نقل الأدوية وتوزيعها. يتم امتصاص أنظمة نقل المواد الطبية عن طريق الانتشار السلبي بشكل أفضل

تفاصيل

علم العقاقير العام. الدوائية

الدوائية- قسم علم العقاقير مخصص لدراسة الأنماط الحركية للتوزيع المواد الطبية. يدرس إطلاق المواد الطبية وامتصاصها وتوزيعها وترسيبها وتحويلها وإطلاقها.

طرق إدارة الدواء

يعتمد معدل تطور التأثير وشدته ومدته على مسار الإعطاء. في بعض الحالات ، يحدد مسار الإعطاء طبيعة عمل المواد.

يميز:

1) طرق الإعطاء المعوية (عبر الجهاز الهضمي)

مع طرق الإدارة هذه ، يتم امتصاص المواد جيدًا ، بشكل أساسي عن طريق الانتشار السلبي عبر الغشاء. لذلك ، يتم امتصاص المركبات غير القطبية المحبة للدهون جيدًا والمركبات القطبية المحبة للماء ضعيفة الامتصاص.

تحت اللسان (تحت اللسان)

يحدث الامتصاص بسرعة كبيرة ، تدخل المواد إلى مجرى الدم متجاوزة الكبد. ومع ذلك ، فإن سطح الشفط صغير ، ويمكن فقط إعطاء المواد عالية الفعالية بجرعات صغيرة بهذه الطريقة.

مثال: أقراص النتروجليسرين التي تحتوي على 0.0005 جم من النتروجليسرين. يحدث الإجراء في 1-2 دقيقة.

من خلال الفم (لكل نظام التشغيل)

يتم ابتلاع المواد الطبية ببساطة. يحدث الامتصاص جزئيًا من المعدة ، ولكن في الغالب من الأمعاء الدقيقة(يتم تسهيل ذلك من خلال سطح شفط كبير للأمعاء وإمدادات الدم المكثفة). الآلية الرئيسية للامتصاص في الأمعاء هي الانتشار السلبي. شفط الأمعاء الدقيقةيحدث ببطء نسبيًا. يعتمد على حركية الأمعاء ودرجة الحموضة وكمية ونوعية محتويات الأمعاء.

من الأمعاء الدقيقة ، أمر من خلال النظام الوريد البابييدخل الكبد الكبد وبعد ذلك فقط - في الدورة الدموية العامة.

يتم تنظيم امتصاص المواد أيضًا بواسطة ناقل غشاء خاص - P-glycoprotein. يعزز إفراز المواد في تجويف الأمعاء ويمنع امتصاصها. مثبطات هذه المادة المعروفة هي السيكلوسبورين أ ، كينيدين ، فيراباميل ، إيتراكنازول ، إلخ.

يجب أن نتذكر أنه لا ينصح بإعطاء بعض الأدوية عن طريق الفم ، حيث يتم تدميرها في الجهاز الهضمي تحت تأثير عصير المعدةوالإنزيمات. في هذه الحالة (أو إذا كان للدواء تأثير مزعج على الغشاء المخاطي في المعدة) ، يتم وصفه في كبسولات أو سوائل تذوب فقط في الأمعاء الدقيقة.

مستقيمي (في المستقيم)

يدخل جزء كبير من المادة (حوالي 50٪) إلى مجرى الدم متجاوزًا الكبد. بالإضافة إلى ذلك ، مع طريقة الإعطاء هذه ، لا تتعرض المادة لإنزيمات الجهاز الهضمي. يحدث الامتصاص عن طريق الانتشار البسيط. توصف المواد الشرجية في شكل تحاميل أو حقن شرجية.

لا يتم امتصاص المواد الطبية التي تحتوي على بنية البروتينات والدهون والسكريات في الأمعاء الغليظة.

يتم استخدام طريقة مماثلة للإعطاء أيضًا للتعرض المحلي.

2) طرق الحقنمقدمات

إدخال مواد تتجاوز الجهاز الهضمي.

تحت الجلد

يمكن امتصاص المواد عن طريق الانتشار السلبي والترشيح من خلال الفراغات بين الخلايا. مع هذا الأوربيز ، يمكن حقن كل من المواد القطبية غير القطبية والمحبة للماء تحت الجلد.

عادة ما تدار محاليل المواد الطبية تحت الجلد. أحيانا - حلول الزيتأو تزن.

حقن عضلي

يتم امتصاص المواد بنفس طريقة تناولها تحت الجلد ، ولكن بسرعة أكبر ، لأن الأوعية الدموية في عضلات الهيكل العظمي أكثر وضوحًا مقارنة بالدهون تحت الجلد.

المحاليل مفرطة التوتر ، لا ينبغي حقن المواد المهيجة في العضلات.

في الوقت نفسه ، يتم حقن المحاليل الزيتية والمعلقات في العضلات من أجل إنشاء مستودع للدواء ، حيث يمكن امتصاص الدواء في الدم لفترة طويلة.

عن طريق الوريد

تدخل المادة الطبية على الفور إلى مجرى الدم ، لذلك يتطور عملها بسرعة كبيرة - في 1-2 دقيقة. من أجل عدم تكوين تركيز عالي جدًا من المادة في الدم ، يتم تخفيفه عادةً في 10-20 مل من محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر وحقنه ببطء على مدار عدة دقائق.

لا ينبغي حقن المحاليل الزيتية في الوريد ، حيث يتم تعليقها بسبب خطر انسداد الأوعية الدموية!

داخل الشرايين

يسمح لك بإنشاء تركيز عالٍ من المادة في المنطقة التي يزودها هذا الشريان بالدم. تُعطى الأدوية المضادة للسرطان أحيانًا بهذه الطريقة. لتقليل التأثير السام العام ، يمكن إعاقة تدفق الدم بشكل مصطنع عن طريق وضع عاصبة.

داخل القص

يستخدم عادة عندما يكون من المستحيل تقنيًا الوريد. يتم حقن الدواء في المادة الإسفنجية للقص. تستخدم الطريقة للأطفال وكبار السن.

داخل الصفاق

نادرا ما تستخدم ، عادة في العمليات. يأتي الإجراء سريعًا جدًا ، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية جيدًا من خلال صفائح الصفاق.

استنشاق

إدارة الأدوية عن طريق الاستنشاق. لذا ادخل المواد الغازية، أبخرة السوائل المتطايرة ، الهباء الجوي.

يتم إمداد الرئتين بالدم بشكل جيد ، لذلك يحدث الامتصاص بسرعة كبيرة.

عبر الجلد

اذا كان ضروري طويل المفعولالمواد الطبية المحبة للدهون والتي تخترق الجلد السليم بسهولة.

عن طريق الأنف

للدخول في التجويف الأنفي على شكل قطرات أو رذاذ ، بناءً على عمل موضعي أو ارتشاف.

تغلغل الأدوية عبر الغشاء. المواد غير القطبية محبة للدهون. المواد القطبية المحبة للماء.

الطرق الرئيسية للاختراق هي الانتشار السلبي ، والنقل النشط ، والانتشار الميسر ، والتضخم.

يتكون غشاء البلازما بشكل أساسي من الدهون ، مما يعني أن المواد غير القطبية المحبة للدهون فقط هي التي يمكنها اختراق الغشاء عن طريق الانتشار السلبي. على العكس من ذلك ، فإن المواد القطبية المحبة للماء (HPV) عمليًا لا تخترق الغشاء بهذه الطريقة.

العديد من المواد الطبية عبارة عن شوارد ضعيفة. في المحلول ، تكون بعض هذه المواد في شكل غير مؤين ، أي في غير قطبي ، وجزء - في شكل أيونات تحمل شحنة كهربائية.

عن طريق الانتشار السلبي ، يخترق الجزء غير المتأين من المنحل بالكهرباء الضعيف الغشاء

لتقييم التأين ، يتم استخدام قيمة pK - اللوغاريتم السلبي لثابت التأين. عدديًا ، pK a يساوي الرقم الهيدروجيني الذي يتأين فيه نصف جزيئات المركب.

لتحديد درجة التأين ، يتم استخدام صيغة Henderson-Hasselbach:

الرقم الهيدروجيني = pKa + - للقواعد

يحدث تأين القواعد عن طريق بروتونها

يتم تحديد درجة التأين على النحو التالي

الرقم الهيدروجيني \ u003d pK a + - للأحماض

يحدث تأين الأحماض عن طريق بروتونها.

تشغيل \ u003d H + + A -

بالنسبة لحمض أسيتيل الساليسيليك pKa = 3.5. عند الرقم الهيدروجيني = 4.5:

لذلك ، عند درجة الحموضة = 4.5 ، سيتم فصل حمض أسيتيل الساليسيليك تمامًا تقريبًا.

