الدوائية. منحنى حركية الدواء

الجامعة الأمريكية بالقاهرة- اختصار باللغة الإنجليزية أريا يوتحت ج urve(المنطقة الواقعة تحت المنحنى). في الطب والمستحضرات الصيدلانية ، يتم استخدامه عادة بدون ترجمة.

الجامعة الأمريكية بالقاهرة في الحرائك الدوائية

فيما يلي مثال على الرسوم البيانية لاعتماد AUC من esomeprazole و omeprazole على الجرعة (وفقًا لـ Lapina TL ، 2002).

الجامعة الأمريكية بالقاهرة T- المنطقة الواقعة تحت جزء من منحنى الحرائك الدوائية ، من بداية الدراسة (t = 0) إلى بعض الوقت t = T (عادةً ما تُعطى بالساعات). على سبيل المثال، AUC24يساوي المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية خلال الـ 24 ساعة الأولى من الدراسة.

الجامعة الأمريكية بالقاهرةفي دراسة حموضة الجهاز الهضمي

مدرسة الصيدلة السريرية

الدراسات الصيدلانية والطب العملي

في. Belolipetskaya ، Ya.V. سوخانوف

أبحاث الحرائك الدوائية والطب العملي

V.G. Belolipetskaya، Ya.V. سوخانوف

مركز أبحاث الدولة للطب الوقائي في روزدراف ، موسكو

في المقالة ، في شكل يمكن الوصول إليه للممارسين ، يتم إعطاء المفاهيم الأساسية للحركية الدوائية كعلم لقوانين سلوك المواد في البيئة الداخلية للجسم ، وكذلك المعلمات الرئيسية لدراسات الحرائك الدوائية. تقدم المقالة أمثلة توضيحية ومقنعة للغاية للأهمية العملية الكبيرة لهذا العلم لإنشاء أشكال جرعات جديدة من الأدوية واختيار نظام العلاج الأمثل.

الكلمات المفتاحية: الحرائك الدوائية ، التخليص ، المنطقة الواقعة تحت المنحنى.

RFC 2005 ؛ 2: 43-47.

أبحاث حركية الدواء والطب العملي

في. Belolipetskaya ، YV. سوخانوف

مركز أبحاث الدولة للطب الوقائي في روزدراف ، موسكو

يقدم مقال بطريقة شاملة الفكرة الرئيسية للحركية الدوائية ، مثل العلم حول قواعد سلوك المواد في البيئة الداخلية للكائن الحي ، بالإضافة إلى المعلمات الرئيسية لأبحاث الحرائك الدوائية. تقدم المقالة أمثلة حية ومقنعة للغاية ذات أهمية عملية عالية لهذا العلم سواء لخلق أشكال طبية جديدة من الأدوية واختيار نظام العلاج الأمثل.

الكلمات المفتاحية: الحرائك الدوائية ، التخليص ، المنطقة الواقعة تحت المنحنى

فارماكوثر رشيد. كارديول. 2005 ؛ 2: 43-47.

من المحتمل أن يتذكر أي ممارس دون صعوبة عدة حالات من ممارسته المهنية ، عندما لم يحقق العلاج الموصوف ، الذي يبدو أنه مثالي ، النتيجة المتوقعة أو ، على العكس من ذلك ، أعطى ردود فعل غير طبيعية. كان عليّ أن أندم على وصف دواء آخر أقل فعالية. في هذه الأثناء ، ربما لم يكن من المجدي التخلي عن الخيار العلاجي الأول والأفضل ، كان من الضروري فقط تغيير نظام استخدام الدواء. يمكن حل هذه المشكلة وغيرها من المشكلات العملية المهمة بمساعدة دراسات الحرائك الدوائية.

حركية الدواء هي علم الأنماط الحركية لسلوك المواد الغريبة في البيئة الداخلية للجسم. إنه لا يحلل آلية التفاعل بين مادة كيميائية وركيزة حساسة لها ، ولكنه يسمح بدراسة شروط أفضل توفير لمثل هذا التفاعل أو ، على العكس من ذلك ، للوقاية منه. حركية الدواء علم حديث العهد ، يبلغ عدده حوالي نصف قرن فقط ، ولكنه اتخذ بالفعل مكانه الصحيح بين العلوم الصحية. حتى الآن ، من الضروري إجراء دراسات حركية الدواء عند إنشاء عقاقير جديدة وأدوية جديدة.

أشكال الجرعات. في البلدان المتقدمة ، عند وصف عدد من الأدوية التي لها نطاق علاجي ضيق و / أو آثار جانبية خطيرة (على سبيل المثال ، عند وصف جليكوسيدات القلب ، ومضادات التجلط الخلوي ، ومضادات الاختلاج ، وما إلى ذلك) ، يكون الرصد العلاجي لتركيزات المادة الفعالة إلزاميًا ، وإذا لزم الأمر ، نواتجها. لا غنى عن دراسات الحرائك الدوائية في توضيح مسألة الانكسار الحقيقي للمريض تجاه دواء أو نظام جرعات غير صحيح ، وفي دراسة مشكلة تحمل الدواء ، وفي حل المشكلات العلمية والعملية الأخرى.

الغرض من دراسة الحرائك الدوائية هو تحديد المعلمات الحركية الدوائية التي تعطي تقييمًا كميًا للعمليات التي تحدث في الجسم باستخدام مادة طبية. تتمثل المرحلة الأولى من دراسة الحرائك الدوائية في جمع العينات البيولوجية (غالبًا الدم أو البول) في نقاط زمنية معينة وتحديد تركيز الدواء قيد الدراسة فيها. ونتيجة لذلك يتلقى الباحث ما يسمى ب. منحنى حركية الدواء (الرسم البياني "وقت التركيز") لحساب الحرائك الدوائية

المعلمات الحركية وفقًا للبيانات التجريبية ، يوجد حاليًا طريقتان: طريقة النمذجة الرياضية وطريقة خارج النموذج. في الحالة الأولى ، يُنظر إلى الكائن الحي على أنه عدة حجرات أو حجرات متجانسة (غالبًا واحدة أو اثنتين). يعتبر نموذج الحجرة الواحدة الجسم كغرفة واحدة متجانسة يدخل فيها الدواء ، ويتم توزيعه وإفرازه بالتساوي. قسمين - على هيئة قسمين: مركزي ، يشتمل ، كقاعدة عامة ، على الدم والأعضاء المروية بنشاط ، والمحيطي ، بما في ذلك جميع الأنسجة الأخرى. يدخل الدواء إلى الحجرة المركزية ، ومنه إلى الجزء المحيطي ، ويتم إنشاء توازن بينهما. يتم التخلص من المقصورة المركزية. يلجأون أحيانًا إلى مساعدة النماذج الفسيولوجية الأكثر تعقيدًا ، ما يسمى ب. نضح. ومع ذلك ، فإن استخدام النماذج المعقدة يتطلب إشراك جهاز رياضي شديد الخطورة ، وهو أمر بعيد عن أن يكون دائمًا ممكنًا ، وبالتالي لا يستخدم إلا عند حل المشكلات الخاصة. تتيح طريقة النمذجة الرياضية حساب معلمات الحرائك الدوائية بعد الإنشاء الأولي لمنحنى "التركيز - الوقت" النظري ، والذي يصف بشكل مرضٍ إلى حد ما النقاط التجريبية. عند الحساب باستخدام طريقة خارج النموذج ، لا يتم إنشاء منحنى سلس ، ولكن يتم رسم خط متقطع من خلال النقاط التجريبية.

الأكثر أهمية وإفادة للأطباء هي المعلمات الدوائية التالية.

تعد المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC - المنطقة الواقعة تحت المنحنى) معلمة متكاملة تتناسب مع الكمية الإجمالية لمادة الدواء في الدورة الدموية الجهازية.

يميز الحد الأقصى للتركيز (Cmax) فعالية الدواء وسلامته ، ويجب ألا تتجاوز قيمه النطاق العلاجي.

يسمح لك الوقت للوصول إلى أقصى تركيز (Tmax) بالاعتماد الخطي "تركيز - تأثير" بتقدير وقت ظهور أقصى تأثير للدواء.

حجم التوزيع (Vd) هو معلمة شرطية تميز درجة امتصاص الدواء بواسطة الأنسجة من البلازما أو مصل الدم ، بالمعنى المجازي ، هذا هو الحجم الذي من الضروري فيه إذابة جرعة الدواء بالكامل التي تحتوي على يدخل الجسم من أجل الحصول على تركيز مساو لتركيزه في البلازما. إنه لا يعادل حجم الدم المنتشر ويمكن أن يكون أعلى من ذلك بكثير: لذا فهو قوي

لكن البروبرانولول المحب للدهون (Obzidan ، Inderal ، Anaprilin) ​​هو في المتوسط ​​100 ضعف حجم الدورة الدموية بسبب التوزيع الكبير في الأنسجة الدهنية وغيرها من الأنسجة سيئة الأوعية الدموية.

