريبي ، وما إلى ذلك) الموضوعة على حامل صلب يجعل من الممكن تحديد تثبيطها أو تحفيزها بواسطة مادة جديدة عن طريق قياس التلألؤ البيولوجي. حاليًا ، يتم اختبار 20000 مركب جديد سنويًا في المختبر في Bayer. في الوقت نفسه ، يزداد دور الكيميائيين التخليقيين بشكل كبير ، مما يضمن الإنتاج الضخم للمركبات الجديدة ولبنات البناء. نشأ ما يسمى بالكيمياء التوافقية (تمت مناقشة مبادئ الكيمياء التوافقية في قسم منفصل). أساس اختيار مثل هذا التوليف هو تحليل الكمبيوتر لقواعد البيانات ، بما في ذلك وجود مجموعات حامل الأدوية في مواقع معينة من الجزيئات. لإنشاء "مكتبة" من المركبات الجديدة باستخدام طرق الكيمياء التوافقية ، من الضروري معرفة أنماط التدفق تفاعلات كيميائية. هذا هو أحد أهداف هذه الدورة.

اتجاه آخر في البحث عن المواد الفعالة بيولوجيا هو تعديل المركبات الطبية المعروفة بالفعل. الغرض من تغيير هيكل الأدوية هو تقليل الآثار الجانبية للدواء ، وكذلك زيادة نشاطه - زيادة في المؤشر العلاجي I t. يتم لعب دور معين من خلال دراسة العلاقة الكمية بين الهيكل والنشاط. أحد الأمثلة على ذلك هو استخدام طريقة Hunch ، والتي تستند إلى تحديد أو حساب مضاف لمدى قابلية المركب للدهون. كمقياس للدهون ، يتم استخدام معامل التوزيع (P) لمادة في نظام الأوكتانول المائي. في نظرة عامةيمكن تمثيل معادلة Hunch بالتعبير التالي

lg 1 / c = a 0 + a 1 lgP - a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

حيث c هي أي قيمة تجريبية تميز النشاط البيولوجي ؛ أ أنا هي الثوابت التي تم الحصول عليها أثناء معالجة البيانات التجريبية ؛ P هو معامل توزيع الأوكتانول - الماء (P = C أوكتانول / ماء C ، C هو تركيز المادة في كل مرحلة) ، وتعكس المعلمات s ، E s المعلمات الإلكترونية والفاصلة للجزيء.

يوضح تحليل المعادلة أن lg 1 / c = f lgP ، أي يمر المنحنى من خلال الحد الأقصى المقابل لمادة ذات أكثر نشاطا. تصف المعادلة بالتقريب التقريبي مرحلتين من عمل الأدوية:

1) النقل إلى موقع العمل ؛

2) التفاعل مع الجزيء الحيوي.

مثال على ذلك المعادلة المتعلقة P بالنشاط المضاد للورم من nitrosoalkylureas:

lg 1 / c \ u003d - 0.061 (lgP) 2 + 0.038lgP + 1.31

يرتبط النشاط المهدئ للباربيتورات التي تمت دراستها في الفئران بالتهاب الدهون بالمعادلة التالية:

lg 1 / c = 0.928 + 1.763 lgP - 0.327 (lgP) 2

يعطي النشاط المدروس في الأرانب نسبة مختلفة قليلاً:

lg 1 / c = 0.602 + 2.221 lgP - 0.326 (lgP) 2

على الرغم من اختلاف المعاملات في هذه المعادلات ، الاتجاه العامتم حفظه. لعبت معادلة Hunch دورًا في تطوير برامج الكمبيوتر الحديثة لاختيار المواد لدراسة نشاطها البيولوجي. نتيجة للفحص ، تم العثور على الأدوية المدروسة السيميتيدين والفينتولامين. أدت دراسة آلية عملها إلى اكتشاف مستقبلات الأدرينالية ومستقبلات H 2.

عند التخطيط لتركيب عدد من المواد الجديدة ، يُنصح بوضع فرضية بيولوجية جزيئية معينة ، أي نهج توليف هادف. بعد العثور على النشاط المختبر للمركب ، يجب فحص تأثير المركب في الجسم الحي. في المراحل اللاحقة ، يتم فرض المتطلبات التالية على الدواء المستقبلي:

1) كفاءة عالية تأثير علاجي;

2) الحد الأقصى لقيمة I t ، وهو الحد الأدنى من الآثار الجانبية ؛

3) بعد إعطاء تأثير علاجي ، يجب تعطيل الدواء وإفرازه من الجسم ؛

4) لا ينبغي أن يسبب الدواء عدم ارتياح(رائحة طعم، مظهر);

5) يجب أن يكون الدواء مستقرًا ، ويجب ألا يقل العمر الافتراضي للعقار عن عامين.

الشرط المعتاد للعقار الاصطناعي ، مع استثناءات قليلة ، هو النقاوة العالية للمادة. كقاعدة عامة ، يجب أن يكون محتوى المادة الرئيسية في المادة 98-99٪ على الأقل. يتم تنظيم وجود الشوائب بواسطة مقال دستور الأدوية. عند تغيير طريقة التوليف ، من الضروري فحص الدواء من أجل التكافؤ البيولوجي مع الأدوية المستخدمة سابقًا.

1.2.2. تطوير خطة تجميعية

يمكن تصنيع كل دواء بعدة طرق بديلة باستخدام أنواع مختلفة من المنتجات الأولية (المواد الخام). يمكن أن يؤدي ظهور أنواع جديدة من الوسطاء وردود الفعل والعمليات التكنولوجية إلى تغيير طريقة الحصول على الأدوية المعروفة بشكل كبير. لذلك ، من الضروري تطوير ممارسة وضع خطة لتوليف المواد النشطة بيولوجيًا بناءً على معرفة نظرية مرور العمليات الكيميائية للتوليف العضوي وظروفها الخاصة وخصائص التصميم التكنولوجي.

عند تطوير خطة التركيب ، هناك طريقتان رئيسيتان - التركيبية والرجعية. الأول يفترض النهج المعتاد: على أساس الأنواع المعروفةالمواد الخام ، الخطوط العريضة لتسلسل ردود الفعل. الطريقة الثانية لتطوير طرق بديلة لإنتاج المواد النشطة بيولوجيًا هي نهج إعادة التخليق لتخطيط التوليف. بادئ ذي بدء ، من أجل تطويرها ، من الضروري إحضار المصطلحات:

1. هذه العلامة Þ تحويل- عملية عقلية لتفكيك الجزيء في التحليل الرجعي ، علامة المعاكستفاعلات.