آليات الامتصاص

يمكن للأدوية أن تدخل الخلية عن طريق:

الانتشار السلبي

هناك أكوابورينات في الغشاء يدخل الماء من خلالها إلى الخلية ويمكن أن يمر بالانتشار السلبي على طول المواد القطبية المتدرجة المحبة للماء ذات الأحجام الجزيئية الصغيرة جدًا الذائبة في الماء (هذه الأكوابورينات ضيقة جدًا). ومع ذلك ، فإن هذا النوع من دخول الدواء إلى الخلية نادر جدًا ، نظرًا لأن حجم معظم جزيئات الدواء يتجاوز قطر الأكوابورينات.

أيضًا ، المواد غير القطبية المحبة للدهون تخترق بالانتشار البسيط.

النقل النشط

نقل عقار قطبي محب للماء عبر غشاء مقابل تدرج تركيز باستخدام ناقل خاص. هذا النقل انتقائي وقابل للتشبع ويتطلب طاقة.

يرتبط الدواء الذي له صلة ببروتين النقل بمواقع الارتباط لهذا الناقل على جانب واحد من الغشاء ، ثم يحدث تغيير توافقي للناقل ، وفي النهاية يتم إطلاق المادة على الجانب الآخر من الغشاء.

نشر الميسر

نقل مادة قطبية محبة للماء عبر الغشاء بواسطة نظام نقل خاص على طول تدرج تركيز ، بدون استهلاك للطاقة.

كثرة الخلايا

غشاءات غشاء الخلية الذي يحيط بجزيئات المادة وتشكل حويصلات تمر عبر سيتوبلازم الخلية وتطلق المادة من الجانب الآخر للخلية.

الترشيح

من خلال مسام الأغشية.

مهم أيضا ترشيح الأدوية عبر الفراغات بين الخلايا.

يعد ترشيح فيروس الورم الحليمي البشري عبر الفراغات بين الخلايا أمرًا مهمًا للامتصاص والتوزيع والإخراج ويعتمد على:

أ) حجم الفراغات بين الخلايا

ب) حجم جزيئات المواد

1) من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية في الشعيرات الدموية في الكبيبات الكلوية ، فإن معظم الأدوية الموجودة في بلازما الدم تمر بسهولة عن طريق الترشيح ، إذا لم تكن مرتبطة ببروتينات البلازما.

2) في الشعيرات الدموية والأوردة من الدهون تحت الجلد ، والعضلات الهيكلية ، والفجوات بين الخلايا البطانية كافية لمرور معظم الأدوية. لذلك ، عند حقنها تحت الجلد أو في العضلات ، يتم امتصاص كل من المواد غير القطبية المحبة للدهون (عن طريق الانتشار السلبي في المرحلة الدهنية) والمواد القطبية المحبة للماء (عن طريق الترشيح والانتشار السلبي في المرحلة المائية من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية) بشكل جيد ويتغلغل في الدم.

3) عندما يتم إدخال فيروس الورم الحليمي البشري في الدم ، تخترق المواد بسرعة في معظم الأنسجة من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية الشعرية. الاستثناءات هي المواد التي توجد لها أنظمة نقل نشطة (عقار ليفادوبا المضاد للباركنسون) والأنسجة المفصولة عن الدم بحواجز نسيجية. يمكن للمواد القطبية المحبة للماء أن تخترق هذه الحواجز فقط في بعض الأماكن التي لا يكون فيها الحاجز واضحًا جدًا (في منطقة بوستريما النخاع المستطيلاختراق فيروس الورم الحليمي البشري في منطقة الزناد لمركز القيء).

المواد غير القطبية المحبة للدهون تخترق بسهولة في الوسط الجهاز العصبيمن خلال الحاجز الدموي الدماغي عن طريق الانتشار السلبي.

4) في ظهارة الجهاز الهضمي ، تكون المساحات بين الخلايا صغيرة ، لذلك يمتص فيروس الورم الحليمي البشري بشكل سيئ فيه. وهكذا ، فإن المادة القطبية المحبة للماء نيوستيجمين موصوفة تحت الجلد بجرعة 0.0005 جم ، وللحصول على تأثير مماثل عند تناولها عن طريق الفم ، يلزم جرعة 0.015 جم.

يتم امتصاص المواد غير القطبية المحبة للدهون بسهولة في الجهاز الهضمي عن طريق الانتشار السلبي.

التوافر البيولوجي. القضاء ما قبل الجهازي.

نظرًا لحقيقة أن الفعل الجهازي لمادة ما يتطور فقط عندما تدخل مجرى الدم ، ومن أين تدخل الأنسجة ، فقد تم اقتراح مصطلح "التوافر البيولوجي".

تخضع العديد من المواد في الكبد لعملية التحول الأحيائي. جزئيًا ، يمكن إفراز المادة في الأمعاء بالصفراء. هذا هو السبب في أن جزءًا فقط من المادة المحقونة يمكن أن يدخل الدم ، والباقي مكشوف الإطراح خلال المرور الأول عبر الكبد.

إزالة- التحول الأحيائي + الإخراج

بالإضافة إلى ذلك ، قد لا يتم امتصاص الأدوية بالكامل في الأمعاء ، ويتم استقلابها في جدار الأمعاء ، وإفرازها جزئيًا منها. كل هذا ، جنبًا إلى جنب مع الإخراج خلال المرور الأول عبر الكبد ، يسمى أول القضاء.

التوافر البيولوجي- كمية المادة غير المتغيرة التي دخلت التداول العام ، كنسبة مئوية من الكمية المعطاة.

كقاعدة عامة ، تشير الكتب المرجعية إلى قيم التوافر البيولوجي عند تناوله عن طريق الفم. على سبيل المثال ، التوافر البيولوجي للبروبرانولول هو 30٪. هذا يعني أنه عند تناوله عن طريق الفم بجرعة 0.01 (10 مجم) ، فقط 0.003 (3 مجم) من بروبرانولول غير المتغير يدخل مجرى الدم.

لتحديد التوافر البيولوجي ، يتم حقن الدواء في الوريد (مع طريق الحقن في الوريد ، يكون التوافر البيولوجي للمادة 100 ٪). في فترات زمنية معينة ، يتم تحديد تركيزات المادة في بلازما الدم ، ثم يتم رسم منحنى التغير في تركيز المادة بمرور الوقت. ثم يتم تناول نفس جرعة المادة عن طريق الفم ، ويتم تحديد تركيز المادة في الدم ، كما يتم تكوين منحنى. قياس المساحة تحت المنحنيات - AUC. يتم تعريف التوافر البيولوجي - F - على أنه نسبة AUC عند تناوله عن طريق الفم إلى AUC عند إعطائه عن طريق الوريد ويشار إليه كنسبة مئوية.

التكافؤ الحيوي

مع نفس التوافر البيولوجي لمادتين ، يمكن أن يكون معدل دخولهما في الدورة الدموية العامة مختلفًا! وفقًا لذلك ، سيكون ما يلي مختلفًا:

حان الوقت للوصول إلى ذروة التركيز

تركيز البلازما الأقصى

حجم التأثير الدوائي

هذا هو السبب في تقديم مفهوم التكافؤ الحيوي.

التكافؤ البيولوجي - يعني التوافر البيولوجي المماثل ، وعمل الذروة ، وطبيعة وحجم التأثير الدوائي.

توزيع الأدوية.

عندما يتم إطلاقها في مجرى الدم ، يتم توزيع المواد المحبة للدهون ، كقاعدة عامة ، بالتساوي نسبيًا في الجسم ، بينما يتم توزيع المواد القطبية المحبة للماء بشكل غير متساو.

هناك تأثير كبير على طبيعة توزيع المواد من خلال الحواجز البيولوجية التي يواجهونها في طريقهم: جدران الشعيرات الدموية وأغشية الخلايا والبلازما والحواجز الدموية في الدماغ وحواجز المشيمة (من المناسب أن ترى قسم "الترشيح من خلال الفراغات بين الخلايا ").

لا تحتوي بطانة الشعيرات الدموية في الدماغ على مسام ، ولا يوجد عملياً كثرة الخلايا الصنوبرية. تلعب Astroglia أيضًا دورًا ، مما يزيد من قوة الحاجز.

الحاجز الدموي العيني

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من الدم إلى أنسجة العين.

المشيمة

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من جسم الأم إلى جسم الجنين.

لتوصيف توزيع مادة طبية في نظام نموذج الحرائك الدوائية بغرفة واحدة (يتم تمثيل الكائن الحي بشكل تقليدي على أنه مسافة واحدةمليئة بالسائل. عند تناولها ، يتم توزيع مادة الدواء على الفور وبشكل متساوٍ) استخدم مؤشرًا مثل الحجم الظاهر للتوزيع - V d

الحجم الظاهر للتوزيعيعكس الحجم المقدر للسائل الذي يتم توزيع المادة فيه.

إذا كانت المادة الطبية V d \ u003d 3 لتر (حجم بلازما الدم) ، فهذا يعني أن المادة موجودة في بلازما الدم ، ولا تخترق خلايا الدم ولا تترك مجرى الدم. ربما تكون هذه مادة ذات وزن جزيئي مرتفع (V د للهيبارين = 4 لتر).

