نقل وتوزيع الأدوية. أنظمة نقل المواد الطبية عن طريق الانتشار السلبي يتم امتصاصها بشكل أفضل

تفاصيل

الصيدلة العامة. الدوائية

الدوائية– فرع من فروع علم الصيدلة مخصص لدراسة أنماط التوزيع الحركية المواد الطبية. يدرس إطلاق المواد الطبية وامتصاصها وتوزيعها وترسيبها وتحويلها وإفرازها.

طرق تعاطي الدواء

يعتمد معدل تطور التأثير وشدته ومدته على طريق الإعطاء. وفي بعض الحالات، يحدد مسار الإعطاء طبيعة عمل المواد.

هناك:

1) الطرق المعوية للإعطاء (من خلال الجهاز الهضمي)

من خلال طرق الإعطاء هذه، يتم امتصاص المواد جيدًا، وذلك بشكل رئيسي عن طريق الانتشار السلبي عبر الغشاء. لذلك، يتم امتصاص المركبات غير القطبية المحبة للدهون بشكل جيد ويتم امتصاص المركبات القطبية المحبة للماء بشكل سيئ.

تحت اللسان (تحت اللسان)

يحدث الامتصاص بسرعة كبيرة، وتدخل المواد إلى مجرى الدم، متجاوزة الكبد. ومع ذلك، فإن سطح الامتصاص صغير، ويمكن فقط إعطاء المواد النشطة للغاية الموصوفة بجرعات صغيرة بهذه الطريقة.

مثال: أقراص النتروجليسرين التي تحتوي على 0.0005 جم من النتروجليسرين. يحدث الإجراء في غضون 1-2 دقيقة.

عن طريق الفم (لكل نظام تشغيل)

يتم ابتلاع المواد الطبية ببساطة. يتم الامتصاص جزئيا من المعدة، ولكن في الغالب من الأمعاء الدقيقة(يتم تسهيل ذلك من خلال سطح الامتصاص الكبير للأمعاء وإمدادات الدم المكثفة). الآلية الرئيسية للامتصاص في الأمعاء هي الانتشار السلبي. شفط من الأمعاء الدقيقةيحدث ببطء نسبيا. يعتمد ذلك على حركية الأمعاء ودرجة الحموضة البيئية وكمية ونوعية محتويات الأمعاء.

من الأمعاء الدقيقة المادة من خلال النظام الوريد البابييدخل الكبد إلى الكبد وعندها فقط يدخل إلى مجرى الدم العام.

يتم أيضًا تنظيم امتصاص المواد بواسطة ناقل غشائي خاص - البروتين السكري P. يعزز إفراز المواد في تجويف الأمعاء ويمنع امتصاصها. المثبطات المعروفة لهذه المادة هي السيكلوسبورين أ، الكينيدين، فيراباميل، إيتراكنازول، إلخ.

يجب أن نتذكر أنه لا ينصح بتناول بعض المواد الطبية عن طريق الفم، حيث يتم تدميرها في الجهاز الهضمي تحت تأثيرها. عصير المعدةوالإنزيمات. في هذه الحالة (أو إذا كان للدواء تأثير مزعج على الغشاء المخاطي في المعدة)، يتم وصفه في كبسولات أو كبسولات تذوب فقط في الأمعاء الدقيقة.

المستقيم (لكل المستقيم)

يدخل جزء كبير من المادة (حوالي 50٪) إلى مجرى الدم متجاوزًا الكبد. بالإضافة إلى ذلك، مع طريقة الإعطاء هذه، لا تتعرض المادة للإنزيمات الهضمية. يحدث الامتصاص عن طريق الانتشار البسيط. أما عن طريق المستقيم، فتوصف المواد على شكل تحاميل أو حقن شرجية.

لا يتم امتصاص المواد الطبية التي تحتوي على بنية البروتينات والدهون والسكريات في القولون.

يتم أيضًا استخدام طريق مماثل للإدارة للتعرض المحلي.

2) الطرق الوريديةمقدمة

إدخال المواد التي تتجاوز الجهاز الهضمي.

تحت الجلد

يمكن امتصاص المواد عن طريق الانتشار السلبي والترشيح من خلال المساحات بين الخلايا. باستخدام هذه القاعدة، يمكن حقن كل من المواد القطبية غير القطبية المحبة للدهون والمحبة للماء تحت الجلد.

عادة، يتم حقن محاليل المواد الطبية تحت الجلد. أحيانا - حلول النفطأو يزن ذلك.

حقن عضلي

يتم امتصاص المواد بنفس الطريقة كما هو الحال مع الإعطاء تحت الجلد، ولكن بسرعة أكبر، لأن الأوعية الدموية في العضلات الهيكلية تكون أكثر وضوحًا مقارنة بالدهون تحت الجلد.