2. بعد تقسيم الجزيء إلى أجزاء ، شظايا مشحونة X + Y¯ - سينثونس.

3. الجسيمتان X + و Y¯ بحاجة إلى اختيار مركب كيميائي حقيقي ، حيث سيكون هناك إما نفس الشحنات ، أو d + ، d¯ - المعادلات الاصطناعية. المكافئ الاصطناعي هو مركب كيميائي حقيقي يسمح للشخص بإدخال مركب في جزيء أثناء بنائه.

4. BAS - المركب المستهدف.

علاوة على ذلك ، أثناء التحويل ، من الضروري ترتيب شحنات السينثونات بحيث تكون الشحنة السالبة على الذرة ذات القدرة الكهربية الأعلى ، والشحنة الموجبة على الذرة الأقل كهرسلبية. كمثال ، ضع في اعتبارك التحليل الرجعي لجزيء الباراسيتامول.

عند تحويل الجزيئات ، نكسر السندات C-N. تظل الشحنة السالبة على مجموعة NH ، وتبقى الشحنة الموجبة على مجموعة الأسيتيل. وفقًا لذلك ، ستكون المعادلات التركيبية ص- أمينوفينول وأسيتيك أنهيدريد أو أسيتيل كلوريد. يظهر النهج التركيبي لتطوير خطة التركيب في الرسم التخطيطي. اِصطِلاحِيّ ص-أمينوفينول غير مناسب لإنتاج الباراسيتامول ، لأنه يحتوي على ما يصل إلى 5٪ من منتجات الأكسدة والشوائب الأخرى ، والتنقية ليست مجدية اقتصاديًا. لتركيب الدواء ، من الضروري استخدام منتج طازج. يمكن الحصول عليها عن طريق الاستعادة ص-نيتروزوفينول أو ص- النيتروفينول. بينما تستخدم الصناعة الانتعاش ص-نيتروفينول (تمت مناقشة أسباب ذلك في قسم "تفاعلات النيتروجين").

بدوره ص- يمكن تصنيع النيتروفينول عن طريق نترات الفينول أو التحلل المائي ص-نيتروكلوروبنزين. في حالة نترات الفينول ، تنشأ صعوبات تكنولوجية بسبب المسار النشط لتفاعل النترات ، مصحوبًا ببعض الراتينج لكتلة التفاعل. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استهلاك الطاقة للفصل مرتفع. س-و ص-نظائر . وبالتالي ، فإن الطريقة الأكثر عقلانية للحصول عليها ص- النيتروفينول عن طريق التحلل المائي للنيتروكلوروبنزين ، وهو منتج تجاري. حتى هذا المثال الأبسط يوضح أن التحليل الرجعي يتطلب معرفة واثقة بالتفاعلات العضوية وآليتها وأفكارها حول مصادر المواد الخام وتوافرها. يتم تحديد إمكانيات تطوير تقنية الإنتاج من خلال شروط إجراء ردود الفعل ، وأدوات العمليات ، وقضايا تعظيم استخدام المواد الخام ، وكذلك قضايا الاقتصاد والبيئة.

بعد وضع خطط بديلة للحصول على الدواء ، تم تطوير طريقة مثالية للتوليف الصناعي (OMPS). يتطلب تطوير OMPS مراعاة العوامل التالية:

1) الحد الأدنى لعدد المراحل. كل مرحلة هي مضيعة للوقت والمواد الخام ، وزيادة في كمية النفايات. يجب أن يكون التوليف قصيرًا قدر الإمكان. من المستحسن استخدام التفاعلات التي يتم إجراؤها في مرحلة واحدة ، أو على الأقل لا تتطلب عزل المنتجات الوسيطة ؛

2) الإخراج في كل مرحلة. من الناحية المثالية ، يجب أن يكون الناتج كميًا (في الواقع - نادرًا جدًا) ، ولكن على الأقل قدر الإمكان. من المستحسن أن يكون عزل المنتج بسيطًا ويمكن الوصول إليه ؛

3) الانتقائية الكيميائية للتفاعل. من الناحية العملية ، من الأهمية بمكان إجراء التفاعل في واحد من عدة مراكز تفاعل لمركب البداية (انتقائية رجعية) أو للحصول على أحد الأيزومرات الفراغية الممكنة (الانتقائية الفراغية). تفسير هذا المطلب يساعد على تجنب العمل المضني في فصل الأيزومرات ويقلل من كمية نفايات الإنتاج ؛

4) شروط التفاعل. يجب أن يتم التحويل في ظل ظروف يمكن تحقيقها بسهولة ويجب ألا يكون مصحوبًا باستخدام أو إطلاق مواد شديدة الاشتعال أو متفجرة أو سامة ؛

5) يجب ألا تؤدي العملية تحت أي ظرف من الظروف إلى كارثة بيئية ؛

6) المنتجات الثانويةيجب أن تكون العمليات قابلة للإزالة بسهولة ويفضل أن تكون قابلة لإعادة الاستخدام أو التخلص منها بسهولة.

في ظروف الإنتاج الحقيقية ، تكمن الصعوبة في حقيقة أن أخذ كل هذه العوامل في الاعتبار يؤدي إلى نتائج متناقضة ، وتصبح OMPS غامضة. يجب أن يعطي التقني الأفضلية لتلك الأساليب التي تعطي أقصى قدر من التأثير الاقتصادي ، ولكن دون الإضرار بالبيئة.

1.3 قاعدة المواد الخام

صناعة الادوية

المنتجات الرئيسية التي يتم الحصول عليها بمساعدة التوليف الدقيق والأساسي والبتروكيماوي وكيمياء الخشب وإنتاج فحم الكوك الكيميائي والميكروبيولوجي.

لتخطيط توليف دواء معين والتصميم التكنولوجي للعمليات ، من الضروري أولاً وقبل كل شيء الرجوع إلى الأدبيات ومعرفة حالة التطور الصناعي في بلدنا وفي الخارج. الخطوة الثانية هي تقييم القائمة أو المطورة حديثًا طرق بديلةالحصول على الدواء من حيث استخدام أنواع مختلفة من المواد الخام في كل طريقة وتكلفتها وتوافرها. على سبيل المثال: في تركيب الدواء ، من الضروري استخدامه ص-نيتروكلوروبنزين. يتم إنتاجه في Berezniki Chemical Plant و Rubezhansky Chemical Plant (أوكرانيا) و Merk (ألمانيا). تكلفة طن واحد من المنتج هي نفسها ، لكن تكاليف النقل مختلفة جدًا. بالإضافة إلى ذلك ، من الضروري تقييم موثوقية المورد. بالطبع ، سيكون إنتاجها في مصنعها هو الأكثر موثوقية ، لكن تكلفة الإنتاج على نطاق واسع ، بالطبع ، أقل من تكلفة الإنتاج الصغير.