يعني V d \ u003d 15 l أن المادة موجودة في بلازما الدم (3 لتر) ، في السائل بين الخلايا (12 لترًا) ولا تخترق خلايا الأنسجة. من المحتمل أنها مادة قطبية محبة للماء.

يعني V d \ u003d 400 - 600 - 1000l أن المادة تترسب في الأنسجة المحيطية وأن تركيزها في الدم منخفض. على سبيل المثال ، بالنسبة لـ imipramine - مضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقات - V d \ u003d 23 لتر / كجم ، أي حوالي 1600 لتر. هذا يعني أن تركيز إيميبرامين في الدم منخفض جدًا وفي حالة التسمم بالإيميبرامين ، فإن غسيل الكلى غير فعال.

إيداع

أثناء توزيع المادة الطبية في الجسم ، قد يتأخر (ترسب) جزء منها الأقمشة المختلفة. من المستودع ، يتم إطلاق المادة في الدم ولديها التأثير الدوائي.

1) يمكن ترسيب المواد المحبة للدهون في الأنسجة الدهنية. يسبب عقار التخدير ثيوبنتال-صوديوم تخديرًا يستمر لمدة 15-20 دقيقة ، حيث يتم ترسيب 90٪ من ثيوبنتال-صوديوم في الأنسجة الدهنية. بعد التوقف عن التخدير ، يحدث النوم بعد التخدير لمدة 2-3 ساعات بسبب إطلاق ثيوبنتال الصوديوم.

2) التتراسيكلينات على منذ وقت طويلترسبت في أنسجة العظام. لذلك ، لا يتم وصفه للأطفال دون سن 8 سنوات ، لأنه يمكن أن يعطل نمو العظام.

3) الترسب المرتبط ببلازما الدم. بالاشتراك مع بروتينات البلازما ، لا تظهر المواد نشاطًا دوائيًا.

الإستقلاب

يتم إطلاق المركبات المتأينة المؤينة بدرجة عالية من الماء فقط ، وعوامل التخدير عن طريق الاستنشاق ، دون تغيير.

يحدث التحول الأحيائي لمعظم المواد في الكبد ، حيث يتم تكوين تركيزات عالية من المواد عادة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يحدث التحول الأحيائي في الرئتين والكلى وجدار الأمعاء والجلد ، إلخ.

يميز نوعان رئيسيانالتحولات الحيوية:

1) التحول الأيضي

تحول المواد من خلال الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تحدث الأكسدة بشكل رئيسي بسبب الأكسيدازات الميكروسومية ذات التأثير المختلط بمشاركة NADP والأكسجين والسيتوكروم P-450. يحدث الاستعادة تحت تأثير نظام النيترو- و azoreductases ، إلخ. عادة ما يقومون بتحلل الإستراتز ، الكربوكسيل إستيراز ، الأميداز ، الفوسفاتاز ، إلخ.

عادة ما تكون المستقلبات أقل نشاطًا من المواد الأم ، ولكنها في بعض الأحيان تكون أكثر نشاطًا منها. على سبيل المثال: يتم استقلاب إنالابريل إلى إنابريلات ، والذي له تأثير خافض لضغط الدم واضح. ومع ذلك ، يتم امتصاصه بشكل سيئ في الجهاز الهضمي ، لذلك يحاولون إعطائه عن طريق الوريد.

قد تكون المستقلبات أكثر سمية من المواد الأم. يتسبب مستقلب الباراسيتامول ، N-acetyl-para-benzoquinone imine ، في نخر الكبد في حالة الجرعة الزائدة.

2) الاقتران

عملية تخليق حيوي مصحوبة بإضافة عدد من المجموعات الكيميائية أو جزيئات المركبات الذاتية إلى مادة طبية أو مستقلباتها.

تسير العمليات واحدة تلو الأخرى ، أو تستمر بشكل منفصل!

هناك أيضا:

-التحول الأحيائي المحدد

يعمل إنزيم واحد على مركب واحد أو أكثر ، بينما يُظهر نشاطًا عاليًا للركيزة. مثال: يتأكسد كحول الميثيل بواسطة نازعة هيدروجين الكحول بتكوين الفورمالديهايد وحمض الفورميك. يتأكسد كحول الإيثيل أيضًا بواسطة نازعة هيدروجين الأكلوجولد ، لكن تقارب الإيثانول مع الإنزيم أعلى بكثير من تقارب الميثانول. لذلك ، يمكن أن يبطئ الإيثانول التحول الأحيائي للميثانول ويقلل من سميته.

- التحول الأحيائي غير النوعي

تحت تأثير إنزيمات الكبد الميكروسومي (بشكل رئيسي أوكسيديز مختلط الوظائف) المترجمة في المناطق السطحية الملساء للشبكة الإندوبلازمية لخلايا الكبد.

نتيجة للتحول الأحيائي ، عادة ما يتم تحويل المواد المحبة للدهون غير المشحونة إلى مواد مشحونة للماء ، وبالتالي ، يتم إخراجها بسهولة من الجسم.

الانسحاب (الإخراج)

تفرز المواد الطبية والمستقلبات والمقارنات بشكل رئيسي في البول والصفراء.

- مع البول

في الكلى ، يتم ترشيح المركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض المذابة في البلازما (غير المرتبطة بالبروتينات) من خلال أغشية الشعيرات الدموية للكبيبات والكبسولات.

يلعب أيضًا الإفراز النشط للمواد في الأنبوب القريب بمشاركة أنظمة النقل دورًا نشطًا. وبهذه الطريقة يتم تمييزهم الأحماض العضويةالساليسيلات والبنسلينات.

المواد يمكن أن تبطئ إفراز بعضها البعض.

يتم إعادة امتصاص المواد غير المشحونة المحبة للدهون عن طريق الانتشار السلبي. لا يتم امتصاص القطبية المحبة للماء وتفرز في البول.

الرقم الهيدروجيني مهم كثيرًا. من أجل الإزالة السريعة للمركبات الحمضية ، يجب تغيير تفاعل البول إلى الجانب القلوي ، وإزالة القواعد - إلى الجانب الحمضي.

- مع الصفراء

هذه هي الطريقة التي يتم بها إفراز التتراسيكلين والبنسلين والكولشيسين وما إلى ذلك. تُفرز هذه الأدوية بشكل كبير في الصفراء ، ثم تفرز جزئيًا في البراز ، أو يُعاد امتصاصها ( معوي-إعادة التدوير الكبدي).

- مع أسرار الغدد المختلفة

انتباه خاصيجدر الانتباه إلى حقيقة أن الغدد الثديية تفرز أثناء الرضاعة العديد من المواد التي تتلقاها الأم المرضعة.

إزالة

التحول الأحيائي + الإخراج

لتقدير العملية ، يتم استخدام عدد من المعلمات: ثابت معدل الإزالة (إزالة K) ، نصف العمر (t 1/2) ، التخليص الكلي (Cl T).

معدل القضاء ثابت - K القضاء- يعكس معدل إزالة مادة من الجسم.

نصف عمر القضاء - ر 1/2- يعكس الوقت اللازم لتقليل تركيز مادة في البلازما بنسبة 50٪

مثال: تُحقن المادة أ في الوريد بجرعة 10 ملغ. معدل الإطراح ثابت = 0.1 / ساعة.بعد ساعة ، تبقى 9 ملغ في البلازما بعد ساعتين - 8.1 ملغ.

التخليص - Cl T- كمية بلازما الدم التي يتم تفريغها من مادة ما لكل وحدة زمنية.

هناك تصفية كلوية وكبدية وكاملة.

بتركيز ثابت لمادة في بلازما الدم إزالة الكلوي- يعرف Cl r على النحو التالي:

Cl \ u003d (V u x C u) / C · p [ml / min]

حيث C u و C p هما تركيز المادة في البول وبلازما الدم على التوالي.

V u - معدل التبول.

الخلوص الأرضي العاميتم تحديد Cl T بواسطة الصيغة: Cl T = V d x K el

يُظهر إجمالي الإزالة أي جزء من حجم التوزيع يتم تحريره من المادة لكل وحدة زمنية.

توزيع الأدوية هو توزيع الأدوية عبر الأعضاء والأنسجة بعد دخولها الدورة الدموية الجهازية. يعتمد بشكل أساسي على طبيعة الدواء ، وشدة تدفق الدم في الأنسجة ، ونفاذية الحواجز النسيجية ، وربط جزيئات الدواء ببروتينات وأنسجة البلازما.

1. طبيعة المخدرات. يحدد في المقام الأول إمكانية النقل من خلال الحواجز البيولوجية. أعلى قيمةلها حجم الجزيئات وقطبتها ، ودرجة التأين. معظم الأدوية المحبة للماء لا تخترق الخلايا وتنتشر بشكل رئيسي في بلازما الدم والسائل الخلالي. تخترق الأدوية المحبة للدهون بسهولة الحواجز النسيجية الدموية وتنتشر في الخلايا وتوزع بشكل متساوٍ في الجسم.