يميز التخليص (C1) معدل "تخليص" الجسم من المادة الطبية (بشكل مشروط ، يمكن تمثيل معناها على أنه ذلك الجزء من الحجم الظاهر للتوزيع ، والذي "يُزال" من الدواء لكل وحدة زمنية).

يحدد ثابت الامتصاص (kab) معدل دخول الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية أثناء الإعطاء خارج الأوعية الدموية.

يميز ثابت الإزالة (ke |) معدل مجموعة العمليات بأكملها التي تؤدي إلى التخلص من الدواء من الجسم (الإفراز والتمثيل الغذائي).

العمر النصفي (T1 / 2) يتناسب عكسياً مع KE1_ ، ويوضح المدة التي ينخفض ​​فيها تركيز الدواء في الجسم إلى النصف.

التوافر البيولوجي ("0" يشير إلى أي جزء من جرعة الدواء عند تناوله خارج الأوعية الدموية يصل إلى الدورة الدموية الجهازية.

دعونا نوضح أهمية دراسة الحرائك الدوائية للأدوية وضرورة مراعاة معايير حركتها الدوائية لتحسين العلاج. بالنسبة لجميع المواد الطبية ، فإن خاصية مثل النطاق العلاجي للتركيزات مهمة ، والتي نعني بها منطقة تراكيز مادة طبية في مصل الدم أو بلازما الدم ، والتي تكون محدودة من أسفل بالقيمة الدنيا التي يتم عندها العلاج. لوحظ التأثير ، ومن أعلى بالقيمة الدنيا التي لوحظت عندها التأثيرات السامة. بالطبع ، هذا نوع من الخصائص المعممة ، والتي ، مع ذلك ، تجعل من الممكن تقييم مستوى الفعالية والأمان في استخدام دواء معين. يمكن أن يكون النطاق العلاجي للأدوية المختلفة مختلفًا تمامًا: على سبيل المثال ، يكون ضيقًا جدًا ، على سبيل المثال ، بالنسبة للجليكوزيدات القلبية (بالنسبة للديجوكسين ، يكون الحد الأعلى أعلى من 1.5 إلى مرتين فقط من الحد الأدنى) ، وبالنسبة لمعظم β- حاصرات ، النطاق العلاجي واسع (بالنسبة للبروبرانولول ، يتجاوز الحد الأعلى الحد الأدنى حوالي 10-20 مرة). من الواضح أنه كلما اتسع النطاق العلاجي لمادة طبية ، قل خطر "الخروج" منها والحصول على آثار جانبية غير مرغوب فيها. تظهر أعظم مشاكل الأدوية ذات النافذة العلاجية الضيقة إذا تزامنت أعراض جرعة زائدة من الدواء مع أعراض مستوى علاجي غير محقق ، أي. مع أعراض المرض. قرر ما إذا كنت تريد زيادة أو تقليل الجرعة

في هذه الحالة ، يكون ذلك ممكنًا فقط بمساعدة دراسة الحرائك الدوائية. على التين. يوضح الشكل 1 ملامح الحرائك الدوائية لليدوكائين. تم الحصول على إحداها عن طريق الحقن الوريدي حسب المخطط الذي اقترحه المطور وتتكون من مرحلتين: جرعة 80 مجم بالبلعة (لمدة 3-4 دقائق ، حتى لا تتجاوز النطاق العلاجي) ، ثم التسريب المستمر بمعدل 2 مجم / دقيقة. ومع ذلك ، من الواضح أنه مع مثل هذا المخطط ، في حوالي الدقيقة العشرين ، ينخفض ​​التركيز إلى ما دون المستوى العلاجي ويظل كذلك لمدة نصف ساعة تقريبًا (وفي بعض المرضى لعدة ساعات). بدون معرفة مسار منحنى الحرائك الدوائية ، سيكون من المستحيل تحديد ما يحدث في هذه الفترة الزمنية: على سبيل المثال ، ما إذا كان تسرع القلب البطيني نتيجة لتجاوز التركيز العلاجي أو انخفاضه عن المستوى العلاجي. بناءً على البيانات التي تم الحصول عليها ، كان من الممكن اقتراح مخطط أكثر عقلانية للإعطاء الوريدي لليدوكائين: جرعة 80 مجم (جرعة لمدة 3-4 دقائق) ، ثم التسريب المستمر بمعدل 2 مجم / دقيقة ، وضد خلفية هذا التسريب في الدقيقة العاشرة من الحقن - جرعة متكررة من 40 مجم (تيار لمدة 3-4 دقائق). يسمح لك هذا المخطط بالحفاظ على تركيز الدواء في منتصف النطاق العلاجي تقريبًا خلال فترة المراقبة بأكملها. أود أن أؤكد على مدى ضرورة المراقبة العلاجية لبعض الأدوية. في البلدان التي تسمح لنفسها بالاهتمام حقًا بصحة السكان ، يكون تحديد تركيزات العديد من الأدوية في الدم أمرًا إلزاميًا. وهذا ينعكس حتى في المنشورات.

من الضروري للغاية دراسة الحرائك الدوائية عند إنشاء عقاقير جديدة ، بما في ذلك. أشكال الجرعات والأدوية الجديدة. تتمثل مهمة البحث في الحرائك الدوائية في هذه الحالة في منع الأدوية منخفضة الجودة من دخول سوق الأدوية وفتح الطريق أمام الأدوية التي تستحقها والتي غالبًا ما تكون ميسورة التكلفة ، من حيث

المعلمات الحركية الدوائية لسوماتريبتان لدى متطوعين أصحاء بعد إدارة واحدة من التحاميل والأقراص

اقتصاديات الأدوية والأدوية. مثال على هذه الدراسة يمكن أن يكون دراسة مقارنة لتحضيرات سوماتريبتان التي أجراها مختبر دراسات الحرائك الدوائية لـ FGU "GNITs PM Roszdrav": أقراص شركة أجنبية مسجلة في روسيا وتحاميل محلية معروضة للتسجيل على أراضي الاتحاد الروسي. ترجع أهمية ظهور شكل جرعات المستقيم من سوماتريبتان في سوق الأدوية المحلي ، من ناحية ، إلى فعاليته السريرية العالية ، ومن ناحية أخرى ، إلى أوجه القصور في أشكال الجرعات الأخرى المسجلة في روسيا. لذلك ، في جزء كبير من المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي ، يلاحظ الغثيان والقيء أثناء النوبة ، مما يجعل تناوله عن طريق الفم غير مرض. الاستخدام عن طريق الحقن غير مقبول للعديد من المرضى بسبب شدة الآثار الجانبية السلبية أو الخوف من الحقن ، بالإضافة إلى أن أنظمة الإعطاء تحت الجلد باهظة الثمن. تتميز الإدارة الفعالة للغاية لسوماتريبتان عن طريق الأنف بتنوع كبير في المعلمات الحركية الدوائية وخصائص حسية غير سارة (طعم سيئ). كانت مهمة دراستنا هي تحديد مكان التحاميل المحلية الجديدة بين المستحضرات الحالية من سوماتريبتان ، ومقارنتها بأشكال الجرعات الأكثر شيوعًا - أقراص للإعطاء عن طريق الفم. على التين. يوضح الشكل 2 متوسط ​​ملامح الحرائك الدوائية في 18 متطوعًا صحيًا مع استخدام واحد للأقراص والتحاميل. لوحظ اختلاف ملحوظ بين قيم متوسط ​​التركيزات فقط خلال الساعة الأولى بعد إعطاء الأدوية على الفرع "الصاعد" من منحنى الحرائك الدوائية ، وكان الفرق الأقصى (حتى 9 نانوغرام / مل) وكان معنوياً بعد 15 و 30 دقيقة ؛ لوحظ وجود فرق كبير بين قيم متوسط ​​التركيزات في 3 نقاط أخرى على الفرع "الهابط" ، ومع ذلك ، لم يكن ذلك كبيرًا - أقل من 1 - 4 نانوغرام / مل. تشير هذه النتيجة إلى دخول سوماتريبتان بشكل أسرع في الدورة الدموية عند استخدام التحاميل مقارنة بالأقراص. يتبع نفس الاستنتاج من تحليل المعلمات الحركية الدوائية لسوماتريبتان (انظر الجدول). كانت قيم Tmax أقل بشكل ملحوظ وملحوظ عند استخدام التحاميل. اختلف متوسط ​​قيم Cmax أيضًا بشكل كبير ، لكن الفرق بينهما لم يكن واضحًا (حوالي 4 نانوغرام / مل). وبالتالي ، من حيث سرعة الوصول إلى الحد الأقصى (وبالتالي ، التركيز العلاجي) ، كان الدواء المحلي هو الأقرب إلى الدواء بالحقن.