الصناعات الرئيسية التي تزود المواد الخام للإنتاج الصناعي للعقاقير الاصطناعية في الصناعة الكيميائية الصيدلانية (CFP):

1) المعالجة الكيميائية للفحم والنفط والغاز والخشب ؛

2) عزل المنتجات عن المواد الخام من أصل نباتي وحيواني ؛

3) التوليف الميكروبيولوجي.

دعنا نلقي نظرة فاحصة على كل مصدر.

يتم تطوير الأدوية الجديدة من خلال الجهود المشتركة للعديد من فروع العلوم ، مع الدور الرئيسي الذي يلعبه المتخصصون في مجال الكيمياء والصيدلة والصيدلة. إن ابتكار دواء جديد هو عبارة عن سلسلة من المراحل المتعاقبة ، يجب أن يفي كل منها ببعض الأحكام والمعايير المعتمدة من قبل وكالات الحكومة- لجنة الأدوية ، اللجنة الدوائية ، مكتب وزارة الصحة في الاتحاد الروسي لإدخال أدوية جديدة.
يتم تنفيذ عملية إنشاء عقاقير جديدة وفقًا للمعايير الدولية - GLP (الممارسات المخبرية الجيدة - ممارسات المختبرات الجيدة) ، GMP (ممارسات التصنيع الجيدة - الجودة

ممارسات التصنيع) و GCP (الممارسة السريرية الجيدة - الممارسة السريرية الجيدة).
علامة على الامتثال لعقار جديد يجري تطويره مع هذه المعايير هي الموافقة الرسمية على عملية البحث الإضافي - IND (التحقيق في عقار جديد).
الحصول على مادة فعالة جديدة ( المادة الفعالةأو مجموعة من المواد) في ثلاثة اتجاهات رئيسية.
التوليف الكيميائي للمواد الطبية

• الطريقة التجريبية: الفرز ، الاكتشافات بالصدفة ؛
• التوليف الموجه: استنساخ بنية المواد الذاتية ، التعديل الكيميائي للجزيئات المعروفة ؛
• التوليف الهادف (التصميم العقلاني لمركب كيميائي) ، بناءً على فهم العلاقة "التركيب الكيميائي - العمل الدوائي".

1. يتم تنفيذ مرحلة التجارب السريرية بمشاركة عدد صغير من المتطوعين (من 4 إلى 24 شخصًا). يتم إجراء كل فحص في مركز واحد ويستمر من عدة أيام إلى عدة أسابيع.

• الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية للجرعة الواحدة والجرعات المتعددة في طرق مختلفةمقدمات.
• التوافر البيولوجي؛
• استقلاب المادة الفعالة.
• تأثير العمر والجنس والغذاء والكبد والكلى على الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية للمادة الفعالة ؛
• تفاعل المادة الفعالة مع أدوية أخرى.

1. تهدف مرحلة التجارب السريرية إلى تقييم فعالية المادة الفعالة (الدواء) في المرضى الذين يعانون من مرض جانبي ، وكذلك لتحديد النتائج السلبية. آثار جانبيةالمرتبطة باستخدام الدواء. يتم إجراء دراسات المرحلة الثانية تحت رقابة ومراقبة صارمة للغاية للمرضى في مجموعة من 100-200 شخص.
2. مرحلة التجربة السريرية عبارة عن دراسة توسعية متعددة المراكز. يتم إجراؤها بعد تلقي النتائج الأولية التي تشير إلى فعالية المادة الطبية ، وتتمثل مهمتها الرئيسية في الحصول على معلومات إضافية حول فعالية وسلامة أشكال جرعات الدواء المختلفة ، وهو أمر ضروري لتقييم التوازن العام للفوائد والمخاطر من استخدامه ، وكذلك للحصول على معلومات إضافية لوضع العلامات الطبية. يتم إجراء مقارنة مع الأدوية الأخرى لهذه المجموعة. تغطي هذه الدراسات عادة من عدة مئات إلى عدة آلاف من الناس (متوسط ​​1000-3000). في الآونة الأخيرة ، ظهر مصطلح "الدراسات الكبرى" ، والتي يمكن أن يشارك فيها أكثر من 10000 مريض. خلال ثالثايتم تحديد المرحلة والجرعات المثلى وخطط الإدارة ، وطبيعة الأكثر شيوعًا ردود الفعل السلبية، مهم سريريا تفاعل الأدوية، وتأثير العمر ، والظروف المصاحبة ، وما إلى ذلك. شروط البحث أقرب ما يمكن إلى الظروف الحقيقية لتعاطي المخدرات. يتم إجراء مثل هذه الدراسات مبدئيًا باستخدام طريقة مفتوحة (مفتوحة) (يعرف الطبيب والمريض أي دواء يتم استخدامه - جديد أم ضابطة أم دواء وهمي). يتم إجراء المزيد من الدراسات بطريقة التعمية المفردة (التعمية المفردة) (لا يعرف المريض الدواء الذي يتم استخدامه - طريقة جديدة أو ضابطة أو علاج وهمي) ، طريقة مزدوجة التعمية (مزدوجة التعمية) ، حيث طبيب ولا