2. تدفق الدم. يضمن تدفق الدم وصول الدواء إلى الأنسجة وبالتالي يؤثر على معدل امتصاص الأنسجة للدواء. نتيجة لذلك ، في الأنسجة المروية جيدًا (على سبيل المثال ، المخ والقلب والكلى) ، يتم تكوين تركيزات كبيرة من الأنسجة في وقت أبكر من الأنسجة المروية بشكل سيئ (مثل الدهون والعظام). إذا تم التخلص من الدواء بسرعة في نفس الوقت ، فإن تركيزه في الأنسجة الضعيفة قد لا يزيد بشكل كبير.

3. ربط الأدوية ببروتينات البلازما. يجعل من الصعب على الدواء أن ينتشر في الأنسجة المحيطية. هذا يرجع إلى حقيقة أن الجزيئات الحرة فقط يمكن أن تنتشر عبر المسام في الشعيرات الدموية.

أكبر جزء من البروتينات في بلازما الدم هو الألبومين. يُظهر الألبومين تقاربًا أكبر للمواد والأدوية التي تكون أحماض ضعيفة.

يعد ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما عملية قابلة للعكس وليست محددة. يمكن أن تتنافس المواد الطبية ، عند تناولها في وقت واحد ، على مواقع الارتباط على جزيئات البروتين وتحل محل بعضها البعض.

يمكن أن يؤدي انخفاض ارتباط مادة دوائية ببروتينات البلازما إلى زيادة كبيرة في جزء جزيئاتها الحرة في الدم ويسبب زيادة مفرطة في التأثير الدوائي للدواء.

4. الحواجز النسيجية. هذه هي الحواجز بين الدم والأنسجة ، شكلته الجدارالشعيرات الدموية. هم ليسوا متماثلين في الأعضاء والأنسجة المختلفة. على سبيل المثال ، في الجهاز العصبي المركزي هو الأقل نفاذية ، حيث تشارك الخلايا العصبية أيضًا في تكوينها:

بشكل عام ، يخضع نقل المواد الطبية من خلال حواجز من هذا النوع للأنماط المميزة لآليات الامتصاص الموصوفة سابقًا ، ويعتمد على طبيعة المادة: المواد غير القطبية المحبة للدهون أفضل تحملاً ، والمواد القطبية والمحبة للماء أسوأ.

العديد من الأدوية في ظل الظروف الفسيولوجية لا تخترق الحواجز النسيجية ، على سبيل المثال ، مانيتول ، ديكسترانس عالي الوزن الجزيئي (بولي جلوسين).

لا تخترق الناقلات العصبية الحاجز الدموي الدماغي ولا تمر المركبات القطبية بشكل جيد.

5. الأدوية الرابطة في الأنسجة. يعزز مرور الدواء من الدم وتراكمه في الأنسجة ، لأن الارتباط يقلل من تركيز جزيئات الدواء الحرة مباشرة في الفضاء المحيط بالأوعية الدموية وبالتالي يحافظ على تدرج عالي لجزيئات الدواء القابلة للانتشار (غير المقيدة). هذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم (ترسب) كبير للدواء في الأنسجة المحيطية. مع الارتباط القابل للانعكاس ، يمكن إطلاق مادة الدواء تدريجيًا من المستودع ، ومع انخفاض تركيزها في الدم ، يتم توزيعها مرة أخرى.

عادة ما يتم الحكم على توزيع الأدوية من خلال حجم التوزيع.

حجم التوزيع (V d - من حجم التوزيع) يربط كمية الدواء في الجسم بتركيزه في البلازما وفقًا للمعادلة التالية:.

إنه مساوٍ كميًا للحجم الشرطي الذي يجب أن يتم فيه توزيع جميع الأدوية الموجودة في الجسم بحيث يكون تركيزها في هذا الحجم مساويًا للتركيز في البلازما.

إذا كان للدواء حجم توزيع كبير جدًا ، أكبر بكثير من الحجم المادي للجسم ، فهذا يعني أن مادة الدواء موجودة بشكل أساسي في الأنسجة المحيطية في دولة منضمة. لا يمكن إزالة هذه الأدوية بشكل فعال من الجسم عن طريق غسيل الكلى. من ناحية أخرى ، فإن المواد التي تبقى في البلازما بالكامل سيكون لها حجم توزيع مساوٍ لحجم البلازما (حوالي 3-4 لترات) ، وهو أمر نموذجي للمركبات عالية الجزيئات التي لا تخترق خلايا الدم ومن خلال المسام في الشعيرات الدموية (على سبيل المثال ، الهيبارين).

إذا كان Vd يساوي 15 لترًا (الحجم الإجمالي لبلازما الدم والسائل الخلالي) ، يتم توزيع الدواء في الغالب خارج الخلية ، وهو أمر نموذجي للمواد المحبة للماء ، مثل ، على سبيل المثال ، المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد.

مع حجم توزيع يبلغ حوالي 40 لترًا (حجم جميع السوائل في الجسم) ، يوجد الدواء على الأرجح في كل من السوائل خارج الخلية وداخل الخلايا ، أي أنه يخترق أغشية الخلايا ، وهو أمر نموذجي لتوزيع المحبة للدهون مواد غير قطبية.

تلعب قيمة حجم التوزيع دورًا مهمًا في تقييم التخلص من الأدوية من الجسم (مع ثبات العوامل الأخرى ، سيتم التخلص من مادة ذات Vd كبير بشكل أبطأ والعكس صحيح) ، كما يتم أخذها في الاعتبار عند تحديد التحميل الجرعة: جرعة التحميل \ u003d تركيز الدواء المرغوب (أو الهدف) x Vd.

المزيد عن موضوع نقل الأدوية وتوزيعها في الجسم. ربط الأدوية ببروتينات البلازما. النقل من خلال الحواجز النسيجية. ترسب الأدوية في الأنسجة. حجم التوزيع:

1. ربط الأدوية ببروتينات البلازما
2. معنى السمات الفرديةالجسم للعمل المخدرات. اختلاف الجنس والعمر في تأثير الأدوية وأسبابها. جرعات الأدوية حسب العمر. استخدام الأدوية عند النساء أثناء الحمل والرضاعة. تأثير الجينات و الظروف المرضيةالكائن الحي للتعبير عن التأثير الدوائي.
3. الحواجز البيولوجية وخصائص توزيع الأدوية في الجسم
4. التحول الأحيائي للأدوية في الجسم. التفاعلات غير الاصطناعية والتركيبية لاستقلاب الدواء. دور إنزيمات الكبد الميكروسومي. تأثير التمرير الأول. استقلاب الدواء خارج الكبد. مفهوم "العقاقير الأولية". الفروق الفردية في معدل تعطيل الأدوية وأسبابها.

القضايا الرئيسية للمناقشة

امتصاص الأدوية من موقع الإعطاء إلى الدم. آليات الامتصاص. العوامل المؤثرة على عملية الامتصاص. نقل الأدوية بالدم.

قيمة الأدوية المرتبطة ببروتينات البلازما.

توزيع الأدوية في الجسم. العوامل المؤثرة في توزيع الأدوية في الجسم. الحواجز النسيجية. 1 ـ حواجز الدم في المخ والمشيمة. دوائر تداول المواد الطبية ؛ الدائرة المعوية الكبدية للدورة الدموية وأهميتها. مؤشرات حركية الدواء التي تميز عمليات الامتصاص والتوزيع. التوافر البيولوجي للمواد الطبية وطرق حسابها.

تحديد خط الأساس

إرشادات: اختر إجابة صحيحة واحدة أو أكثر لأسئلة الاختبار أدناه.

الخيار الأول

أ- امتصاص المواد الطبية. ب- توزيع المواد الطبية في الجسم. ب- التفاعل مع الأهداف في الجسم. د ـ التأثيرات الدوائية. D. التمثيل الغذائي. E. الإزالة.

2. الآلية الرئيسية لامتصاص المواد الطبية من FA "G" في الدم:

ألف الترشيح. ب. الانتشار السلبي. ب- النقل النشط. G. كثرة الخلايا.

3. مع زيادة تأين الإلكتروليتات الضعيفة ، فإن امتصاصها "من FA" G في الدم:

A. الزيادات. B. النقصان. B. لا يتغير.

4. امتصاص المواد الطبية من خلال آلية الانتشار السلبي:

5. المواد الطبية المرتبطة ببروتينات بلازما الدم:

A. نشطة دوائيا. ب. غير فعال دوائيا. جيم التمثيل الغذائي ببطء ، D. لا تفرز عن طريق الكلى.

الخيار 2

1. يشمل مفهوم "الحرائك الدوائية":

أ- امتصاص المواد الطبية. ب. ترسب المواد الطبية. ب. توطين العمل. د- التحول الأحيائي. د- إفراز.