أقراص تحاميل معلمة

T L حد ذاته O< 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2

Tmax (ساعة) 0.57 ± 0.29 ** 1.36 ± 0.45

Stach (نانوغرام / مل) 26.1 ± 4.74 * 22.2 ± 5.5

Т1 / 2 (ساعة) 1.83 ± 0.52 2.05 ± 0.40

C1 (لتر / ساعة) 680 ± 108640 ± 150

الخامس ، (ل) 1811 ± 662 1914 ± 705

* ص< 0.005; ** р < 0.000005

الشكل 1. ملامح الحرائك الدوائية المتوسطة لليدوكائين في المرضى بعد الإعطاء في الوريد في أنظمة الجرعات المختلفة (يشير الخط المتقطع إلى حدود النطاق العلاجي).

تركيز،

الوقت بعد تناول الدواء ، ساعة

الشكل 2. متوسط ​​الملامح الحركية الدوائية لسوماتريبتان لدى متطوعين أصحاء بعد تناول واحد للأقراص والتحاميل (* p<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)

أشكال جرعة نوح والأنف التي توفر أسرع تخفيف ممكن للصداع وأعراض الصداع النصفي المرتبطة به. في الوقت نفسه ، على عكس رذاذ الأنف ، لم يكن تباين المعلمات الحركية الدوائية عند استخدام التحاميل كبيرًا ولم تكن هناك مشاكل مع الخصائص الحسية السلبية. يصاحب الارتفاع السريع لقيم عالية جدًا (أكثر من 70 نانوغرام / مل) لتركيز سوماتريبتان عند استخدام أنظمة الحقن تحت الجلد عدد كبير من الآثار الجانبية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن شكل الجرعات هذا غير مقبول بشكل كبير

جسد المريض بسبب الخوف من الحقن و / أو الثمن الباهظ. عند استخدام التحاميل ، زاد التركيز الأقصى بسرعة ، لكنه لم يصل إلى القيم التي تتميز بارتفاع وتيرة وشدة الآثار الجانبية ؛ لم يسبب استخدامه صعوبات للمرضى. تتمثل العيوب الرئيسية للأقراص الفموية في عدم القدرة على استخدامها في الحالات التي يكون فيها نوبة الصداع النصفي مصحوبة بغثيان وقيء ، بالإضافة إلى زيادة بطيئة في تركيز سوماتريبتان في بلازما الدم ، وبالتالي إراحة أبطأ للمرضى من أعراض الصداع النصفي. في حالة

عند تغيير التحاميل ، زاد تركيز سوماتريبتان ثلاث مرات أسرع تقريبًا من تناول الأقراص ، ويمكن استخدام التحاميل مع أي أعراض. بالإضافة إلى ذلك ، تميز الدواء المحلي بتحمل أفضل (حالتان من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها مقارنة بـ 4 عند تناول الأقراص). سمحت لنا النتائج التي تم الحصول عليها باستنتاج أن التحاميل أفضل من الأقراص وأنه يجب استخدامها في الممارسة السريرية.

توقفنا هنا عن المفاهيم العامة للحركية الدوائية ، حتى دون ذكر مثل هذه المفاهيم المهمة.

وأقسامها المثيرة للاهتمام ، مثل الحرائك الدوائية ، وعلم الوراثة الدوائية ، ودراسة العلاقة "المعلمات الحركية الدوائية - التأثير العلاجي" وأكثر من ذلك بكثير. كان هدفنا هو لفت انتباه أكبر مجموعة من الممارسين إلى أهمية المعلومات حول خصائص الحرائك الدوائية للأدوية التي يصفونها ، لجعل استخدام هذه المعلومات أمرًا معتادًا في ممارستهم السريرية اليومية. فقط مع الأخذ في الاعتبار جميع خصائص الدواء ، سيتمكن الطبيب الحديث من اتخاذ القرار الصحيح من بين مئات الآلاف من الأدوية التي يقدمها سوق الأدوية العالمي.

الأدب

1. Soloviev V.N.، Firsov A.A.، Filov V.A. حركية الدواء .1980 ؛ م: الطب

2. Piotrovsky V.K.، Smirnova E.B.، Metelitsa V.I.، Mazur N.A. الحرائك الدوائية لليدوكائين وإثبات نظام جديد لإدارته في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد. طب القلب. 1979 ؛ 8: 23-27.

3. Martsevich S.Yu.، Sukhanov Ya.V.، Belolipetskaya V.P.، Kutishenko N.P. دراسات التكافؤ الحيوي كطريقة لإثبات هوية الدواء الأصلي والعقار العام. المجلة الروسية لأمراض القلب. 2005 ؛ 2 (52): س. 76-78.

4. بيرتين ل. ، بريون ن. ، فاركيلا م ، جوبيل هـ ، ويسلي ب. دراسة لتحديد جرعة تحاميل سوماتريبتان في علاج الصداع النصفي الحاد. Int.J. عيادة. 1999 ؛ الإصدار 53 (8): 593-598.

5. دحلوف سي. سوماتريبتان: الأساس الدوائي والنتائج السريرية. بالعملة. رأي متوسط ​​الدقة 2001 ؛ 117 ، ملحق. 1: 35-45.

6. Duquesnoy C.، Mamet J.P، Summer D.، Fuseau E. الحرائك الدوائية السريرية المقارنة لجرعات مفردة من سوماتريبتان بعد الإعطاء تحت الجلد والفم والمستقيم وداخل الأنف. يورو. جي فارما. 1998 ؛ 6 (2): 99-104.

7. فاولر بي إيه ، لاسي إل إف ، توماس إم ، كين أون ، تانر آر جيه إن ، بدر إن إس. الصيدلة السريرية والحركية الدوائية والتمثيل الغذائي لسوماتريبتان. يورو. نيورول .1991 ؛ 31: 291-294.

8. Kunka R.L. ، Hussey EK ، Shaw S. ، Warner P ، Aubert B. et al. السلامة والتحمل والحركية الدوائية لتحاميل سوماتريبتان بعد جرعات مفردة ومتعددة في متطوعين أصحاء. شيفالالجيا 199 ؛ 17 (4): 532-540.

لوصف العمليات التي تحدث مع العقاقير الدوائية بعد إدخالها في الجسم ، تم اعتماد عدد من المعايير الخاصة:

1) ثابت (ثابت) معدل الامتصاص (K a) هو مؤشر يميز معدل دخول المادة الطبية من موقع الحقن إلى кровь!} ;

2) ثابت معدل الإزالة (K et) - يعكس معدل اختفاء دواء معين من الجسم من خلال التحول البيولوجي والإفراز ؛

3) ثابت معدل الإفراز (K ex) هو مؤشر يحدد معدل إفراز عقار دوائي مع إفرازات (البول ، البراز ، اللعاب) ، وكذلك بطرق أخرى ؛

4) نصف العمر (7/2) هو الوقت اللازم لتقليل انخفاض تركيز مادة في دم المريض بمقدار مرتين ؛ يعتمد هذا المؤشر بشكل مباشر على ثابت معدل الإزالة المذكور (Ti / 2 = 0.693 / Ke i) ؛

5) فترة نصف الامتصاص (Ti / 2 a) هي الوقت اللازم لامتصاص نصف جرعة من دواء دوائي معين من موقع الحقن إلى الدم ؛ هذا المؤشر يتناسب مع ثابت معدل الامتصاص (P / 2A = 0.6Q3 / K a) ؛

6) التركيز الأولي الظاهر (Co) هو تركيز المادة التي يمكن تحقيقها "(في بلازما الدم) عن طريق الحقن الوريدي والتوزيع الفوري للدواء على الأنسجة والأعضاء المختلفة ؛

7) تركيز التوازن (CS 3) - يعكس هذا المؤشر تركيز مادة مثبتة في بلازما الدم بشرط دخولها الجسم بمعدل معين. إذا تم إجراء (أو إعطاء) متقطع لعقار دوائي في نفس الفترات الزمنية وفي نفس الوقت
الجرعات ، من المعتاد التمييز بين أقصى تركيز للتوازن (C asm ax) وتركيز التوازن الأدنى (C ssmin) ؛

8) حجم توزيع الدواء (Vd) يحدد درجة التقاط مادة معينة بواسطة أنسجة الجسم المختلفة من بلازما الدم. V d (Yd \ u003d D / Co) هو حجم مشروط معين من السائل ضروري لإذابة الجرعة الكاملة من الدواء الدوائي (D) الذي دخل الجسم من أجل تحقيق تركيز يساوي (Co) ، أي ، التركيز الأولي الظاهر في مصل الدم ؛