لا ينبغي حقن المحاليل مفرطة التوتر والمواد المهيجة في العضلات.

في الوقت نفسه، يتم حقن المحاليل الزيتية والمعلقات في العضلات من أجل إنشاء مستودع للأدوية، حيث يمكن امتصاص الدواء في الدم لفترة طويلة.

عن طريق الوريد

تدخل المادة الدوائية إلى مجرى الدم على الفور، لذلك يتطور تأثيرها بسرعة كبيرة - خلال 1-2 دقيقة. من أجل عدم خلق تركيز مرتفع للغاية من المادة في الدم، يتم تخفيفه عادة في 10-20 مل من محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر ويتم إعطاؤه ببطء على مدى عدة دقائق.

لا ينبغي حقن المحاليل والمعلقات الزيتية في الوريد بسبب خطر انسداد الأوعية الدموية!

داخل الشرايين

يسمح لك بإنشاء تركيز عالٍ من المادة في المنطقة التي يزودها هذا الشريان بالدم. يتم أحيانًا إعطاء الأدوية المضادة للسرطان بهذه الطريقة. لتقليل التأثير السام العام، يمكن عرقلة تدفق الدم بشكل مصطنع عن طريق وضع عاصبة.

داخل القص

تستخدم عادة عندما يكون ذلك مستحيلا من الناحية الفنية الوريد. يتم حقن الدواء في المادة الإسفنجية للقص. وتستخدم هذه الطريقة للأطفال وكبار السن.

داخل الصفاق

نادرا ما تستخدم، كقاعدة عامة، أثناء العمليات. يحدث الإجراء بسرعة كبيرة، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية بشكل جيد من خلال الصفاق.

استنشاق

إدارة المخدرات عن طريق الاستنشاق. هذه هي الطريقة التي يدخلون بها المواد الغازيةأبخرة السوائل المتطايرة والهباء الجوي.

يتم تزويد الرئتين بالدم بشكل جيد، لذلك يحدث الامتصاص بسرعة كبيرة.

عبر الجلد

اذا كان ضروري طويل المفعولالأدوية المحبة للدهون للغاية والتي تخترق الجلد السليم بسهولة.

داخل الأنف

للإعطاء في تجويف الأنف على شكل قطرات أو رذاذ ذو تأثير موضعي أو ارتشافي.

اختراق المخدرات من خلال الغشاء. المواد غير القطبية المحبة للدهون. المواد القطبية المحبة للماء.

الطرق الرئيسية للاختراق هي الانتشار السلبي، والنقل النشط، والانتشار الميسر، واحتساء الخلايا.

يتكون الغشاء البلازمي بشكل أساسي من الدهون، مما يعني أن المواد غير القطبية المحبة للدهون فقط هي التي يمكنها اختراق الغشاء عن طريق الانتشار السلبي. على العكس من ذلك، فإن المواد القطبية المحبة للماء (HPS) لا تخترق الغشاء بهذه الطريقة عمليًا.

العديد من الأدوية هي إلكتروليتات ضعيفة. وفي المحاليل، تكون بعض هذه المواد في صورة غير متأينة، أي. بشكل غير قطبي، وجزء منه على شكل أيونات تحمل شحنات كهربائية.

عن طريق الانتشار السلبي، الجزء غير المتأين من المنحل بالكهرباء الضعيفة يخترق الغشاء

لتقييم التأين، استخدم القيمة pK a - اللوغاريتم السلبي لثابت التأين. عددياً، pK a يساوي الرقم الهيدروجيني الذي تتأين عنده نصف جزيئات المركب.

لتحديد درجة التأين، استخدم صيغة هندرسون-هاسيلباخ:

الرقم الهيدروجيني = pKa+ - للقواعد

يحدث تأين القواعد من خلال بروتوناتها

يتم تحديد درجة التأين على النحو التالي

الرقم الهيدروجيني = pK a + - للأحماض

يحدث تأين الأحماض من خلال بروتوناتها.

ها = ن + + أ -

لحمض أسيتيل الساليسيليك pKa = 3.5. عند الرقم الهيدروجيني = 4.5:

وبالتالي، عند درجة الحموضة = 4.5، سيتم فصل حمض أسيتيل الساليسيليك بالكامل تقريبًا.

آليات امتصاص المواد

يمكن للأدوية أن تدخل الخلية عن طريق:

الانتشار السلبي

يحتوي الغشاء على أكوابورينات، والتي من خلالها يدخل الماء إلى الخلية ويمكن للمواد القطبية المحبة للماء ذات الأحجام الجزيئية الصغيرة جدًا الذائبة في الماء أن تمر عبر الانتشار السلبي على طول تدرج التركيز (هذه الأكوابورينات ضيقة جدًا). ومع ذلك، فإن هذا النوع من دخول الدواء إلى الخلية نادر جدًا، نظرًا لأن حجم معظم جزيئات الدواء يتجاوز قطر الأكوابورينات.