2. من الأسهل اختراق الحواجز النسيجية:

A. المواد القطبية ماء. B. المواد غير القطبية محبة للدهون.

3. يتم امتصاص ما يلي بشكل جيد من التصوير المقطعي في الدم:

أ. الجزيئات المؤينة. B. جزيئات بيونية. الجزيئات المحبة للماء. D. جزيئات محبة للدهون.

4. امتصاص المواد الطبية من خلال آلية النشط * للنقل:

أ. يصاحب إنفاق الطاقة الأيضية. ب. لا يصاحبها إنفاق للطاقة الأيضية.

5. المواد الطبية غير المرتبطة ببروتينات بلازما الدم:

A. لها تأثيرات دوائية. باء لا تقدم التأثيرات الدوائية. ب- تفرز عن طريق الكلى. ز. لا تفرز عن طريق الكلى.

عمل مستقل

المهمة الأولى: املأ الجدول:

آليات امتصاص المواد الطبية في الدم وخصائصها

المهمة 2. املأ الجدول. بناءً على البيانات الواردة في الجدول ، حدد الأدوية التي يمكن استخدامها كوسيلة:

A. للتخفيف من نوبات الذبحة الصدرية. ب- للوقاية من الذبحة الصدرية وعلاجها.

المهمة 3. املأ الجدول.

مؤشرات حركية الدواء

بناءً على معلمات الحرائك الدوائية ، ناقش مع المعلم أسئلة حول:

سرعة واكتمال الامتصاص ؛

سرعة تطوير التأثير الدوائي الأقصى ؛

مستوى الجزيئات الحرة والمربوطة في بلازما الدم ؛

التوزيع في الأعضاء والأنسجة وإمكانية استخدامها أثناء الحمل والرضاعة.

المهمة 4. المهمة الظرفية.

تم إعطاء متطوعين أصحاء أتورفاستاتين (ليبريمار) عن طريق الوريد في 1 مل من محلول 1 ٪ وشفويًا في أقراص بجرعة 10 ملغ.

كانت المنطقة الواقعة تحت المنحنى (A11C) "تركيز الدم - الوقت" بالإعطاء عن طريق الوريد 44.5 ميكروغرام / دقيقة / مل * \ ، ومع تناوله عن طريق الفم - 43.2 ميكروغرام / دقيقة / مل -1.

احسب التوافر البيولوجي لأقراص أتورفاستاتين (ليبريمار).

عمل تجريبي

تجربة 1. تملأ بطونان من الفئران المعزولة

محلول 0.2٪ من حمض أسيتيل الساليسيليك و 5٪ محلول أنالجين. تم ضبط الأس الهيدروجيني للوسط في المعدة ، والذي يساوي 2 ، على 0.1 N. حل NS). يتم أيضًا ملء جزأين معزولين من الأمعاء الدقيقة للفئران (بطول 5-8 سم) بـ 0.2 ٪ من محلول حمض أسيتيل الساليسيليك و 5 ٪ محلول أنالجين. قيمة الأس الهيدروجيني للوسط في الأمعاء تساوي 8.0. مجموعة مع 2٪ محلول NaHCO. معدة وشرائح من الأمعاء الدقيقة مليئة حمض أسيتيل الساليسيليك، يوضع في أكواب كيميائية بمحلول كلوريد الصوديوم بنسبة 0.9٪ ، حيث يتم إضافة مؤشرات FeClh. توضع المعدة وأجزاء الأمعاء الدقيقة المملوءة بمحلول أنالجين في كوب بمؤشر مُعد مسبقًا (5 مل بنسبة 95٪) الكحول الإيثيلي+ 0.5 مل HC1 + 5 مل 0.1 ن. محلول ED03). يتم الحكم على سرعة واكتمال امتصاص المواد الطبية من خلال وقت ظهور التلوين وشدته. يتم تسجيل النتائج في جدول ويتم التوصل إلى استنتاج حول اعتماد امتصاص المواد الطبية من المعدة والأمعاء على خواصها الحمضية القاعدية:

السيطرة على استيعاب الموضوع (مهام الاختبار)

تعليمات؛ حدد إجابة صحيحة أو أكثر لأسئلة الاختبار أدناه ، الخيار /

/. ما هي آلية امتصاص المواد الطبية مصحوبة بإنفاق الطاقة الأيضية T L. B. الترشيح الفائق. ب. الانتشار السلبي. د- النقل النشط.

2. جزيئات المواد الطبية المرتبطة بـ 6 خلايا بلازما الدم:

A. نشطة دوائيا. G>. تفرز عن طريق الكلى.

ب. غير فعال دوائيا. D. لا تعرض في الليل. D. يقومون بإنشاء مستودع للدواء في الدم.

3. مع زيادة الجزيئات المنفصلة للمادة الدوائية ، فإن امتصاصها من القناة الهضمية:

L. النقصان. ب. الزيادات.

4. المواد الطبية من جسم الأم إلى الجنين تمر عبر:

A. حاجز الدم في الدماغ. B. حاجز المشيمة. حاجز دموي في العين.

5. تتوزع المواد الطبية المحبة للماء بشكل رئيسي في:

أ. السائل بين الخلايا. B. الكلى. ب- مستودع الدهون.

6. كمية الدواء غير المتغير التي وصلت إلى بلازما الدم ، بالنسبة للجرعة المعطاة من الدواء تسمى:

أ. شفط. ب- الإخراج. ب. التحول الأحيائي. D. التوافر البيولوجي.

7. كيف سيتغير تأثير الديجوكسين عند تناوله بالاشتراك مع ديكلوفيناك ، إذا كان معروفًا أن الأخير يزيح الديجوكسين من المركب ببروتينات البلازما؟

أ. زيادة. B. النقصان. باء لم يتغير.

8. ما هي العوامل التي تؤثر على توزيع المخدرات في الجسم *

أ. الخصائص الفيزيائية والكيميائية. ب. القدرة على اختراق الحواجز النسيجية. ب. سرعة تدفق الدم في الأعضاء والأنسجة. القدرة على الارتباط ببروتينات البلازما. D. هذا صحيح.

9. المواد الطبية ذات الطبيعة الرئيسية ، المأخوذة من قبل peror ، gno ، يتم امتصاصها على النحو الأمثل في:

المعدة. ب. الاثني عشر. B. في جميع أنحاء F CT.

الخيار 2

1. ما هي آلية الامتصاص التي تتميز ببروز غشاء الخلية ، والتقاط أصغر قطرات من الجسيمات السائلة أو الصلبة وممرها إلى الخلية؟

A. الانتشار السلبي. ب- النقل النشط. B. الترشيح. G. كثرة الخلايا.

2. يتم امتصاص الأدوية الحمضية التي تؤخذ عن طريق الفم على النحو الأمثل في:

المعدة. ب. الاثني عشر. المستقيم. D في جميع أنحاء الجهاز الهضمي.

3. مرور المواد الطبية من الدم إلى خلايا الدماغ.

الآليات الرئيسية لامتصاص الدواء

مص- هي عملية استلام الأدوية من موقع الحقن في الدم. يعتمد امتصاص المادة الطبية على طريقة إدخالها إلى الجسم ، شكل الجرعة ، الخصائص الفيزيائية والكيميائية(قابلية الذوبان في الدهون أو قابلية الماء للمادة) ، وكذلك شدة تدفق الدم في موقع الحقن.

يتم امتصاص الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم من خلال الغشاء المخاطي الجهاز الهضمي، والتي يتم تحديدها من خلال قابليتها للذوبان في الدهون ودرجة التأين. هناك 4 آليات رئيسية للامتصاص: الانتشار ، والترشيح ، والنقل النشط ، وندرة الخلايا.

يحدث الانتشار السلبي من خلال غشاء الخلية. يحدث الامتصاص حتى يتساوى تركيز الدواء على جانبي الغشاء الحيوي. يتم امتصاص المواد المحبة للدهون (على سبيل المثال ، الباربيتورات ، والبنزوديازيبينات ، والميتوبرولول ، وما إلى ذلك) بطريقة مماثلة ، وكلما زادت شحومها ، زاد تغلغلها من خلال غشاء الخلية. يستمر الانتشار السلبي للمواد دون إنفاق الطاقة على طول تدرج التركيز.

الانتشار الميسر هو نقل الأدوية عبر الأغشية البيولوجية بمشاركة جزيئات حاملة محددة. في هذه الحالة ، يتم نقل الدواء أيضًا على طول تدرج التركيز ، لكن معدل النقل أعلى من ذلك بكثير. على سبيل المثال ، يتم امتصاص السيانوكوبالامين بهذه الطريقة. في تنفيذ انتشاره ، يشارك بروتين معين - البروتين المعدي ( عامل داخليالقلعة) تتشكل في المعدة. في حالة ضعف إنتاج هذا المركب ، ينخفض ​​امتصاص السيانوكوبالامين ، ونتيجة لذلك ، يتطور فقر الدم الخبيث.