9) التصفية الكلية للدواء (Ck) هو مؤشر يميز معدل التحرر الكامل للجسم من دواء معين. من المعتاد النظر في التصفية الكلوية (C1 G) والتصفية خارج الكلية (C1 er). يعكس هذان المؤشران إفراز الدواء الدوائي ، على التوالي ، مع البول والطرق الأخرى (بشكل رئيسي مع الصفراء). وبالتالي ، فإن إجمالي التخليص هو مجموع التصفيات الكلوية وخارج الكلية ؛

10) المنطقة الواقعة تحت منحنى "وقت التركيز" (AUC) هي منطقة الشكل الشرطي ، والتي ، عند بنائها ، تكون محدودة بمنحنى حركية الدواء ومحاور الإحداثيات (AUC = Co / K e (). ترتبط القيمة (AUC) ارتباطًا مباشرًا بمعلمات حركية الدواء مثل حجم التوزيع والتصفية الكلية للدواء. مع خطية حركية مادة معينة في الجسم ، تتناسب هذه القيمة (AUC) مع الكمية الإجمالية (الجرعة) ) من الدواء الذي دخل في الدورة الدموية. في كثير من الأحيان ، يتم تحديد مساحة الشكل تحت جزء منفصل من المنحنى (من صفر إلى وقت معين ر) ؛ عادة ما يشار إلى هذه المعلمة باسم AUCu لذلك ، على سبيل المثال ، AUC 4 - المنطقة الواقعة تحت المنحنى من 0 إلى 4 ساعات ؛

11) التوافر البيولوجي المطلق (/) - يعني هذا المصطلح جزءًا من الحجم الكلي (الجرعة) لمادة (في المائة) يدخل الدورة الدموية الجهازية أثناء الإعطاء خارج الأوعية ؛ هذه القيمة تساوي نسبة AUC بعد الإدارة بطريقة معينة إلى AUC بعد الإعطاء في الوريد ؛

12) التوافر البيولوجي النسبي هو معلمة ضرورية لمقارنة التوافر البيولوجي لعقاقير مختلفة (أشكال جرعات) مخصصة للإعطاء خارج الأوعية الدموية. التوافر البيولوجي النسبي يساوي النسبة (AUC / AUC) j (£> / £> ") ؛

13) التوافر البيولوجي الكلي - هذا هو جزء من جرعة الدواء الدوائي الذي يتم تناوله عن طريق الفم ، والذي يدخل الدورة الدموية الجهازية دون تغيير ، وكذلك في شكل مستقلبات مختلفة. في هذه الحالة ، فهذا يعني

مقدمة

واحدة من أهم التجارب قبل السريرية للعقاقير الجديدة هي دراسة خصائصها الحركية الدوائية. تسمح لنا هذه الدراسات بدراسة عمليات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي وإفراز الأدوية. تتيح معرفة عمليات التوزيع تحديد الأعضاء والأنسجة التي تخترق فيها بشكل مكثف و / أو التي يتم الاحتفاظ بها لأطول فترة ، مما قد يساهم في دراسة أكثر تفصيلاً لآليات عمل المواد الطبية.

الغرض من هذه الدراسةكانت دراسة التوزيع في الجسم والأنسجة التوافر الحيوي لمشتق GABA الجديد - citrocard ، الذي له خصائص حماية القلب والدماغ. تم إجراء دراسة قبل السريرية للخصائص الدوائية وسلامة الدواء في قسم علم الأدوية والصيدلة الحيوية في الجامعة الفيدرالية للصيدلة وفي مختبر علم الأدوية لأدوية القلب والأوعية الدموية في جامعة فولغ الطبية الحكومية.

طرق البحث

أجريت التجارب على 150 فأرًا أبيض سلالة - ذكور وزنها 180-220 جرامًا ، تم حفظها في الحوض على نظام غذائي قياسي وفقًا لجميع القواعد والتوصيات الدولية للاتفاقية الأوروبية لحماية الحيوانات الفقارية المستخدمة في الدراسات التجريبية (1997).

من أجل التحديد الكمي للمركبات ، قمنا بتطوير طريقة HPLC لتحديد الفينيبوت ومشتقاته. تم استخدام كروماتوجراف سائل Shimadzu (اليابان) مع كاشف صفيف الصمام الثنائي وعمود C18 4.6 × 100 مم ، 5 ميكرون. تم تحضير الطور المتحرك باستخدام الأسيتونيتريل (UV 210) (روسيا) ونظام منظم يتكون من فوسفات البوتاسيوم أحادي الاستبدال 50 ملي مولار ، ودرجة الحموضة 2.7 (روسيا) وملح الصوديوم لحمض هيبتان سلفونيك (0.12٪). نسبة الطور المائي والعضوي 88: 12٪ حجم / حجم. تم إصلاح مادة خلوي القلب بطول موجة قدره 205 نانومتر. حساسية الطريقة 1 مجم / مل. تم إجراء استخراج الخلايا القلبية ، وكذلك الترسيب المتزامن للبروتينات من العينات البيولوجية ، من بلازما الفئران بنسبة 10 ٪ من TCA بنسبة 1: 0.5.

تمت دراسة توزيع المركبات في جسم الفئران في الأعضاء ذات التأثير المحتمل: القلب والدماغ. في الأنسجة ذات الأوعية الدموية القوية - الرئتين والطحال. مع الأوعية الدموية المعتدلة - العضلة (العضلة الرباعية الفخذية) وضعف الأوعية الدموية - الثرب ، وكذلك في الأعضاء التي توفر الإخراج - الكبد والكلى. تم تحضير الأعضاء في 20٪ متجانسات في الماء المقطر.

تم إعطاء Citrocard للفئران عن طريق الوريد والفم بجرعة علاجية قدرها 50 مجم / كجم. تم أخذ عينات الدم والأعضاء أثناء الحقن في الوريد بعد 5 و 10 و 20 و 40 دقيقة وبعد 1 و 2 و 4 و 8 و 12 ساعة ، وبعد تناوله عن طريق الفم - بعد 15 ، 30 دقيقة وبعد 1 ، 2 ، 4 ، 8 و 12 ساعة بعد تناوله.

لتقييم شدة تغلغل الدواء في الأنسجة ، تم استخدام مؤشر توافر الأنسجة (قدم) ، والذي يتم تحديده من خلال نسبة قيمة AUC (المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية) في الأنسجة إلى قيمة AUC المقابلة في الدم. تم أيضًا تقييم معامل التوزيع الظاهر (Kd) للدواء بين الدم والأنسجة ، وتحديد نسبة التركيزات المقابلة في نفس النقطة الزمنية في الأقسام النهائية (أحادية الاستقامة) من المنحنيات.

تم إجراء الحسابات بطريقة غير نموذجية ، وتم إجراء المعالجة الإحصائية في برنامج Excel.

نتائج البحث

نتيجة للدراسة ، تم الحصول على متوسط ​​الملامح الحركية الدوائية لاعتماد تركيز المركب في بلازما دم الفئران في الوقت المحدد. كما يتضح من البيانات المقدمة ، لوحظ الحد الأقصى لتركيز citrocard (134.01 ميكروغرام / مل) في الدقيقة الخامسة بعد الحقن. ثم هناك انخفاض سريع في التركيز وبعد 12 ساعة من الدراسة ، يصبح محتوى المركب في البلازما أقل من عتبة الكشف. الانخفاض ثنائي الأسي ، مما يشير إلى مرحلة توزيع أولى سريعة تليها مرحلة إزالة أبطأ. لمدة ساعتين من الدراسة ، انخفض تركيز citrocard بنحو 10 مرات (في الساعة الثانية ، يتم تحديد 14.8 ميكروغرام / مل من بلازما الدم). هذا يشير إلى أن سيتروكارديوم يخضع لإخراج مكثف في جسم الفئران.

تُظهر المعلمات الرئيسية للحركية الدوائية (الجدول 1) قيمًا منخفضة لنصف العمر (T1 / 2 = 1.85 ساعة) ومتوسط ​​وقت الاحتفاظ في الجسم لجزيء واحد من الدواء (MRT = 2.36 ساعة). يتسبب متوسط ​​معدل النقص في تركيز السيتروكارد في بلازما الدم في وجود مساحة صغيرة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC = 134.018 ميكروغرام * ح / مل). تبلغ قيمة حجم التوزيع الثابت (Vss) 0.88 لتر / كجم ، ويتجاوز المؤشر قليلاً حجم السائل خارج الخلية في جسم الجرذ ، مما يشير إلى انخفاض قدرة الدواء على التوزيع والتراكم في الأنسجة. هذا ، على ما يبدو ، يرتبط بقيمة منخفضة لمؤشر التخليص النظامي (Сl = 0.37 l / h * kg) ، على الرغم من شدة عمليات التخلص من المركب.