لا يعرف المريض الدواء الذي يتم استخدامه - طريقة جديدة ، أو ضابطة ، أو علاج وهمي ، وطريقة ثلاثية التعمية (ثلاثية التعمية) ، عندما لا يعرف الطبيب ولا المريض ولا المنظمون والإحصائيون العلاج الموصوف لعلاج معين مريض. يوصى بتنفيذ هذه المرحلة في المراكز السريرية المتخصصة.
البيانات التي تم الحصول عليها في التجارب السريرية في المرحلة الثالثة هي الأساس لإنشاء تعليمات لاستخدام الدواء و عامل مهمللجهات الرسمية لاتخاذ قرار بشأن تسجيله وإمكانية استخدامه الطبي.
دراسات التكافؤ الحيوي الأدوية
تقييم التكافؤ الحيوي للمنتجات الطبية هو النوع الرئيسي لمراقبة الجودة للأدوية (الجنيسة) المستنسخة - المنتجات الطبية التي تحتوي على نفس المادة الطبية بنفس الجرعة وشكل الجرعة مثل المنتج الطبي الأصلي.
منتجان دوائيان (في نفس شكل الجرعات) متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي لمادة الدواء ونفس معدل الإنجاز أقصى تركيزمواد في الدم.
تسمح دراسات التكافؤ الحيوي بعمل استنتاجات معقولة حول جودة الأدوية المقارنة بناءً على كمية أقل نسبيًا من المعلومات الأولية وفي وقت أقصر من التجارب السريرية. في الاتحاد الروسي ، يتم تنظيم دراسات التكافؤ البيولوجي بواسطة " توصيات منهجيةعلى إجراء الدراسات السريرية النوعية للتكافؤ الحيوي للأدوية.
تسجيل منتج طبي
يتم إضفاء الطابع الرسمي على البيانات التي تم الحصول عليها في سياق الدراسات في شكل وثائق ذات صلة يتم إرسالها إلى المنظمات الحكومية التي تسجل هذا الدواء وتعطي الإذن باستخدامه. تطبيق طبي. في الاتحاد الروسي ، يتم تسجيل الأدوية من قبل وزارة الصحة في الاتحاد الروسي.
اختبارات ما بعد التسويق
لا يعني تسجيل الدواء أن الدراسات المتعلقة بخصائصه الدوائية قد توقفت. هناك مرحلة رابعة من التجارب السريرية تسمى "دراسات ما بعد التسويق" ، أي يتم تنفيذ المرحلة الرابعة من التجارب السريرية بعد بدء بيع الدواء من أجل الحصول على معلومات أكثر تفصيلاً حول سلامة وفعالية الدواء بأشكال وجرعات مختلفة ، مع الاستخدام طويل الأمد في مجموعات مختلفة من المرضى ، مما يسمح بتقييم أكثر اكتمالا لاستراتيجية استخدام الدواء وتحديد نتائج العلاج على المدى الطويل. تشمل الدراسات عددًا كبيرًا من المرضى ، مما يجعل من الممكن تحديد الآثار الضارة غير المعروفة سابقًا والتي نادرًا ما تحدث. تهدف دراسات المرحلة الرابعة أيضًا إلى تقييم الفعالية النسبية وسلامة الدواء. يتم إجراء البيانات التي تم الحصول عليها في شكل تقرير ، يتم إرساله إلى المنظمة التي أعطت الإذن بالإفراج عن الدواء واستخدامه.
في حالة إجراء تجارب إكلينيكية بعد تسجيل الدواء ، والغرض منها دراسة خصائص جديدة غير مسجلة أو مؤشرات أو طرق تطبيق أو توليفات من المواد الطبية ، فإن مثل هذه التجارب السريرية تعتبر تجارب على منتج طبي جديد ، أي تعتبر دراسات المرحلة المبكرة.

طرق ابتكار أدوية جديدة. التوليف الكيميائي للأدوية التوليف الموجه ؛ مسار تجريبي. ثانيًا. الحصول على المستحضرات من المواد الخام الطبية وعزل المواد الفردية: أصل حيواني ؛ أصل نباتي من المعادن. ثالثا. عزل المواد الطبية من مخلفات الكائنات الحية الدقيقة والفطريات. التكنولوجيا الحيوية.

التوليف الكيميائي للأدوية التوليف الموجه. - حمض امينو بيوتريك، الهرمونات ، البروستاجلاندين وغيرها من المركبات النشطة فسيولوجيًا. إنشاء مضادات الأيض. تخليق نظائرها الهيكلية للمستقلبات الطبيعية ذات التأثير المعاكس. على سبيل المثال ، العوامل المضادة للبكتيريا السلفوناميدات تشبه في تركيبها حمض شبه أمينوبنزويك ، وهو أمر ضروري للنشاط الحيوي للكائنات الحية الدقيقة ، وهي مضادات الأيض الخاصة بها:

التوليف الكيميائي للعقاقير التوليف الموجه التعديل الكيميائي للمركبات ذات النشاط المعروف تتمثل المهمة الرئيسية في إنشاء عقاقير جديدة تقارن بشكل إيجابي مع الأدوية المعروفة بالفعل (أكثر نشاطًا وأقل سمية). 1. على أساس الهيدروكورتيزون الذي تنتجه قشرة الغدة الكظرية ، تم تصنيع العديد من الجلوكوكورتيكويدات الأكثر نشاطًا ، والتي لها تأثير أقل على استقلاب الماء والملح. 2. المئات من السلفوناميدات المركبة معروفة ، والتي تم إدخال القليل منها فقط في الممارسة الطبية. تهدف دراسة سلسلة المركبات إلى توضيح العلاقة بين تركيبها وخصائصها الفيزيائية والكيميائية والنشاط البيولوجي. إن إنشاء مثل هذه الانتظامات يجعل من الممكن إجراء تخليق عقاقير جديدة بشكل هادف أكثر. في الوقت نفسه ، اتضح أي المجموعات الكيميائية والسمات الهيكلية تحدد التأثيرات الرئيسية لعمل المواد.

التعديل الكيميائي للمركبات ذات النشاط المعروف: تعديل المواد من أصل نباتي Tubocurarine (السهم السام Curare) ونظائرها الاصطناعية ، استرخاء عضلات الهيكل العظمي. المسافة بين مركزين كاتيونيين (N + - N +) مهمة.

التوليف الكيميائي للأدوية التوليف الموجه دراسة بنية الركيزة التي يتفاعل معها الدواء. الأساس ليس المادة النشطة بيولوجيا ، ولكن الركيزة التي يتفاعل معها: مستقبلات ، إنزيم ، حمض نووي. يعتمد تنفيذ هذا النهج على بيانات عن الهيكل ثلاثي الأبعاد للجزيئات الكبيرة التي هي أهداف الدواء. النهج الحديث باستخدام النمذجة الحاسوبية ؛ تحليل حيود الأشعة السينية التحليل الطيفي على أساس الرنين المغناطيسي النووي ؛ أساليب إحصائية؛ الهندسة الوراثية.

التوليف الكيميائي للأدوية التوليف المستهدف بناءً على الدراسة التحولات الكيميائيةمواد في الجسم. العقاقير الأولية. 1. توفر معقدات "مادة حاملة - مادة فعالة" نقلًا موجهًا للخلايا المستهدفة وانتقائية في العمل. يتم إطلاق المادة الفعالة في موقع العمل تحت تأثير الإنزيمات. يمكن أن تؤدي البروتينات والببتيدات والجزيئات الأخرى وظيفة الناقلات. يمكن للناقلات تسهيل مرور الحواجز البيولوجية: يمتص الأمبيسلين بشكل سيئ في الأمعاء (حوالي 40٪). العقاقير الأولية باكامبيسيلين غير نشطة ، ولكن تمتصه 9899٪. في المصل ، تحت تأثير الإستراتز ، يتم شق الأمبيسلين النشط.