يتم الترشيح من خلال مسام أغشية الخلايا. تستمر آلية الامتصاص السلبي هذه بدون إنفاق للطاقة ويتم تنفيذها على طول تدرج تركيز. إنه نموذجي للمواد المحبة للماء (على سبيل المثال ، أتينولول ، ليسينوبريل ، إلخ) ، وكذلك المركبات المتأينة.

يتم النقل النشط بمشاركة أنظمة نقل محددة لأغشية الخلايا. على عكس الانتشار السلبي والترشيح ، فإن النقل النشط هو عملية مستهلكة للطاقة ويمكن إجراؤها مقابل تدرج تركيز. في هذه الحالة ، يمكن أن تتنافس عدة مواد على نفس آلية النقل. تعتبر طرق النقل النشطة محددة للغاية ، حيث تم تشكيلها في سياق تطور طويل للكائن الحي لضمان وجوده الاحتياجات الفسيولوجية. هذه الآليات هي الآليات الرئيسية للتسليم إلى الخلايا. العناصر الغذائيةوإفراز منتجات التمثيل الغذائي.

إن كثرة الخلايا (الامتصاص الجسدي أو الامتصاص) هو أيضًا نوع من الامتصاص مع إنفاق الطاقة ، والذي يمكن تنفيذه مقابل تدرج التركيز. في هذه الحالة ، يتم التقاط الدواء ويتم غزو غشاء الخلية بتكوين فجوة ، والتي يتم إرسالها إلى الجانب الآخر من الخلية ، حيث يحدث خروج الخلايا مع إطلاق الدواء.

توزيع الأدوية في الجسم: الحواجز البيولوجية

بمجرد دخول الدورة الدموية الجهازية ، تبدأ الأدوية في التوزيع على أعضاء وأنسجة الجسم المختلفة. يتم توزيع معظم الأدوية بشكل غير متساوٍ في جميع أنحاء الجسم. يتم تحديد طبيعة التوزيع من خلال العديد من الشروط: الذوبان ، والتكوين المعقد ببروتينات بلازما الدم ، وكثافة تدفق الدم في الأعضاء الفردية ، وما إلى ذلك. مع وضع هذا في الاعتبار ، يتم إنشاء أعلى تركيزات الدواء في الدقائق الأولى بعد الامتصاص في الأعضاء التي تحتوي على أكثر إمدادات الدم نشاطًا ، مثل القلب والكبد والكلى. تخترق الأدوية البطيئة العضلات والجلد والأنسجة الدهنية. ومع ذلك ، فإن تأثير المواد الطبية على عضو أو نسيج معين لا يتحدد أساسًا من خلال تركيزه ، ولكن من خلال حساسية هذه التكوينات تجاهها. يحدد تقارب المواد الطبية مع الركائز البيولوجية خصوصية عملها.

هناك صعوبات معينة لاختراق المركبات الطبية من خلال الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​، والذي يرتبط بالبنية المحددة للشعيرات الدموية في الدماغ. تخترق المركبات المحبة للدهون بشكل جيد من خلال BBB ، لكن المركبات المحبة للماء غير قادرة على التغلب عليها. في بعض أمراض الدماغ (التهاب السحايا ، والصدمات ، وما إلى ذلك) ، تزداد نفاذية BBB ، ويمكن أن تخترق كميات أكبر من الأدوية من خلاله.

يتم أيضًا تسهيل تغلغل الأدوية في الدماغ عن طريق زيادة مستوى النيتروجين المتبقي في الدم ، tk. في الوقت نفسه ، تزداد نفاذية BBB ويزداد الجزء الحر من الدواء المزاح من المركب مع البروتين. عند حديثي الولادة والأطفال الطفولةنفاذية BBB أعلى بكثير من البالغين ، لذلك ، حتى المواد ضعيفة الذوبان في الدهون تتغلب على "الحاجز الحدودي" بسرعة وسهولة وتوجد بتركيزات أعلى في أنسجة المخ. تعتبر نفاذية BBB الأعلى من سمات الجنين ، لذا فإن تركيز بعض الأدوية في السائل الدماغي الشوكي للجنين يمكن أن يصل إلى نفس القيم الموجودة في دم الأم ، مما قد يؤدي إلى أمراض دماغ الطفل.

النفاذية الانتقائية هي أيضا سمة من سمات الحاجز المشيمي. المواد المحبة للدهون تمر بسهولة من خلاله. المركبات ذات التركيب المعقد ، الوزن الجزيئي العالي ، المواد البروتينية لا تخترق حاجز المشيمة. في الوقت نفسه ، تتغير نفاذية بشكل كبير مع زيادة عمر الحمل.

بعض الأدوية لديها تقارب متزايد لأنسجة معينة من الجسم ، وبالتالي تتراكم بل وتثبت لفترة طويلة. على سبيل المثال ، تتراكم التتراسيكلينات في أنسجة العظام ومينا الأسنان وتبقى هناك لفترة طويلة. المركبات المحبة للدهون تخلق مستويات عاليةتركيزات في الأنسجة الدهنية وقد تبقى باقية فيه.

ربط الأدوية ببروتينات الدم والأنسجة

مرة واحدة في الدورة الدموية الجهازية ، الأدوية موجودة هناك في جزئين - حرة ومربوطة. الأدوية قادرة على التفاعل وتشكيل مجمعات مع الألبومين ، بدرجة أقل - مع البروتينات السكرية alpha1 الحمضية ، والبروتينات الدهنية ، وجلوبيولين جاما وخلايا الدم (كرات الدم الحمراء والصفائح الدموية).

يؤدي ارتباط المادة الدوائية ببروتينات البلازما إلى حقيقة أن تغلغلها في الأعضاء والأنسجة المختلفة ينخفض ​​بشكل حاد ، لأن الدواء الحر فقط يمر عبر أغشية الخلايا. لا تتفاعل الكائنات الغريبة المرتبطة بالبروتين مع المستقبلات والإنزيمات ولا تخترق حواجز الخلايا. تكون الأجزاء الحرة والمقيدة من الدواء في حالة توازن ديناميكي - مع انخفاض جزء المادة الحرة ، يتم تحرير الدواء من ارتباطه بالبروتين ، ونتيجة لذلك ينخفض ​​تركيز المادة.

يؤثر ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما على توزيعها في الجسم وسرعة ومدة التأثير. إذا كان الدواء لديه قدرة منخفضة على التعقيد ببروتينات البلازما (50٪) ، فإنه ينتشر بسرعة في الجسم ، ويصل إلى العضو أو الجهاز الذي يجب أن يكون له تأثير عليه ، ويسبب سرعة إلى حد ما. تأثير علاجي. ومع ذلك ، يتم إزالة هذه الأدوية بسرعة من الجسم ، وهذا هو سبب تأثيرها قصير المدى. على العكس من ذلك ، المواد ذات الانجذاب العالي لبروتينات البلازما (90٪) لفترة طويلةتعميم في تيار الدم، تتغلغل بشكل ضعيف وبطء وتتراكم في الأنسجة ، وبالتالي يتم إنشاء مستوياتها العلاجية في الأنسجة ببطء ويتطور التأثير تدريجياً. ولكن يتم التخلص من هذه المواد ببطء من الجسم ، وبالتالي توفيرها على المدى الطويل تأثير علاجي. هذا ، على سبيل المثال ، يعتمد على إنتاج أدوية السلفا مع تأثير طويل الأمد.

سحب LS. الإستقلاب

إن إفراز (التخلص) من الأدوية هو عملية معقدة لإزالة الدواء من الجسم ، بما في ذلك تحييده (التحول الأحيائي أو التمثيل الغذائي) والإفراز نفسه.

عند توصيف الإزالة ، يتم التمييز بين الإزالة النظامية والإزالة المنهجية. كما أشرنا بالفعل ("RA" ، 2006 ، رقم 8) ، فإن عملية التمثيل الغذائي الأولى ، أو تأثير المرور الأولي ، هي التحول الأحيائي للدواء أثناء المرور الأولي للكبد بعد امتصاصه. القضاء الجهازي هو إزالة كائن حيوي بعد أن يدخل الدورة الدموية الجهازية.

التحول الأحيائي (الأيض) عبارة عن مجموعة من التحولات الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية للأدوية ، ونتيجة لذلك تتشكل المركبات المحبة للماء ، والتي يتم إفرازها بسهولة أكبر من الجسم ، وكقاعدة عامة ، تظهر تأثيرًا دوائيًا أقل وضوحًا (أو تكون خالية تمامًا منه). لذلك ، في عملية التمثيل الغذائي ، عادة ما تفقد المواد الطبية نشاطها ، ولكن تصبح أكثر ملاءمة لإزالتها من الجسم عن طريق الكلى. قد لا تخضع بعض المركبات المتأينة عالية الماء (على سبيل المثال ، شوندروتن ، جلوكوزامين ، إلخ) للتحول الأحيائي في الجسم ويتم إفرازها دون تغيير.