المواد غير القطبية المحبة للدهون تخترق أيضًا من خلال الانتشار البسيط.

النقل النشط

نقل دواء قطبي محب للماء عبر غشاء مقابل تدرج التركيز باستخدام ناقل خاص. مثل هذا النقل انتقائي وقابل للتشبع ويتطلب طاقة.

يرتبط الدواء ذو ​​الألفة لبروتين النقل بمواقع ربط الناقل على جانب واحد من الغشاء، ثم يخضع لتغيير تكويني في الناقل، وأخيراً يطلق الدواء من الجانب الآخر من الغشاء.

نشر الميسر

نقل المادة القطبية المحبة للماء عبر الغشاء بواسطة نظام نقل خاص على طول تدرج التركيز، دون استهلاك الطاقة.

كثرة الخلايا

غزوات غشاء الخلية الذي يحيط بجزيئات المادة ويشكل حويصلات تمر عبر سيتوبلازم الخلية وتطلق المادة على الجانب الآخر من الخلية.

الترشيح

من خلال مسام الغشاء.

يهم أيضا ترشيح المواد الطبية من خلال المساحات بين الخلايا.

يعد ترشيح فيروس الورم الحليمي البشري عبر الفراغات بين الخلايا أمرًا مهمًا للامتصاص والتوزيع والإفراز ويعتمد على:

أ) حجم المساحات بين الخلايا

ب) حجم جزيئات المواد

1) من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية في الشعيرات الدموية للكبيبات الكلوية، تمر معظم المواد الطبية الموجودة في بلازما الدم بسهولة من خلال الترشيح، إذا لم تكن مرتبطة ببروتينات البلازما.

2) في الشعيرات الدموية والأوردة الدهنية تحت الجلد والعضلات الهيكلية، تكون المسافات بين الخلايا البطانية كافية لمرور معظم الأدوية. لذلك، عند تناوله تحت الجلد أو في العضلات، يتم امتصاص كل من المواد غير القطبية المحبة للدهون (عن طريق الانتشار السلبي في الطور الدهني) والمواد القطبية المحبة للماء (عن طريق الترشيح والانتشار السلبي في الطور المائي من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية) جيدًا وتتغلغل في الدم.

3) عند إدخال GPV إلى الدم، تخترق المواد بسرعة معظم الأنسجة من خلال الفجوات الموجودة بين الخلايا البطانية للشعيرات الدموية. الاستثناءات هي المواد التي توجد لها أنظمة نقل نشطة (عقار ليفادوبا المضاد للباركنسون) والأنسجة المنفصلة عن الدم بواسطة حواجز نسيجية دموية. يمكن للمواد القطبية المحبة للماء أن تخترق مثل هذه الحواجز فقط في بعض الأماكن التي يكون فيها الحاجز ضعيفًا (في المنطقة اللاحقة النخاع المستطيليخترق GPV منطقة الزناد في مركز القيء).

المواد غير القطبية المحبة للدهون تخترق بسهولة الجزء المركزي الجهاز العصبيمن خلال حاجز الدم في الدماغ عن طريق الانتشار السلبي.

4) في ظهارة الجهاز الهضمي، تكون المساحات بين الخلايا صغيرة، لذلك يتم امتصاص فيروس الورم الحليمي البشري فيها بشكل سيء. وبالتالي، يتم وصف مادة نيوستيجمين القطبية المحبة للماء تحت الجلد بجرعة قدرها 0.0005 جم، وللحصول على تأثير مماثل عند تناوله عن طريق الفم، يلزم جرعة قدرها 0.015 جم.

يتم امتصاص المواد غير القطبية المحبة للدهون بسهولة في الجهاز الهضمي عن طريق الانتشار السلبي.

التوافر البيولوجي. القضاء على ما قبل النظامية.

نظرًا لأن التأثير الجهازي للمادة لا يتطور إلا عندما تدخل مجرى الدم، ومن هناك تدخل الأنسجة، فقد تم اقتراح مصطلح "التوافر البيولوجي".

في الكبد، تخضع العديد من المواد للتحول الحيوي. قد تفرز المادة جزئيًا في الأمعاء مع الصفراء. هذا هو السبب في أن جزءًا فقط من المادة المُدارة يمكن أن يدخل الدم، أما الباقي فيخضع له القضاء خلال المرور الأول من خلال الكبد.