التوليف الكيميائي للأدوية تخليق موجه يعتمد على دراسة التحولات الكيميائية لمادة في الجسم. العقاقير الأولية. 2. المؤشرات الحيوية هي مواد كيميائية فردية غير نشطة بمفردها. في الجسم ، يتم تكوين مواد أخرى منها - المستقلبات ، التي تظهر نشاطًا بيولوجيًا: برونتوسيل - سلفانيلاميد L-DOPA - الدوبامين

التوليف الكيميائي للأدوية تخليق موجه يعتمد على دراسة التحولات الكيميائية لمادة في الجسم. الوسائل التي تؤثر على التحول البيولوجي. بناءً على معرفة العمليات الأنزيمية التي تضمن استقلاب المواد ، فإنه يسمح لك بإنشاء أدوية تغير نشاط الإنزيمات. تعمل مثبطات أستيل كولينستراز (بروزيرين) على تعزيز وإطالة عمل الوسيط الطبيعي أستيل كولين. محفزات تخليق الإنزيمات المشاركة في عمليات إزالة السموم من المركبات الكيميائية (الفينوباربيتال).

التركيب الكيميائي للعقاقير بالطريقة التجريبية يجدها عشوائي. أدى الانخفاض في مستويات السكر في الدم الذي تم العثور عليه مع استخدام السلفوناميدات إلى إنشاء مشتقات لها خصائص خافضة لسكر الدم (بوتاميد). تستخدم على نطاق واسع في مرض السكري. عن طريق الصدفة ، تم اكتشاف تأثير التيتورام (antabuse) ، والذي يستخدم في صناعة المطاط. يتم استخدامه في علاج إدمان الكحول. تحري. فحص المركبات الكيميائية لجميع أنواع النشاط البيولوجي. طريقة شاقة وغير فعالة. ومع ذلك ، فإنه أمر لا مفر منه عند دراسة فئة جديدة من المواد الكيميائية ، والتي يصعب التنبؤ بخصائصها بناءً على الهيكل.

المستحضرات والمواد الفردية من المواد الخام الطبية يتم استخدام العديد من المستخلصات والصبغات والمستحضرات النقية إلى حد ما. على سبيل المثال ، اللودانوم هو صبغة من الأفيون الخام.

المستحضرات والمواد الفردية من المواد الخام الطبية. حمض الصفصاف- مادة مضادة للالتهابات من الصفصاف كولشيسين - كولشيكوم قلويد ، تستخدم في علاج النقرس.

مراحل تطور الدواء. تحضير العقار. التجارب على الحيوانات ينابيع طبيعيةالفعالية الانتقائية آليات العمل الأيض تقييم الأمان ~ سنتان مادة دوائية (مركب نشط) التركيب الكيميائي ~ سنتان التجارب السريرية المرحلة 1 هل الدواء آمن؟ المرحلة 2 هل الدواء فعال؟ المرحلة 3 هل الدواء فعال في السيطرة المزدوجة التعمية؟ الأيض تقييم السلامة ~ 4 سنوات تسويق الدواء مقدمة سنة واحدة المرحلة 4 مراقبة ما بعد التسويق ظهور علماء الوراثة بعد 17 عامًا من الموافقة انتهاء صلاحية براءة الاختراع

تكاليف ابتكار عقاقير جديدة: من 5 إلى 15 سنة
من مليون دولار إلى مليار دولار
2

الشروط الأساسية:

المراحل الرئيسية لإنشاء الأدوية:

تحديد المواد النشطة بيولوجيا (المواد الطبية)

طرق البحث الموجهة عن المواد الفعالة بيولوجيا:

10 - طرق فحص المواد النشطة بيولوجيا:

11. البحث في المختبر الدوائي (معيار GLP)

12.

13. البحث في المختبر عن أشكال الجرعات الجاهزة

14. البحث في معمل الحرائك الدوائية لأشكال الجرعات

15. الفحص الأخلاقي الحيوي لدراسات المنتج الطبي

16. البحث في معمل علم السموم الدوائية.

17. متطلبات إجراء التجارب السريرية للأدوية الجديدة

18. حقوق المرضى المشاركين في التجارب السريرية.

19. مراحل التجارب السريرية للعقاقير.

20. رصد الآثار طويلة المدى لتعاطي المخدرات.

السؤال رقم 1. مبادئ اكتشاف الأدوية الجديدة وطرق إدخالها في الممارسة الطبية

يتميز تقدم علم الأدوية بالبحث المستمر وابتكار عقاقير جديدة. يبدأ ابتكار الأدوية ببحوث الكيميائيين وعلماء الصيدلة ، الذين يعد تعاونهم الإبداعي أمرًا ضروريًا للغاية في اكتشاف عقاقير جديدة. في الوقت نفسه ، يتطور البحث عن أموال جديدة في عدة اتجاهات.

الطريق الرئيسي هو التخليق الكيميائي للعقاقير ، والذي يمكن تحقيقه في شكل توليف توجيهي أو يكون له مسار تجريبي. إذا كان التوليف الموجه مرتبطًا بتكاثر المواد الحيوية (الأنسولين والأدرينالين والنورادرينالين) ، وإنشاء مضادات الأيض (PABA-sulfanilamides) ، وتعديل جزيئات المركبات ذات النشاط البيولوجي المعروف (التغييرات في بنية أستيل كولين - ganglioblocker hygronium ) ، وما إلى ذلك ، فإن المسار التجريبي يتكون إما من الاكتشافات العشوائية ، أو البحث عن طريق الفرز ، أي غربلة المركبات الكيميائية المختلفة للنشاط الدوائي.

أحد الأمثلة على النتائج التجريبية هو حالة اكتشاف تأثير سكر الدم عند استخدام السلفوناميدات ، مما أدى لاحقًا إلى إنشاء عوامل مضادة لمرض السكر من مادة السلفوناميد الاصطناعية (بوتاميد ، كلوربروباميد).

هناك نوع آخر من الطريقة التجريبية لإنتاج الأدوية وهو أيضًا شاق للغاية - طريقة الفحص. ومع ذلك ، فإنه أمر لا مفر منه ، خاصة إذا تم البحث عنه صف جديدالمركبات الكيميائية التي يصعب التنبؤ بخصائصها ، بناءً على بنيتها (طريقة غير فعالة). وهنا تلعب حوسبة البحث العلمي دورًا كبيرًا.