في الوقت نفسه ، هناك عدد قليل من الأدوية التي يؤدي تحولها الأحيائي إلى تكوين مستقلبات أكثر نشاطًا من المركب الأصلي. يعتمد تأثير العقاقير الأولية على تأثير المقطع الأساسي (على سبيل المثال ، ديسلوراتادين ، فامسيكلوفير ، بيريندوبريل ، إلخ) ، أي المواد التي يتم تحويلها إلى عقاقير فعالة دوائيا فقط بعد مرور عملية التمثيل الغذائي الأولى. يمكن إجراء التحول الأحيائي للأدوية في الكبد وجدار الأمعاء والكلى والأعضاء الأخرى.

هناك نوعان من التفاعلات الأيضية للمواد الطبية - غير الاصطناعية والاصطناعية.

التفاعلات غير التركيبية ، بدورها ، هي:

ميكروسومال - محفز بواسطة إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية ؛
- غير ميكروسومي - محفز بواسطة إنزيمات موضع مختلف (تفاعلات الأكسدة والاختزال والتحلل المائي).

تعتمد التفاعلات التركيبية على اقتران المواد الطبية مع المركبات الذاتية أو المجموعات الكيميائية (حمض الجلوكورونيك ، الجلوتاثيون ، الكبريتات ، الجلايسين ، مجموعات الميثيل ، إلخ). في عملية الاقتران ، على سبيل المثال ، يحدث مثيلة الهستامين والكاتيكولامينات ، واستلة السلفوناميدات ، والتفاعل مع حمض الجلوكورونيك المورفين ، والتفاعل مع الجلوتاثيون من الباراسيتامول ، وما إلى ذلك. ونتيجة للتفاعلات الأيضية الاصطناعية ، يصبح جزيء الدواء أكثر قطبية و يسهل إفرازه من الجسم.

الطرق الرئيسية للقضاء

تخرج الأدوية ومستقلباتها من الجسم طرق مختلفة، وأهمها الكلى والجهاز الهضمي (مع البراز). يتم لعب دور أقل عن طريق الإفراز مع هواء الزفير والعرق واللعاب والسائل الدمعي.

تفرز الكلى الأدوية عن طريق الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي أهمية عظيمةلديه أيضًا عملية إعادة امتصاص المواد في الأنابيب الكلوية.

في فشل كلوييتم تقليل الترشيح الكبيبي بشكل كبير ، مما يؤدي إلى تباطؤ في إفراز الأدوية من الجسم وزيادة تركيزها في الدم. في هذا الصدد ، مع التبول في الدم التدريجي ، يجب تقليل جرعة هذه المواد لتجنب تطور التأثيرات السامة. تربية الأدويةعن طريق الكلى يعتمد على درجة الحموضة في البول. لذلك ، مع تفاعل البول القلوي ، يتم إفراز المواد ذات الخصائص الحمضية الطفيفة بسرعة أكبر ، مع تفاعل حمضي للبول ، مع المواد الأساسية.

يدخل عدد من الأدوية (البنسلينات ، التتراسيكلين ، الديفينين ، إلخ) في شكل غير متغير أو في شكل مستقلبات إلى الصفراء ، ثم كجزء من الصفراء ، يتم إفرازها في الاثني عشر. يتم إفراز جزء من الدواء مع محتويات الأمعاء ، ويتم امتصاص جزء منه ويدخل مرة أخرى إلى الدم والكبد ، ثم إلى الصفراء ومرة ​​أخرى في الأمعاء. هذه الدورة تسمى الدورة الدموية المعوية الكبدية.

يمكن أن تفرز المواد الغازية والمتطايرة عن طريق الرئتين. طريقة الإخراج هذه نموذجية ، على سبيل المثال ، للمواد المخدرة المستنشقة.

يمكن إخراج الأدوية من الجسم الغدد اللعابية(اليود) ، الغدد العرقية(ديتوفال) ، غدد معدية (كينين) ، غدد دمعية (ريفاميسين).

من الأهمية بمكان قدرة بعض الأدوية على إفرازها في حليب المرأة المرضعة. عادة ما يكون تركيز الدواء في الحليب غير كافٍ ليكون له تأثير ضار على الوليد. ولكن هناك أيضًا مثل هذه الأدوية التي تخلق تركيزات عالية بما فيه الكفاية في الحليب ، والتي يمكن أن تكون خطرة على الطفل. معلومات بخصوص الانسحاب الأدوية المختلفةمع الحليب نادر جدًا ، لذلك من الضروري وصف الأدوية للنساء المرضعات بحذر شديد.

أخيرًا ، تجدر الإشارة إلى أن شدة إفراز الدواء من الجسم يمكن وصفها بمعايير كمية ، والتي تعمل كعنصر مهم في تقييم فعالية الأدوية. تشمل هذه الخيارات:

أ) نصف العمر (T1 / 2) - الوقت اللازم لتقليل تركيز الدواء في بلازما الدم بمقدار مرتين. يعتمد هذا المؤشر بشكل مباشر على ثابت معدل الإقصاء ؛

ب) التصفية الكلية للدواء (Clt) - حجم بلازما الدم المصفى من الدواء لكل وحدة زمنية (مل / دقيقة) بسبب إفراز الكلى والكبد وما إلى ذلك. إجمالي التخليص يساوي مجموع التصفية الكلوية والكبدية.

ج) تصفية الكلى (Clr) - إفراز الدواء في البول ؛
د) التخليص خارج الكلية (Cler) - إفراز الدواء بطرق أخرى (في المقام الأول مع الصفراء).

مجاني معظم المواد الطبية في بلازما الدم مرتبطة جزئيًا فقط وفي شكل حر ، والباقي مرتبط بالبروتينات الحاملة للدواء. هذا الارتباط قابل للعكس ويمكن وصفه بواسطة المخطط:

وفقًا للمخطط (2.3) ، يمكن تحديد درجة الارتباط المنتجات الطبيةكيف:

كلما زادت درجة الارتباط ، قل الدواء الحر في بلازما الدم وقل التأثير العلاجي الذي يسببه. لا يمكن للدواء المرتبط بالبروتين الحامل أن يتفاعل مع أنظمة المستجيب (على وجه الخصوص ، المستقبلات) ؛ يعمل كمستودع.
نقل المواد الطبية - عملية مهمة. بالإضافة إلى ذلك ، يتم توزيع العديد من المواد النشطة بيولوجيًا منخفضة الوزن الجزيئي في الجسم ، لتصل إلى مواقع عملها وأعضاء إفرازها بمساعدة مجرى الدم. يخلق دوران المادة المنقولة في الدم ظروفًا لعملها الجهازي ، وغالبًا ما ترتبط مدة هذا الإجراء بمدة وجود الدواء في مجرى الدم.
تحدد طبيعة تفاعل الدواء مع أنظمة نقل الدم نشاطها الدوائي والتراكم الانتقائي في عضو معين. يدخل الجزء غير المرتبط من الدواء إلى الأعضاء والأنسجة الصادرة ويخضع لعملية التمثيل الغذائي ، بينما يعمل الجزء المرتبط فقط كاحتياطي لـ المادة الفعالة. يوضح الشكل 1 مخطط تأثير البروتينات الحاملة على الحرائك الدوائية للأدوية. 2.4

أرز. 2.4 تأثير نقل البروتيناتعلى الحرائك الدوائية للأدوية

فقط لعدد من الأدوية توجد بروتينات حاملة محددة. من أمثلة بروتينات النقل المحددة: الجلوبيولين المرتبط بهرمون الغدة الدرقية الغدة الدرقية، ترانسكورتين للكورتيزول ، الكورتيكوستيرون والبروجسترون ، الجلوبيولين المرتبط بالجنس لهرمون التستوستيرون والإستراديول ، الترانسكرين للحديد ، إلخ.
لا تحتوي معظم الأدوية على ناقلات محددة في بلازما الدم ؛ يتم نقل جزيئاتها عن طريق الارتباط ببروتينات نقل غير محددة في بلازما الدم ، وخاصة الألبومين. يمكن لخلايا الدم ، وخاصة كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية ، أن تعمل كناقلات غير محددة.
مصل الألبومين
يتمتع ألبومين المصل بقدرة فريدة على ربط جميع المواد ذات الوزن الجزيئي المنخفض الخارجية والداخلية تقريبًا ، والذي ربما يرجع إلى السمات الهيكلية للجزيء. من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن التكوين المعقد للألبومين بالمواد الطبية يؤدي إلى زيادة كره الماء لهذا الأخير. يمكن اعتبار هذا أيضًا أحد العوامل المساهمة في احتباس (ترسب) الأدوية في الجسم *.
لا ينبغي فهم الطبيعة غير المحددة لارتباط الدواء بالألبومين كما لو أن التكوين المعقد لا يعتمد على بنية جزيء المادة الفعالة. في كثير من الأحيان يكون هناك مثل هذا الاعتماد ؛ في بعض الأحيان ، يؤدي إدخال المجموعات القطبية إلى تعزيز تقارب الأدوية للألبومين ، وبالنسبة للبنزوديازيبينات والتريبتوفان ، يكون التفاعل مع ألبومين المصل محددًا فراغيًا. يسبب وجود بقايا قطبية في جزيء الدواء تعقيدًا واضحًا مع جزيء الألبومين. في الجدول. 2.2 يسرد المواد الطبية التي ، عند إعطائها للجسم بجرعات علاجية ، ترتبط أكثر من 80٪ بألبومين المصل.
يمتلك ألبومين المصل قدرة فريدة على ربط العديد من الأدوية منخفضة الوزن الجزيئي. يُظهر الألبومين على الأقل العديد من مواقع ربط الأدوية (الجدول 2.3). يمكن للمواد التي ترتبط بالموقع نفسه أن تحل محل المركبات الأخرى ، مما يؤدي إلى تغيير تركيزها في بلازما الدم. مواقع الارتباط الرئيسية لألبومين المصل البشري هي كما يلي:

1. المنطقة التي تربط حمض دهني(الأوليك ، النخيلي ، الدهني ، اللينوليك والأحماض الدهنية الأخرى طويلة السلسلة). هذه الأحماض غير قابلة للذوبان في البلازما القيم الفسيولوجيةالرقم الهيدروجيني. يعتبر ارتباط الأحماض الدهنية بالألبومين مهمًا ليس فقط لنقلها ، ولكن أيضًا من أجل الاستقرار.