عند تناوله عن طريق الفم ، يوجد citrocard في الأعضاء والأنسجة بعد 15 دقيقة من الإعطاء ، ويصل إلى الحد الأقصى بعد ساعتين وبعد 12 ساعة ينخفض ​​مستوى التركيز إلى الحد الأدنى لتحديد هذا الدواء. يتم عرض معلمات حركية الدواء في الجدول. 1.

طاولة 1. المعلمات الحركية الدوائية لمركب citrocard في بلازما دم الفئران بعد تناوله عن طريق الوريد والفم بجرعة 50 مجم / كجم

مع تناول سيتروكارد عن طريق الفم ، يصبح نمط التوزيع مختلفًا. يزيد بشكل كبير من عمر النصف وحجم توزيع المادة المدروسة.

في القلب ، وهو عضو ذو تأثير محتمل عند الإعطاء في الوريد ، يتم اكتشاف المركب عند أقصى تركيز (24.69 ميكروغرام / جم) بعد 5 دقائق من الإعطاء ، ويتم الاحتفاظ بالمؤشر على نفس المستوى لمدة 20 دقيقة ، ثم ينخفض ​​قليلاً بمقدار 40 دقائق ، يتم تحديدها حتى الساعة 8 صباحًا. يتطابق المظهر الحرائك الدوائية للسيتروكارد في القلب مع مثيله في بلازما الدم. توافر الأنسجة 0.671 ؛ معامل التوزيع - 1 (الجدول 2). مع الإعطاء عن طريق الفم ، يزداد التوافر الحيوي للأنسجة بنسبة 30 ٪ ويبلغ 0.978 ، ويظل معامل التوزيع عند نفس المستوى كما هو الحال مع الإعطاء في الوريد (الجدول 3).

يخترق الدواء بتركيزات منخفضة الحاجز الدموي الدماغي إلى الدماغ. يتم تحديد الحد الأقصى لمقدار (6.31 ميكروغرام / غرام) من citrocardia في الدماغ في الدقيقة الخامسة ويبقى أعلى من عتبة الكشف لمدة 4 ساعات. توافر الأنسجة 0.089 ؛ معامل التوزيع - 0.134. عندما يتم تناوله عن طريق الفم ، يكون مستوى قلة القلب في الدماغ أقل من عتبة تحديد الجدول. 2 و 3).

في الطحال والرئتين ، لوحظ اتجاه مماثل لكلا طريقتي الإدارة. توافر الأنسجة هو 0.75 للرئتين و 1.09 للطحال. معامل التوزيع - 1.097 و 1.493 ، على التوالي ، مع الحقن في الوريد (الجدول 2). التوافر البيولوجي للأنسجة بعد الخلط عن طريق الفم في هذه الأعضاء هو نفسه (1.35 و 1.37) ، معامل التقسيم هو 0.759 للطحال و 0.885 للرئتين (الجدول 3).

في الأنسجة العضلية ، يتم تحديد citrocardium على مستوى الأعضاء بدرجة عالية من الأوعية الدموية في كلا طريقتي الإدارة. لوحظ الحد الأقصى للتركيز (58.1 ميكروغرام / غرام) في 10 دقائق ، وتوافر الأنسجة هو 1.143 معامل التوزيع - 1.755 للإعطاء في الوريد (الجدول 2) وتوافر الأنسجة عن طريق الفم - 0.943 ، معامل التوزيع - 0.677 (الجدول 3).

في الثرب ، تم العثور على citrocard بتركيزات عالية إلى حد ما عند إعطائها عن طريق الوريد (52.7 ميكروغرام / جم) وبتركيزات منخفضة جدًا عند تناولها عن طريق الفم (6 ميكروغرام / جم). توافر الأنسجة هو 0.43 في الوريد و 0.86 عن طريق الفم ؛ معامل التوزيع - 0.664 و 0.621 على التوالي (الجدولان 2 و 3).

توافر الأنسجة من citrocard للكبد والكلى هو 1.341 و 4.053 ، معامل التوزيع هو 1.041 و 4.486 ، على التوالي (الجدول 2). لا تختلف هذه القيم فعليًا عن تلك التي تظهر بعد تناوله عن طريق الفم (الجدول 3) ، مما يشير إلى وجود تركيزات عالية من الدواء في أعضاء الإطراح. يحدث انخفاض في كمية المادة في الكبد والكلى بشكل مشابه لما يحدث في بلازما الدم.

الجدول 2.معلمات حركية الدواء لتوزيع مركب السيتروكارد في الأعضاء والأنسجة عند إعطائه عن طريق الوريد للفئران بجرعة 50 مجم / كجم

الجدول 3معلمات حركية الدواء لتوزيع مركب السيتروكارد في الأعضاء والأنسجة عند تناوله عن طريق الفم للفئران بجرعة 50 مجم / كجم

هكذا، يتم توزيع citrocard في الأعضاء والأنسجة وفقًا للمخطط التالي: لوحظ أعلى محتوى في الكلى ، سواء عن طريق الفم أو في الوريد. يتم تأكيد ذلك من خلال القيم العالية للتصفية الكلوية ، والتي تبلغ 80٪ للإعطاء عن طريق الوريد ، و 60٪ للإعطاء عن طريق الفم من إجمالي التصفية. يتم توزيع Citrocard بشكل جيد في الأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية ، حيث يكون توافر الأنسجة أعلى من واحد. محتوى السيتروكارد في القلب مشابه لمحتواه في الدم ، في حين أن التوافر البيولوجي لأنسجة القلب يكون أعلى بحوالي 1.5 مرة عند تناوله عن طريق الفم مقارنة بالحقن الوريدي. يعتمد محتوى السيترو كارد في الثرب أيضًا على مسار الإعطاء. مع الإعطاء عن طريق الفم ، يكون التوافر الحيوي للأنسجة أعلى بمرتين من الإعطاء في الوريد ، و 86 و 43٪ من محتواها في الدم ، على التوالي. لوحظ أصغر محتوى من citrocard في الدماغ. التوافر البيولوجي للأنسجة عند إعطائها عن طريق الوريد هو 8.9٪ من محتواها في مجرى الدم. عند تناوله عن طريق الفم ، يكون تركيز المركب في الدماغ أقل من عتبة الكشف. بينما في نظير citrocard - phenibut ، يكون التركيز في الدماغ عند تناوله عن طريق الوريد 9 ٪ ، عند تناوله عن طريق الفم - 100 ٪.

الاستنتاجات الرئيسية

1. نتيجة للدراسات ، وجد أن توزيع السيتروكارد في الأعضاء والأنسجة غير متجانس. يحتوي المركب المدروس على أكبر قدر من الانجذاب للأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية وأجهزة الإزالة.
2. في دماغ الفئران ، يتم الكشف عن المركب بتركيزات منخفضة ، والتي على الأرجح مرتبطة بالنقل عبر الحاجز الدموي الدماغي ولا ترتبط بدهون القلب الخلوي ودرجة عالية من الأوعية الدموية في الدماغ.

الأدب

1. Karkishchenko N.N.، Khoronko V.V.، Sergeeva SA، Karkishchenko V.N.الدوائية. فينيكس ، روستوف أون دون ؛ 2001.
2. Zherdev V.P.، Boyko SS، Mesonzhnik NV، Appolonova S.A.الحرائك الدوائية التجريبية لمخفف الدواء. علم الصيدلة التجريبية والسريرية. 2009. V.72، No. 3، S. 16-21.
3. Spasov A.A. ، Smirnova L.A. ، Iezhitsa I.N. وإلخ.الحرائك الدوائية لمشتقات البنزيميدازول. أسئلة الكيمياء الطبية. 2002. V. 48، No. 3، S. 233-258.
4. بويكو إس إس ، كوليفانوف جي بي ، زيرديف ف.وإلخ.دراسة تجريبية للحرائك الدوائية لمركب ثنائي الببتيد المحتوي على التربتوفان GB-115. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب. 2007. V. 144، No. 9، S. 285-287.
5. Bastrygin D.V. ، Viglinskaya A.O. ، Kolyvanov G.B. وإلخ.حركية الدواء لمركب M-11 في الفئران. علم الصيدلة التجريبية والسريرية. 2010. V. 74، No. 7، S. 22-26.
6. Tyurenkov I.N. ، Perfilova V.N. ، Borodkina L.E. ، Grechko O.Yu. ، Kovtun V.V.عمل وقائي للقلب والدماغ من نظائرها الهيكلية الجديدة لـ GABA. نشرة أكاديمية فولغوغراد الطبية. 2000 ، العدد 6 ، ص 52-56.
7. Perfilova V.N. ، Tyurenkov I.N. ، Pisarev V.B. وإلخ.التقييم الصرفي للوظيفة القلبية للعمل الوقائي لمشتقات GABA في حالات التسمم الكحولي المزمن. ثور. VNTs RAMN و AVO. 2008 ، العدد 1 ، ص 16-21.
8. Borodkina L.E. ، Voronkov A.V. ، Bagmetov M.N. وإلخ.تأثير مشتقات الفينيبوت الجديدة على الوظيفة العقلية وتوجيه السلوك الاستكشافي للحيوانات في ظل ظروف الإدمان المزمن للكحول. نشرة أكاديمية فولغوغراد الطبية. 200 ، لا .39. ص 46-49.
9. Tyurenkov I.N. ، Perfilova V.N. ، Smirnova L.A. وإلخ.تطوير طريقة كروماتوغرافية للتقدير الكمي للفينيبوت في العينات البيولوجية. المجلة الكيميائية الصيدلانية. 2010. V. 44، No. 12، S. 68-70.
10. Tyurenkov I.N. ، Perfilova V.N. ، Smirnova L.A. وإلخ.الخصائص الحركية الدوائية للفينيبوت للإعطاء عن طريق الوريد والفم. أسئلة الكيمياء البيولوجية والطبية والصيدلانية. 2010. العدد 9 ، ص 22-25.