في الوقت الحالي ، يتم الحصول على الأدوية بشكل أساسي من خلال التركيب الكيميائي الموجه ، والذي يمكن تنفيذه أ) عن طريق التشابه (إدخال سلاسل إضافية ، الجذور) ب) عن طريق التكامل ، أي عن طريق المطابقة مع أي مستقبلات للأنسجة والأعضاء.

في ترسانة الأدوية ، بالإضافة إلى العقاقير الاصطناعية ، تحتل العقاقير والمواد الفردية من المواد الخام الطبية من أصل نباتي أو حيواني مكانًا مهمًا ، وكذلك من معادن مختلفة. هذه ، أولاً وقبل كل شيء ، مستحضرات الجالينيك ، نوفوغالينيك ، قلويدات ، جليكوسيدات. وهكذا ، يتم الحصول على المورفين ، والكوديين ، والبابافيرين من الأفيون ، والريزيربين من سربنتين ، والجليكوزيدات القلبية - الديجيتوكسين ، والديجوكسين - من قفاز الثعلب ؛ من عدد من الغدد الصماء للماشية - الهرمونات ، الأدوية المناعية (الأنسولين ، الغدة الدرقية ، التكتيفين ، إلخ).

بعض الأدوية عبارة عن نفايات فطريات وكائنات دقيقة. مثال على ذلك هو المضادات الحيوية. غالبًا ما تستخدم المواد الطبية من أصل نباتي وحيواني وميكروبي وفطري كأساس لتركيبها ، فضلاً عن التحولات الكيميائية اللاحقة وإنتاج الأدوية شبه الاصطناعية والاصطناعية.

إنهم يكتسبون زخمًا في إنشاء الأدوية من خلال استخدام طرق الهندسة الوراثية (الأنسولين ، إلخ).

عقار جديد ، بعد أن مر بكل هذه "المناخل" (دراسة الفاعلية الدوائية ، الديناميكا الدوائية ، الحرائك الدوائية ، الدراسة آثار جانبية، السمية ، وما إلى ذلك) للتجارب السريرية. إنه يستخدم طريقة "التحكم الأعمى" ، تأثير الدواء الوهمي ، طريقة "التحكم الأعمى" المزدوجة ، عندما لا يعرف الطبيب ولا المريض متى يتم استخدام الدواء الوهمي. فقط لجنة خاصة تعرف. تجرى التجارب السريرية على البشر ، ويتم ذلك في العديد من البلدان على متطوعين. هنا ، بالطبع ، هناك مجموعة كبيرة من الجوانب القانونية والأخلاقية والمشكلة التي تتطلب تطويرًا واضحًا وتنظيمًا واعتماد القوانين في هذا الصدد.

بعض الاكتشافات في مجال علم العقاقير وتطبيقها في الممارسة الطبية:

1865 - تم إثبات تأثير جليكوسيدات القلب على القلب

1879 - اكتشاف النتروجليسرين

1921 - اكتشاف الأنسولين

1939 - اكتشاف البنسلين

1942 - اكتشاف أول عقاقير مضادة للسرطان

1952 - اكتشاف المؤثرات العقلية

1955 - موانع الحمل الفموية

1958 - أول حاصرات β

1987 - مجموعة من العقاقير المخفضة للكوليسترول (الأدوية الخافضة للدهون)

1992 - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

1994 مثبطات مضخة البروتون

السؤال 2. . مرخيات العضلات ذات التأثير المحيطي (أدوية شبيهة بالكورير) التصنيف ، آلية العمل ، الديناميكا الدوائية ، الأدوية: بيبكورونيوم بروميد (أردوان) ، يوديد سوكساميثونيوم (ديتيلين) ، أتراكوريوم (تراكريوم) ، توبوكورارين ، مؤشرات وموانع الاستعمال. تدابير الجرعة الزائدة.

تصنيف:

1) العوامل المضادة لإزالة الاستقطاب:

كلوريد توبوكورارين

بروميد البانكورونيوم

بروميد بيبيكورونيوم

2) عوامل إزالة الاستقطاب:

3) نوع العمل المختلط In-va:

ديوكسونيوم

1 تعمل الأدوية المضادة للاستقطاب على منع مستقبلات الكولين وتمنع عمل الأسيتيل كولين لإزالة الاستقطاب. تأثير الحجب على القنوات الأيونية له أهمية ثانوية. يمكن أن تكون العوامل المضادة للاستقطاب منافسة وغير تنافسية لمضادات الكولين. وبالتالي ، فإن العداء التنافسي الحقيقي ممكن بين مادة curariform (على سبيل المثال ، tubocurarine) و acetylcholine من حيث تأثيرها على مستقبلات n-cholinergic. إذا ، على خلفية الكتلة العصبية العضلية التي تسببها توبوكورارين ، في منطقة المستقبلات الكولينية للوحة الطرفية ، زاد تركيز الأسيتيل كولين بشكل كبير ، فسيؤدي ذلك إلى استعادة الانتقال العصبي العضلي (سيؤدي الأستيل كولين بشكل تنافسي إلى إزاحة توبوكورارين المرتبط بالمستقبلات الكولينية). إذا زاد تركيز توبوكورارين في نفس الوقت مرة أخرى إلى قيم معينة ، فسيحدث تأثير الحجب مرة أخرى. تسمى الأدوية Curariform التي تعمل وفقًا لهذا المبدأ بالمنافسة. تشمل الأدوية المنافسة أيضًا البانكورونيوم (بافولون) والبيكورونيوم (أردوان). بالإضافة إلى ذلك ، هناك أدوية من نوع غير تنافسي (على سبيل المثال ، بريستونال). في هذه الحالة ، يبدو أن العقار الشبيه بالكورار والأسيتيل كولين يتفاعلان مع ركائز مستقبلات الصفيحة الطرفية المختلفة ولكن ذات الصلة.

2. تثير عوامل إزالة الاستقطاب (على سبيل المثال ، dithylin) مستقبلات n-cholinergic وتتسبب في إزالة الاستقطاب المستمر للغشاء بعد المشبكي. في البداية ، يتجلى تطور إزالة الاستقطاب من خلال تشنجات العضلات (يتم تخفيف الانتقال العصبي العضلي لفترة قصيرة). بعد فترة قصيرة من الزمن ، يحدث تأثير التحلل العضلي.

3. تمتلك أدوية curariform المنفصلة نوعًا مختلطًا من الإجراءات (قد يكون هناك مزيج من خصائص إزالة الاستقطاب ومضادات الاستقطاب). تشتمل هذه المجموعة على الديوكسونيوم (دواء مزيل للاستقطاب وغير قادر على المنافسة). أولاً ، يتسبب في إزالة الاستقطاب على المدى القصير ، والتي يتم استبدالها بكتلة غير مزيلة للاستقطاب.