• كما سيظهر في الفصل. 3 ، تفرز المواد المحبة للماء بسهولة أكبر من الجسم.

الزلال: الألبومين منزوع الدهن غير مستقر. يحتوي الألبومين على العديد من المواقع التي تربط الأحماض الدهنية بها درجات متفاوتهالنوعية. من المحتمل أن هذه المناطق لا يمكنها ربط المركبات الأخرى.

1. موقع ربط البيليروبين. البيليروبين غير المباشر ، الذي يتكون أثناء تدمير الهيموجلوبين ، غير قابل للذوبان في الماء. يتم نقله في الدم عن طريق الألبومين ، الذي يحتوي على العديد من مواقع الارتباط بدرجات متفاوتة من التقارب. يؤدي ارتباط البيليروبين بالألبومين إلى تغيير شكل هذا الأخير ، مما يؤدي إلى تغيير في تقاربه مع الجزيئات المنقولة الأخرى. العديد من الأدوية (الوارفارين ، السلفوناميدات ، هرمونات الستيرويد، الأصباغ العضوية ، والأحماض الدهنية ، وعوامل الأشعة المشعة ، وما إلى ذلك) يمكن أن تزيح البيليروبين من مركبها مع الألبومين ، مما يزيد من تركيزه في بلازما الدم. قد تترافق زيادة تركيز البيليروبين غير المباشر مع أعراض التسمم واليرقان فوق الكبد.
2. يمتص موقع ارتباط الوارفارين العديد من مركبات الجزيئات الصغيرة الداخلية والأدوية. السعة الملزمة للموقع لها خصوصية فراغي واضحة ، لذلك فإن L (-) - و R (+) - الفينبروكومون لها صلات مختلفة لهذا الموقع. الأدوية الرئيسية التي ترتبط بموقع ارتباط الوارفارين هي: الوارفارين ، التستوستيرون ، الكورتيزول ، الكلورفيبرات ، مشتقات هوموبيريمايدازول ، برومسولفثالين ، بيليغنوست ، تريوتراست.
3. يشكل موقع ربط الإندول معقدات تحتوي على التربتوفان ، إل-ثيروكسين ، مهدئات البنزوديازيبين ، الإيبوبروفين ، والبنسلين. يمكن للبنزوديازيبينات أن تحل محل الأدوية الأخرى ، وكذلك التربتوفان ، من مركبها مع ألبومين المصل ، وبالتالي زيادة تركيزها في البلازما.

الجدول 2.2. ربط بعض الأدوية بالألبومين 3

الجدول 2.3. تتفاعل الأدوية مع مواقع مختلفة من ألبومين المصل

• لذا -

1. غالبًا ما ترتبط الأدوية بألبومين المصل ، نظرًا لأن محتواه من الدم وقدرته على الارتباط أعلى بكثير مقارنة ببروتينات النقل الأخرى - P-globulins والبروتينات السكرية الحمضية.
2. لوحظ حدوث انتهاك واضح للربط الدوائي مع انخفاض تركيز الألبومين في الدم (نقص ألبومين الدم).

• المواد الطبية

تركيز الدواء. نظرًا لأن أنظمة نقل الدم لها سعة محدودة ، تؤدي الزيادة المفرطة في تركيز الأدوية إلى انخفاض درجة الارتباط وزيادة النسبة الحرة واحتمالية التطور آثار جانبية(الشكل 2.5 أ) ؛
تركيز الألبومين. كلما زاد تركيز الألبومين ، زاد ارتباط الدواء به (الشكل 2.5 ب). يؤدي نقص ألبومين الدم إلى انخفاض في درجة ارتباط الأدوية وزيادة احتمالية حدوث آثار جانبية ، خاصة تلك الأدوية ذات الدرجة العالية من الارتباط (الديجيتوكسين ، الوارفارين ، الفينيتوين ، إلخ) ؛
وجود أدوية أخرى تتفاعل مع الألبومين. يجب إيلاء اهتمام خاص لـ LP مع بدرجة عاليةملزمة للألبومين (انظر الجدول 2.2) ، لأن. قد تحل هذه الأدوية محل البعض الآخر من الارتباط بالألبومين ، مما قد يؤدي إلى تغيير في تأثيرها 6 7 ، بالإضافة إلى زيادة احتمالية تطورها. ردود الفعل السلبية;
وجود مواد ذات أصل داخلي ، والتي يمكن أن تحل محل المواد الطبية من ارتباطها بالألبومين. بادئ ذي بدء ، تشمل هذه المواد الأحماض الدهنية والبيليروبين. يؤدي إزاحة الدواء عن ارتباطه بالألبومين إلى زيادة تركيز الجزء الحر ، وبالتالي إلى احتمال حدوث آثار جانبية.

من الممكن حساب التغيير المناسب في جرعة الدواء من خط الأساس بحيث يظل تركيز الجزء المرتبط من الدواء دون تغيير. يتم عرض هذه الحسابات بيانياً في الشكل. 2.6. البيانات الموضحة في الشكل صحيحة ، بافتراض وجود علاقة خطية بين جرعة الدواء وتركيزه في بلازما الدم.
تظهر نتائج الحساب (الشكل 2.6) أنه إذا كانت درجة ارتباط الدواء ببروتينات الدم حوالي 99٪ ، ففي حالة نقص ألبومين الدم يجب تقليل جرعته بما يتناسب مع درجة النقص في تركيز بروتينات الدم . مع نقص ألبومين الدم الشديد ، لا ينبغي استخدام هذه الأدوية ، لأن. في ظل هذه الظروف ، قد تتعطل العلاقة الخطية بين جرعة الدواء وتركيزه في بلازما الدم. بالإضافة إلى ذلك ، حتى الزيادة الطفيفة في تركيز الجزء الحر من الدواء يمكن أن يؤدي إلى ظهور آثار جانبية.

محتوى بروتينات الدم ،٪ من القيم المعيارية
أرز. 2.6. تغير تقريبي في جرعة الأدوية في حالة نقص ألبومين الدم
تشير الأرقام القريبة من السطور إلى درجة ارتباط (SS) الدواء ببروتينات البلازما. من أجل العثور على الجرعة المرغوبة من مادة الدواء ، من الضروري إيجاد درجة نقص ألبومين الدم على طول المحور X ، ورفع العمود العمودي من هذه النقطة إلى التقاطع مع الخط المقابل لـ SS للمادة الدوائية المرغوبة. ستعطي قيمة النقطة التي تم الحصول عليها على المحور Y الجرعة الموصى بها من مادة الدواء.

بالنسبة للمواد الطبية ذات الدرجة المنخفضة من الارتباط ببروتينات الدم ، لا يلزم تعديل الجرعات إلا في حالة نقص ألبومين الدم الشديد.
لاحظ أن محاليل استبدال الدم (ديكستران ، ريوبوليجلوسين ، إلخ) تسمح لك باستعادة حجم الدورة الدموية. ومع ذلك ، ليس لديهم عمليا وظيفة النقل.

• لذا -

1. تشمل العوامل الرئيسية التي تحدد درجة تكوين المركب الدوائي ببروتينات بلازما الدم التركيب الكيميائي وتركيز الأدوية ، ووجود أدوية أخرى أو مركبات داخلية يمكن أن تتنافس على نفس مواقع الارتباط على الألبومين.
2. تتغير درجة الارتباط ببروتينات الدم مع نقص ألبومين الدم. أعظم الأهمية السريريةقد يكون هذا هو الحال بالنسبة للأدوية التي ترتبط ببروتينات الدم بنسبة تزيد عن 90٪. في حالة نقص ألبومين الدم يجب تقليل جرعات هذه الأدوية بما يتناسب مع درجة النقص في تركيز بروتينات الدم.