حركية الدواء - فرع من علم العقاقير الإكلينيكي يدرس طرق الإعطاء ، والتحول الأحيائي ، والارتباط ببروتينات الدم ، وتوزيع الأدوية وإفرازها (JIC).

أحد المؤشرات الرئيسية التي تحدد التأثير الدوائي هو تركيز الأدوية في منطقة المستقبل ، لكن من المستحيل إثباته في ظل ظروف كائن حي كامل. لقد ثبت تجريبياً أنه يوجد في معظم الحالات علاقة ارتباط بين تركيز الدواء في الدم ومحتواه في السوائل والأنسجة البيولوجية الأخرى (الشكل 1-1).

لذلك ، لتحديد المعلمات الدوائية للدواء ، يتم دراسة محتواه في الدم. من أجل الحصول على فهم مناسب لدخول الدواء إلى الدم وإفرازه من الجسم ، يتم تحديد محتوى الأدوية في بلازما الدم لفترة طويلة باستخدام الكروماتوجرافيا السائلة أو الغازية السائلة والمقايسة المناعية الإشعاعية والمقايسات المناعية المرتبطة بالإنزيم ، وطريقة قياس الطيف الضوئي. بناءً على البيانات التي تم الحصول عليها ، تم إنشاء رسم بياني (منحنى حركية الدواء) ، لتحديد وقت الدراسة على محور الإحداثي ، وتركيز الأدوية في بلازما الدم على المحور الإحداثي.

نظرًا لتعقيد وصف تفاصيل عملية توزيع الدواء في جميع الأعضاء والأنسجة ، يتم تمثيل الجسم تقليديًا على أنه جزء واحد أو أكثر (غرف) معزولة بغشاء منفذ يتم توزيع الدواء فيه. هذا النوع من النمذجة يسمى الحجرة. عادةً ما يتم أخذ الدم والأعضاء المروية جيدًا (القلب والرئتين والكبد والكلى والغدد الصماء) كغرفة مركزية ، بينما يتم أخذ الأعضاء والأنسجة الأقل تروية (العضلات والجلد والأنسجة الدهنية) للغرفة المحيطية. في هذه الغرف ، يتم توزيع LC بسرعات مختلفة: أسرع - في الوسط ، أبطأ - في الأطراف. أبسط نموذج هو نموذج الغرفة الواحدة ، عندما يُفترض أنه بعد إعطاء الدواء ، ينخفض ​​تركيزه وفقًا لقانون أحادي التكافؤ. وفقًا لقوانين الحركية الخطية ، فإن معدل التغيير في كمية الدواء في الغرفة يتناسب مع مقدارها في هذه الغرفة.

الحجم الظاهر للتوزيع (V د) هو الحجم الافتراضي لسوائل الجسم اللازمة للتوزيع المنتظم لكامل كمية الأدوية (الجرعة المعطاة) بتركيز مماثل لتلك الموجودة في بلازما الدم. يقاس هذا المؤشر باللتر / كجم. في الوريد ، يكون حجم التوزيع مساويًا لنسبة جرعة الدواء إلى تركيزه الأولي في الدم.

تشير القيم العالية لحجم التوزيع إلى أن JIC يخترق بنشاط السوائل والأنسجة البيولوجية. في الوقت نفسه ، إذا كان JIC مرتبطًا بنشاط ، على سبيل المثال ، عن طريق الأنسجة الدهنية ، يمكن أن يصبح تركيزه في الدم على الفور تقريبًا منخفضًا جدًا ، وسيصل حجم التوزيع إلى عدة مئات من اللترات ، متجاوزًا الحجم الفعلي لسوائل الجسم. لذلك ، يسمى هذا المؤشر بالحجم الظاهر للتوزيع.

يعتمد حجم التوزيع على عوامل مختلفة.

· تؤثر الخواص الفيزيائية والكيميائية للأدوية (الوزن الجزيئي ، درجة التأين والقطبية ، الذوبان في الماء والدهون) على مرورها عبر الأغشية.

العوامل الفسيولوجية (العمر ، الجنس ، إجمالي الدهون في الجسم). على سبيل المثال ، في كبار السن وحديثي الولادة ، يتم تقليل V د.

الحالات المرضية ، وخاصة أمراض الكبد والكلى والجهاز القلبي الوعائي (CVS).

أقصى تركيز (C max) ووقت ظهور أقصى تركيز (T max). عندما يدخل الدواء في الدورة الدموية الجهازية (في حالة الإعطاء خارج الأوعية الدموية) ، يزداد تركيزه تدريجياً ليصل إلى القيمة (C max) في الوقت T max ، ثم يبدأ في الانخفاض.

إذا كانت عملية الامتصاص خطية (معدل العملية يتناسب طرديا مع كمية الأدوية في النظام) ، فإن معدل هذه العملية يتميز بثابت الامتصاص (k abs) ، يقاس بالساعات ويحسب خلال النصف- الحياة (T 1/2) - الوقت الذي يتم خلاله 1/2 جرعة الدواء المدارة.

التوافر البيولوجي (F) - جزء من جرعة الدواء (بالنسبة المئوية) التي وصلت إلى الدورة الدموية بعد الإعطاء خارج الأوعية الدموية (في هذه الحالة ، لا يصل كل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية).

يتم تحديد التوافر البيولوجي المطلق من خلال نسبة قيم المنطقة الواقعة تحت المنحنى الحركي (المنطقة تحت المنحنى ، AUC) للإعطاء خارج الأوعية الدموية وريديًا للدواء.

التكافؤ الحيوي (التوافر البيولوجي النسبي) هو نسبة كمية الدواء التي تدخل الدورة الدموية الجهازية عند استخدامها في أشكال جرعات مختلفة أو أدوية تصنعها شركات مختلفة. إذا كانت الأدوية التي تمت مقارنتها متشابهة (المادة الفعالة ، والجرعة ، وشكل الجرعة) ، ولكن تم تصنيعها من قبل جهات تصنيع مختلفة ، فإنها تسمى الأدوية الجنيسة ، وفي هذه الحالة ، تكون دراسة التكافؤ الحيوي الخاصة بهم ضرورية. يوجد دواءان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للعقار.

ثابت معدل الإطراح (k e) هو النسبة المئوية لانخفاض تركيز مادة في الدم لكل وحدة زمنية (يعكس نسبة الدواء الذي يفرز من الجسم لكل وحدة زمنية). يتكون القضاء من عمليات التحول الأحيائي والإفراز. يميز ثابت معدل الإقصاء الإقصاء في إطار نموذج أحادي الغرفة مع عملية إزالة خطية.

عمر النصف (T 1/2) - الوقت اللازم لتقليل تركيز الدواء في الدم بنسبة 50٪ نتيجة الإطراح. في إطار النموذج الخطي ، يتم حساب T 1/2 بالصيغة:

G 1/2 \ u003d 0.693 / *.

في 1 T 1/2 تقريبًا ، يُفرز 50٪ من JIC من الجسم ، في فترتين - 75٪ ، في 3 فترات - حوالي 90٪ ، إلخ.

العلاقة بين T 1/2 و e1 مهمة لاختيار نظام الجرعات وخاصة لتحديد الفترة الفاصلة بين الجرعات.

التخليص (CI) - حجم البلازما أو الدم ، متحرر تمامًا من J1C لكل وحدة زمنية. يميز هذا المؤشر من الناحية الكمية إفراز الدواء ويتم التعبير عنه بالمل / دقيقة أو لتر / ساعة. داخل النموذج الخطي ، يتم حساب الخلوص بالصيغة:

Cl \ u003d V d -k el \ u003d D / AUC ،

حيث C / - التخليص ، V d - حجم التوزيع ، K e1 - ثابت معدل الإزالة ، D - الجرعة ، AUC - المنطقة تحت المنحنى الحركي.