وفقًا لمدة عمل التحلل العضلي ، يمكن تقسيم الأدوية الشبيهة بالكاراري بشكل مشروط إلى ثلاث مجموعات: قصيرة المفعول (5-10 دقائق) - ديتيلين ، متوسط ​​المدى (20-50 دقيقة) - توبوكورارين ، بيبيكورونيوم ، بانكورونيوم.

معظم الأدوية الشبيهة بالكاراري لها انتقائية عالية في العمل فيما يتعلق بالمشابك العصبية العضلية. ومع ذلك ، يمكن أن تؤثر أيضًا على أجزاء أخرى من القوس الانعكاسي. عدد من المواد المضادة للاكتئاب لها نشاط معتدل لعقد العقدة (خاصة توبوكورارين) ، ومن مظاهره انخفاض في ضغط الدم، فضلا عن تأثير الاكتئاب على مستقبلات الكوليني ن في منطقة الجيوب السباتية ولب الغدة الكظرية. بالنسبة لبعض المواد (البانكورونيوم) ، لوحظ وجود تأثير واضح لمضادات الكولين (حال المبهم) على القلب ، مما يؤدي إلى عدم انتظام دقات القلب.

يمكن أن يحفز توبوكورارين وبعض الأدوية الأخرى إفراز الهيستامين ، والذي يصاحبه انخفاض في ضغط الدم وزيادة في توتر عضلات الشعب الهوائية.

العوامل الشبيهة بالكورار لإزالة الاستقطاب لها تأثير معين على توازن الإلكتروليت. نتيجة لإزالة الاستقطاب من الغشاء ما بعد المشبكي ، تترك أيونات البوتاسيوم عضلات الهيكل العظمي ويزداد محتواها في السائل خارج الخلية ويزداد بلازما الدم. قد يكون هذا هو سبب عدم انتظام ضربات القلب.

المواد curariform إزالة الاستقطاب تحفز النهايات الحلقية للعضلات الهيكلية. هذا يؤدي إلى زيادة في النبضات الواردة في ألياف التحسس ويمكن أن يسبب تثبيط ردود الفعل أحادية المشبك.

يتم امتصاص الأدوية الشبيهة بالكاراري ، وهي مركبات الأمونيوم الرباعية ، بشكل سيئ في الجهاز الهضمي ، لذلك يتم إعطاؤها بالحقن ، وعادة عن طريق الوريد.

تُستخدم الأدوية الشبيهة بكوراري على نطاق واسع في التخدير خلال مجموعة متنوعة من التدخلات الجراحية. تسبب ارتخاء عضلات الهيكل العظمي ، فهي تسهل إلى حد كبير العديد من العمليات على أعضاء الصدر وتجويف البطن ، وكذلك على الجزء العلوي و الأطراف السفلية. يتم استخدامها لتنبيب القصبة الهوائية وتنظير القصبات وتقليل الاضطرابات وإعادة تكوّن شظايا العظام. بالإضافة إلى ذلك ، تُستخدم هذه الأدوية أحيانًا في علاج التيتانوس بالعلاج بالصدمات الكهربائية.

الآثار الجانبية للأدوية الشبيهة بالكاراري ليست مهددة. يمكن أن ينخفض ​​ضغط الدم (توبوكورارين) ويزيد (ديتيلين). بالنسبة لعدد من الأدوية ، يعد تسرع القلب نموذجيًا. في بعض الأحيان يكون هناك عدم انتظام ضربات القلب (ديتيلين) ، وتشنج قصبي (توبوكورارين) ، وزيادة ضغط العين (ديتيلين). لمواد إزالة الاستقطاب ، ألم عضلي. في الأشخاص الذين يعانون من نقص محدد وراثيًا في إنزيم الكولينستراز في البلازما ، يمكن أن يتسبب الديتيلين في انقطاع النفس لفترات طويلة (تصل إلى 6-8 ساعات أو أكثر بدلاً من 5-10 دقائق المعتادة).

يجب استخدام الأدوية الشبيهة بالكوراري بحذر في أمراض الكبد والكلى وكذلك في الشيخوخة.

يجب أن نتذكر أن الأدوية الشبيهة بالكآبة تثبط التنفس أو توقفه تمامًا. لذلك ، لا يمكن استخدامها في الممارسة الطبية إلا في وجود الخصوم وجميع الشروط اللازمةللتنفس الصناعي.

السؤال 3. العوامل المضادة للذبحة الصدرية وحاصرات بيتا وحاصرات قنوات الكالسيوم. آلية العمل المضاد للذبحة الصدرية ، الديناميكا الدوائية. الخصائص المقارنة - بروبرانولول (أنابريلين) ، أتينولول (تينورمين) ، فيراباميل ، (إيزوبتين) ، نيفيديبين. مؤشرات للتعيين. أثر جانبي.

حاصرات بيتا

هذه المجموعة من الصناديق السنوات الاخيرةوجد استخدامًا واسعًا في علاج عدد من الأمراض العلاجية.

هناك حاصرات بيتا غير انتقائية (تيمولول ، بروبرانولول ، سوتالول ، نادولول ، أوكسبرانولول ، بندولول ، إلخ) وحاصرات بيتا 1 الانتقائية (ميتوبرولول ، أتينولول ، أسيبوتولول ، إلخ).

يعود النشاط العلاجي لهذه المجموعة من الأدوية في الذبحة الصدرية إلى قدرتها على منع تأثير الجهاز العصبي الودي على القلب ، مما يؤدي إلى انخفاض في عملها وانخفاض في استهلاك الأوكسجين في عضلة القلب.

ANAPRILIN (بروبرانولول ، إندرال ، obzidan ، أقراص 0.01 و 0.04) هو حاصرات بيتا غير انتقائية للقلب بدون نشاط الودي الخاص به مع مدة قصيرة من العمل. يقلل Anaprilin من جميع وظائف القلب الأربعة ، وخاصة انقباض عضلة القلب. لوحظ التأثير الأكثر وضوحًا في غضون 30-60 دقيقة ، تأثير علاجي، بسبب فترة قصيرةعمر النصف (2 ، 5-3 ، 2 ساعة) ، يستمر 5-6 ساعات. هذا يعني أنه يجب تناول الدواء 4-5 مرات في اليوم. يستخدم Anaprilin فقط للوقاية من نوبات الذبحة الصدرية ، فقط في شكله النموذجي ، لأنه مع شكل تشنج وعائي من الذبحة الصدرية على خلفية مستقبلات بيتا الأدرينالية المحظورة ، فإن الكاتيكولامينات ستزيد من تشنج الأوعية التاجية.