التصفية الكلية هي مجموع التصاريح الكلوية والكبدية (لأن هذه الأعضاء تعمل كطرق رئيسية للتخلص من الأدوية). (طرق التخلص الأخرى أو التمثيل الغذائي خارج الكبد لا تؤخذ في الاعتبار عند حساب التصفية الكلية).

يميز التصفية الكبدية التحول الأحيائي للأدوية في الكبد (التصفية الأيضية) والإفراز مع الصفراء (التصفية الصفراوية).

يعكس التصفية الكلوية إفراز الدواء في البول. على سبيل المثال ، التصفية الكلوية للسيميتيدين حوالي 600 مل / دقيقة ، والتصفية الأيضية 200 مل / دقيقة ، والتصفية الصفراوية 10 مل / دقيقة ، وبالتالي فإن التصفية الكلية هي 810 مل / دقيقة.

العوامل الفسيولوجية الرئيسية التي تحدد التصفية هي الحالة الوظيفية للأنظمة الفسيولوجية الرئيسية للجسم ، وحجم الدم الوارد ومعدل تدفق الدم في العضو. يعتمد التصفية الكبدية على معدل تدفق الدم الكبدي أو القدرة الوظيفية لإنزيمات التمثيل الغذائي. على سبيل المثال ، يعتمد تصفية الليدوكائين ، الذي يتم استقلابه على نطاق واسع بواسطة إنزيمات الكبد ، بشكل أساسي على معدل توصيله إلى الكبد (أي على حجم الدم الوارد وسرعة تدفق الدم) ، لذلك ، على سبيل المثال ، في القلب الاحتقاني الفشل ، يتم تقليله. تعتمد إزالة الفينوثيازينات بشكل أساسي على نشاط إنزيمات الأيض ، لذلك عندما تتلف خلايا الكبد ، تنخفض إزالة الأدوية من هذه المجموعة بشكل حاد ، مما يؤدي إلى زيادة تركيزها في الدم بشكل كبير.

تركيز التوازن (أو الثابت) (C ss) - التركيز الذي يتم تحقيقه في الحالة عندما تكون كمية الدواء الممتص ، في كل فترة بين تناول الجرعات المتتالية ، مساوية للكمية التي تم التخلص منها [أي أي في حالة ثابتة (حالة ثابتة) ، أو حالة توازن]. بمعنى ، إذا تم إعطاء الدواء بجرعة ثابتة على فترات زمنية محددة ، تكون مدتها أقل من وقت الإطراح ، يزداد تركيزه في الدم ، ثم يتقلب ضمن القيمة المتوسطة بين القيم القصوى والدنيا.

عندما يتم الوصول إلى C ss ، يتجلى التأثير السريري للأدوية بالكامل. أصغر T 1/2 LS ، كلما تم الوصول إلى C بشكل أسرع وستكون تقلباتها أكثر وضوحًا. على سبيل المثال ، T 1/2 من novocainamide هو 2-3 ساعات ، وعند تناوله كل 6 ساعات ، تتميز Cs بمجموعة واسعة من القيم. لذلك ، لمنع وتقليل التقلبات في Cs في الدم ، أصبحت أشكال الجرعات مع الإطلاق المتأخر للمادة الفعالة أكثر شيوعًا.

في الممارسة العملية ، يمكن حساب C من مادة من تركيزها في الدم بعد حقنة واحدة:

ج _ 1 ، 44 F D- T و 2 V d -t

حيث F هو التوافر البيولوجي ، D هي الجرعة ، T 1/2 هو نصف العمر ، V d هو حجم التوزيع ، t هو الفترة الزمنية بين الجرعات.

في الممارسة السريرية ، يتم استخدام المعلمات الحركية الدوائية ، على وجه الخصوص ، لحساب جرعات الأدوية الموصوفة.

لحساب جرعة التحميل المطلوبة لتحقيق التركيز الفعال المطلوب من JIC في الدم ، استخدم حجم التوزيع:

C حيث D Haep - جرعة التحميل ، V D - حجم التوزيع ، C - تركيز JIC في بلازما الدم.

لحساب جرعة الصيانة ، أي الجرعة المطلوبة للحفاظ على التركيز المطلوب لـ J1C في الدم ، يتم استخدام قيمة التخليص:

تحت ss ، حيث D - جرعة الصيانة ، C - إجمالي التخليص ، C m - تركيز التوازن.

يتم إعطاء الأهمية السريرية لبارامترات الحرائك الدوائية الرئيسية في الجدول. 1-1.

تشمل عمليات الحرائك الدوائية الرئيسية الامتصاص والتمثيل الغذائي (التحول الأحيائي) وتوزيع وإفراز JIC.

امتصاص الأدوية

الامتصاص (الامتصاص) - عملية استلام الأدوية من موقع الحقن إلى الدورة الدموية و / أو الجهاز اللمفاوي. يعتمد الامتصاص على طريقة الإعطاء ، وقابلية الدواء للذوبان في الأنسجة في موقع الحقن وتدفق الدم في هذه الأنسجة ، وشكل الجرعة والخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء.

يعتمد معدل التطور وشدة ومدة التأثير ، وفي بعض الحالات طبيعة تأثير الدواء ، على طريقة تناول الدواء. هناك طرق إعطاء معوية [من خلال الجهاز الهضمي (GIT)] وحقن (تجاوز القناة الهضمية) ، يختلف امتصاصها (مع الحقن في الوريد وداخل الشرايين ، يدخل الدواء على الفور وبشكل كامل في الدورة الدموية العامة).

امتصاص عن طريق الفم

الطريقة الأكثر شيوعًا والتي يمكن الوصول إليها لإعطاء الدواء هي عن طريق الفم (عن طريق الفم).

آليات الشفط

عندما يُعطى معويًا ، يتحقق الامتصاص من خلال الانتشار السلبي ، والنقل النشط ، والترشيح من خلال المسام ، والتضخم (الشكل 1-2). أثناء امتصاص الأدوية ، تسود عادةً إحدى الآليات المدرجة ، اعتمادًا على مسار الإعطاء والخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء. لذلك ، في تجويف الفم ، المعدة ،

في القولون والمستقيم ، وكذلك من سطح الجلد ، يحدث الامتصاص بشكل رئيسي عن طريق الانتشار السلبي ، وبدرجة أقل عن طريق الترشيح.

الانتشار السلبي هو الآلية الأكثر شيوعًا لامتصاص الدواء. لا يتطلب إنفاق الطاقة ، وكمية المادة الممتصة تتناسب طرديًا مع تدرج التركيز ومعامل التوزيع في وسط الماء الدهني. يتم امتصاص الأدوية القابلة للذوبان في الدهون بشكل أسرع من الأدوية القابلة للذوبان في الماء ؛ ولا توجد منافسة على الامتصاص بين اثنين من JICs لهما تركيبة كيميائية مماثلة. عند امتصاصه ، يخترق الدواء أولاً في السائل الموجود على سطح غشاء الخلية ، ثم يذوب في طبقته الدهنية ، ويخترق أخيرًا المرحلة المائية على الجانب الداخلي من الغشاء. يعتمد امتصاص الأدوية على خصائصها الفيزيائية والكيميائية ، وخاصة درجة التأين في تجويف الجهاز الهضمي. يخضع الانتشار للإلكتروليتات الموجودة في حالة غير مرتبطة. يتم تحديد قابلية الذوبان ودرجة تأين الأدوية من خلال الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة والأمعاء. مع انخفاض الرقم الهيدروجيني ، يتم امتصاص الأحماض الضعيفة بشكل أفضل (في بيئة حمضية تكون في حالة تأين أقل) ، وتسهل زيادة الأس الهيدروجيني امتصاص القواعد الضعيفة وتأخير امتصاص الأحماض الضعيفة. من الناحية النظرية ، يتم امتصاص الأحماض بشكل أفضل في المعدة (عند انخفاض قيمة الأس الهيدروجيني لمحتويات المعدة ، تكون في حالة تأين أقل) من الأمعاء ، ومع ذلك ، فإن فترة بقائها القصيرة في المعدة ومساحة سطح الامتصاص المحدودة مقارنة بـ الأمعاء تقضي عمليا على قيمة الأس الهيدروجيني. يجب التأكيد على أن الأدوية يتم امتصاصها جيدًا عن طريق الانتشار السلبي ليس فقط في الحجم الصغير ، ولكن أيضًا في المستقيم الكبير ، والذي يعمل كأساس لتطوير العديد من JICs مع تأخر إطلاق المادة الفعالة ، وكذلك الإعطاء من المخدرات عن طريق المستقيم.

يتضمن النقل النشط إنفاق الطاقة لتحريك الدواء عبر غشاء الخلية ، غالبًا ضد تدرج التركيز. هذه الآلية محددة للغاية ومميزة لامتصاص المواد الطبيعية (على سبيل المثال ، الأحماض الأمينية والسكريات وبعض الفيتامينات) ، وكذلك الأدوية التي تشبهها من الناحية الهيكلية (على سبيل المثال ، ميثيل دوبا). تعتمد درجة امتصاص الأدوية على جرعة الدواء ، لأن ظاهرة "تشبع البروتينات الحاملة" ممكنة.

الترشيح من خلال المسام. في السابق ، كان يُعتقد أن الأدوية التي يقل وزنها الجزيئي عن 100 دا فقط هي التي يمكن امتصاصها من خلال هذا الطريق ، لكن الدراسات الحديثة تشير إلى أهميتها الأكبر.

كثرة الخلايا - الامتصاص ، والذي يتكون من امتصاص غشاء الخلية لجزيئات مادة ما. هذه الآلية قليلة الأهمية في امتصاص الدواء.

العوامل المؤثرة على الامتصاص

يعتمد امتصاص الأدوية على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء وشكل الجرعة ، وحالة الجهاز الهضمي للمريض ، وتفاعل الدواء مع محتويات المعدة والأمعاء ، ومعايير الحرائك الدوائية للدواء.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية وشكل الجرعات:

مدة انقسام القرص أو الكبسولة ؛

وقت الذوبان في محتويات المعدة والأمعاء.

وجود سواغات (عوامل تجفيف) في قرص أو كبسولة ؛

الاستقرار في الجهاز الهضمي.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية (الذوبان في الدهون ، الماء ، pK a).

حالة الجهاز الهضمي للمريض:

الرقم الهيدروجيني لمحتويات الجهاز الهضمي.

معدل إفراغ المعدة.

وقت مرور الأدوية عبر الأمعاء الدقيقة.

وجود أمراض الجهاز الهضمي.

شدة تدفق الدم إلى الجهاز الهضمي.

نشاط الانزيم.

تفاعل الأدوية مع محتويات المعدة والأمعاء:

التفاعل مع أدوية أخرى

التفاعل مع الطعام.

الخصائص الحركية للدواء:

التمثيل الغذائي في جدار الأمعاء.

التمثيل الغذائي تحت تأثير البكتيريا المعوية.

يمكن أن يحدد شكل الإفراج عن الدواء قابليته للذوبان وزيادة الامتصاص. يمكن أن يؤدي وجود السواغات (عوامل التجفيف) ، التي كانت تعتبر خاملة سابقًا ، إلى تغيير امتصاص الدواء. على سبيل المثال ، يمكن للبنتونايت - أحد مكونات بعض الأشكال الحبيبية لحمض بارا أمينوساليسيليك - أن يمتص الريفامبيسين ويضعف امتصاصه عند استخدامه معًا.

يحدد معدل إفراغ المعدة معدل دخول الأدوية إلى الأمعاء الدقيقة ، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية. عادة ، تساهم الأدوية التي تبطئ إفراغ المعدة في انخفاض معدل امتصاص معظم الأدوية. ومع ذلك ، قد يزيد امتصاص بعض الأدوية ، مثل الأدوية ضعيفة الذوبان أو الامتصاص غير المتكافئ ، عندما يتباطأ إفراغ المعدة أو حركة الأمعاء الدقيقة.

قد يكون تدهور امتصاص بعض الأدوية ناتجًا عن متلازمة قصور الامتصاص (سوء الامتصاص) الناجم عن خلل في الامتصاص من خلال الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة لواحد أو أكثر من العناصر الغذائية ، متبوعًا بانتهاك عمليات التمثيل الغذائي. هناك متلازمات سوء الامتصاص الأولية (الوراثية) والثانوية (المكتسبة). يظهر تأثير أمراض الجهاز الهضمي على امتصاص JIC في الجدول. 1-2.

يمكن أن يتأثر امتصاص الأدوية بالعقاقير الأخرى ، وكذلك الطعام (انظر فصل "التفاعلات الدوائية").

تأثير الأدوية على امتصاص العناصر الغذائية (المغذيات)

يمكن للعديد من الأدوية أن تضعف امتصاص العناصر الغذائية (البروتينات ، والدهون ، والكربوهيدرات ، والفيتامينات ، والعناصر الدقيقة ، وما إلى ذلك) ، وتؤدي إلى نقصها مع الاستخدام المطول (الجداول 1-3).

بعض الأدوية (مثل البايجوانيدات والأكاربوز) تقلل من امتصاص الكربوهيدرات. يعزز Biguanides أيضًا من استخدام الجلوكوز في الأنسجة المحيطية ، ويمنع تكوين الجلوكوز في الكبد ، ويقلل من مستويات الأنسولين المرتفعة لدى مرضى السكري من النوع الثاني والمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة. يثبط أكاربوز α-glucosidases المعوي ويقلل من التحلل الأنزيمي للـ di

oligo- والسكريات الأحادية إلى السكريات الأحادية ، وبالتالي تقليل امتصاص الجلوكوز المعوي وارتفاع السكر في الدم بعد الأكل. يقلل أكاربوز من امتصاص معظم الكربوهيدرات ، مثل النشا والمالتوز والسكروز ، بينما لا يتم امتصاص الدواء نفسه.

هناك عقاقير تقلل من امتصاص الدهون ، مثل أورليستات ، وهو مثبط محدد للليباز المعدي المعوي. يشكل رابطة تساهمية مع موقع سيرين النشط لليباز المعدة والبنكرياس. يفقد الإنزيم المعطل قدرته على تكسير الدهون الغذائية على شكل الدهون الثلاثية (TG). لا يتم امتصاص TG غير المنقسمة.

أنظمة توصيل الدواء عن طريق الفم

يجب تناول بعض الأدوية التي تحتوي على T 2 قصير (على سبيل المثال ، procainamide) على فترات قصيرة للحفاظ على تركيز دم مستقر. عندما يتم تناول J1Cs الأخرى عن طريق الفم (على سبيل المثال ، إندوميثاسين ، كاربامازيبين) ، يتم إطلاق المادة الفعالة بسرعة في الجهاز الهضمي ، وبالتالي ، يتم الوصول بسرعة إلى تركيز البلازما العالي ، مما قد يسبب تفاعلات دوائية غير مرغوب فيها. الحل الرئيسي لهذه المشاكل هو تطوير أشكال جرعات مع إطلاق مستمر للمادة الفعالة.

أساس النظام هو غشاء شبه منفذ يحيط بالمركز النشط تناضحيًا للدواء. يتم حفر ثقب واحد في كل كبسولة باستخدام تقنية الليزر. بعد دخول الكبسولة إلى القناة الهضمية ، يدخل الماء من الأمعاء الدقيقة من خلال غشاء شبه منفذ إلى قلب الكبسولة ، مما يؤدي إلى إذابة الدواء على سطحه. وبالتالي ، يتم إنشاء ضغط أسموزي مستقر داخل الجهاز ، مما يدفع بمحلول الدواء للخارج من خلال الفتحة. يتم التحكم في معدل توصيل الدواء بشكل أساسي من خلال حجم الفتحة. يظل معدل الإطلاق ثابتًا حتى يتم إذابة محتويات الكبسولة تمامًا ، وبعد ذلك ، مع انخفاض تركيز الأدوية في القلب ، سينخفض ​​تدريجياً. لأول مرة ، بدأ استخدام هذا النظام على نطاق واسع في أشكال الجرعات المطولة من الإندوميتاسين ، ثم - (3 حاصرات.

تم تطوير أنظمة مختلفة للتحكم في إطلاق الأدوية. الغرض منها هو كما يلي:

تناول الكمية المثلى من الأدوية في الجسم ؛

ضمان التحكم الجيد في العلاج الدوائي المقبول للمريض.

تم تطوير أنظمة الإفراج المتحكم فيه عن موانع الحمل الهرمونية (الغرسات تحت الجلد) ، والتي يتم من خلالها إطلاق الكمية المطلوبة من الهرمون بمعدل ثابت نسبيًا على مدى عدة سنوات.

الامتصاص من الفم والأنف

يساهم الاستخدام الشدقي وتحت اللسان للأدوية في امتصاصه السريع ، بينما لا يوجد تأثير "مرور أول" (يُلاحظ أثناء امتصاص عدد من الأدوية من الأمعاء الدقيقة). تشمل عيوب طرق الإعطاء هذه المذاق غير السار للدواء وضرورة إبقائه في الفم دون مضغ أو بلع. تُستخدم النترات بشكل تقليدي تحت اللسان ، ولكن غالبًا ما تُستخدم أيضًا عقاقير أخرى ، مثل كابتوبريل ، بنتازوسين. مع الاستخدام تحت اللسان للبوبرينورفين والمورفين ، يتطور تأثير المسكن بشكل أسرع من الإعطاء الفموي بنفس الجرعة.