الآثار الجانبية: انخفاض في انقباض عضلة القلب ، وبطء القلب ، وحصار AV ، وتشنج قصبي. غثيان ، قيء ، إسهال ، ضعف عام ، دوار ، ردود فعل تحسسية في بعض الأحيان. الاكتئاب ممكن. مع الاستخدام المتزامن لعوامل سكر الدم - خطر نقص السكر في الدم.

مضادات الكالسيوم (حاصرات قنوات الكالسيوم)

أهمية الكالسيوم في أداء الوظائف الحيوية بالجسم هائلة. الكالسيوم ضروري لتنظيم عمليات الإثارة والتثبيط في كل من العضلات الملساء والهيكل العظمي. قادم من البيئة الخارجية أو من المستودع داخل الخلايا تحت تأثير المنبهات المختلفة ، يتفاعل الكالسيوم مع البروتينات السيتوبلازمية المرتبطة بالكالسيوم والتي تعمل كمنظمين.

بالنسبة للقلب والأوعية الدموية ، تختلف قيمة الكالسيوم إلى حد ما ، والتي ترتبط بغلبة بروتينات معينة مرتبطة بالكالسيوم (في القلب أو الأوعية الدموية). يوجد في خلايا عضلة القلب بروتين خاص - تروبونين (ليوتونين) ، وفي خلايا عضلة الأوعية الدموية الملساء - وهو بروتين خاص يعتمد على الكالسيوم يعتمد على الكالسيوم. اعتمادًا على ما إذا كانت تعمل بشكل أكبر على تروبونين أو كالمودولين ، تؤثر بعض حاصرات قنوات الكالسيوم على القلب بدرجة أكبر ، بينما يؤثر البعض الآخر على الأوعية. على سبيل المثال ، مضاد الكالسيوم مثل VERAPAMIL له تأثير أكبر على القلب (تأثيره المضاد لاضطراب النظم مهم جدًا).

يرتبط التأثير المضاد للذبحة الصدرية لهذه المجموعة من الأدوية بتأثيرها المباشر على عضلة القلب ، وقبل كل شيء ، بالتأثير على ديناميكا الدم المحيطية. تمنع مضادات الكالسيوم دخولها إلى خلية العضلات الملساء ، وبالتالي تقلل من قدرتها على الانقباض. يتميز عمل هذه الأدوية على الأوعية التاجية بأنه مضاد للتشنج ، ونتيجة لذلك يزداد تدفق الدم في الشريان التاجي ، وبسبب تأثيرها على الأوعية المحيطية ، ينخفض ​​ضغط الدم. هذا يقلل من الحمل على القلب ، ويحسن تدفق الدم في منطقة نقص تروية الدم. تقلل هذه الأدوية من العمل الميكانيكي للقلب والأكسجين في عضلة القلب ، وتزيد من عدد الضمانات. عند استخدامه في المرضى ، يقل تواتر وشدة نوبات الذبحة الصدرية ويزداد تحمل النشاط البدني.

في أغلب الأحيان ، يتم استخدام نيفيديبين لهذا الغرض (المرادفات: fenigidin ، corinfar ، cordafen ، cordipin ، إلخ ؛ علامة التبويب 0 ، 01). يأتي التأثير في غضون 15-20 دقيقة ويستمر من 4 إلى 6 ساعات. الدواء أدنى من النتروجليسرين من حيث قوة التأثير المضاد للذبحة الصدرية.

على عكس فيراباميل ، فإن الدواء له نشاط ضعيف مضاد لاضطراب النظم ، ويقلل بشكل كبير من الضغط الانبساطي. بشكل خاص يريح الأوعية التاجية في الذبحة الصدرية الوعائية. بشكل عام ، مع هذا النوع من الذبحة الصدرية ، يفضل مضادات الكالسيوم. بالإضافة إلى نيفيديبين ، لعلاج الذبحة الصدرية المزمنة ، يتم استخدام الجيل الثاني من مشتقات نيفيديبين التي تم إنشاؤها في الثمانينيات: إيزراديبين (سين: لومير).

تعطي هذه المجموعة من الأدوية عددًا صغيرًا من الآثار الجانبية: خفض ضغط الدم ، والصداع ، وضعف العضلات ، والغثيان ، والإمساك. يؤدي الاستخدام المستمر للعقاقير لمدة 2-3 أشهر إلى تطوير التسامح.

بالنسبة للذبحة الصدرية المصحوبة بطء القلب ، يتم استخدام أحد مشتقات الايفيدرين - OXYFEDRIN (ildamen ، MYOPHEDRIN ؛ أقراص من 0.016). يحتوي الدواء على نشاط ناهض جزئي فيما يتعلق بمستقبلات بيتا 1 للقلب ، وله تأثير تمدد مباشر للشرايين التاجية ، ويزيد من انقباض عضلة القلب دون زيادة مفرطة في الطلب على الأكسجين. يتوفر عقار آخر مشابه NONAKHLAZIN ، من الإنتاج المحلي ، في أقراص 0.03 - أحد مشتقات الفينوثيازين. الدواء له تأثير إيجابي مؤثر في التقلص العضلي ويقلل من نبرة الشرايين التاجية.

في علاج المرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية ، يتم أيضًا استخدام دواء مثل ديبيريدامول (كورانتيل) ، مشتق بيريميدين. يعمل هذا الدواء على دوران الأوعية الدقيقة في الدم في الأوعية الصغيرة ، ويمنع تراكم الصفائح الدموية ، ويزيد من عدد الضمانات وكثافة تدفق الدم الجانبي ، ومع ذلك ، يمكن أن يسبب أعراض "سرقة" ، خاصة عندما الوريدفي المرضى الذين يعانون من تصلب الشرايين التاجية الشديدة ، حيث يتسبب الدواء في تمدد الأوعية الدموية التي لا تتأثر بالتصلب. من ناحية أخرى ، يتم وصف هذا الدواء للمرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية ، وكذلك ، لأسباب مختلفة ، زيادة تخثر الدم.

الوسائل مثل Validol لها نوع من الإجراءات المنعكسة. يتضمن تكوين هذا الدواء المنثول (25٪ محلول المنثول في إستر المنثول لحمض الأيزوفاليريك). إنه عامل ضعيف مضاد للذبحة الصدرية عمل مهدئوتأثير توسع الأوعية المنعكس المعتدل. يشار إلى أنه لأشكال خفيفة من الذبحة الصدرية.

التذكرة 10