إزالة- التحول الحيوي + الإفراز

بالإضافة إلى ذلك، قد لا يتم امتصاص الأدوية بشكل كامل في الأمعاء، وتخضع لعملية التمثيل الغذائي في جدار الأمعاء، ويتم إخراجها جزئيًا منها. كل هذا، بالإضافة إلى التخلص منه أثناء المرور الأول عبر الكبد، يسمى القضاء قبل النظامية.

التوافر البيولوجي- كمية المادة غير المتغيرة التي تدخل إلى مجرى الدم العام، كنسبة مئوية من الكمية المعطاة.

وكقاعدة عامة، تشير الكتب المرجعية إلى قيم التوافر البيولوجي عند تناولها عن طريق الفم. على سبيل المثال، التوافر البيولوجي للبروبرانولول هو 30٪. وهذا يعني أنه عند تناوله عن طريق الفم بجرعة 0.01 (10 ملغ)، يدخل 0.003 (3 ملغ) فقط من البروبرانولول غير المتغير إلى الدم.

لتحديد التوافر البيولوجي للدواء، يتم حقنه في الوريد (مع طريق الإعطاء الرابع، يكون التوافر البيولوجي للمادة 100٪). وفي فترات زمنية معينة، يتم تحديد تركيزات المادة في بلازما الدم، ثم يتم رسم منحنى التغيرات في تركيز المادة مع مرور الوقت. ثم يتم وصف نفس الجرعة من المادة عن طريق الفم، ويتم تحديد تركيز المادة في الدم وإنشاء منحنى أيضًا. يتم قياس المناطق تحت المنحنيات (AUC). يتم تعريف التوافر الحيوي - F - على أنه نسبة المساحة تحت المنحنى عند تناوله عن طريق الفم إلى المساحة تحت المنحنى عند تناوله عن طريق الوريد ويتم التعبير عنها كنسبة مئوية.

التكافؤ الحيوي

مع نفس التوافر الحيوي لمادتين، قد يكون معدل دخولهما إلى مجرى الدم العام مختلفًا! وبناء على ذلك، سيكون ما يلي مختلفا:

الوقت للوصول إلى ذروة التركيز

الحد الأقصى لتركيز البلازما

حجم التأثير الدوائي

ولهذا السبب تم تقديم مفهوم التكافؤ الحيوي.

التكافؤ الحيوي يعني التوافر الحيوي المماثل، ذروة العمل، طبيعة وحجم التأثير الدوائي.

توزيع المواد الطبية.

عندما تدخل مجرى الدم، يتم توزيع المواد المحبة للدهون، كقاعدة عامة، بالتساوي نسبيا في الجسم، في حين يتم توزيع المواد القطبية المحبة للماء بشكل غير متساو.

تتأثر طبيعة توزيع المواد بشكل كبير بالحواجز البيولوجية التي تحدث على طول طريقها: جدران الشعيرات الدموية، والأغشية الخلوية والبلازما، وحواجز الدم في الدماغ والمشيمة (من المناسب رؤية قسم "الترشيح عبر المساحات بين الخلايا").

لا تحتوي بطانة الشعيرات الدموية في الدماغ على مسام ولا يوجد عملياً كثرة الخلايا. تلعب Astroglia أيضًا دورًا، مما يزيد من قوة الحاجز.

حاجز الدم العيني

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من الدم إلى أنسجة العين.

المشيمة

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من جسم الأم إلى جسم الجنين.

لتوصيف توزيع مادة دوائية في نظام نموذج الحرائك الدوائية ذو الحجرة الواحدة (يتم تمثيل الكائن الحي بشكل تقليدي على أنه مسافة واحدةمليئة بالسائل. عند تناوله، يتم توزيع مادة الدواء على الفور وبشكل متساوٍ) يتم استخدام مؤشر مثل الحجم الظاهري للتوزيع - V d

حجم التوزيع الظاهريعكس الحجم المقدر للسائل الذي يتم توزيع المادة فيه.

إذا كان بالنسبة للمادة الطبية V d = 3 لتر (حجم بلازما الدم)، فهذا يعني أن المادة موجودة في بلازما الدم، ولا تخترق خلايا الدم ولا تتجاوز مجرى الدم. ربما تكون هذه مادة ذات وزن جزيئي مرتفع (V d للهيبارين = 4 لتر).

V d = 15 لتر يعني أن المادة موجودة في بلازما الدم (3 لتر)، في السائل بين الخلايا (12 لتر) ولا تخترق خلايا الأنسجة. من المحتمل أنها مادة قطبية محبة للماء.

V d = 400 – 600 – 1000 لتر يعني أن المادة تترسب في الأنسجة الطرفية ويكون تركيزها في الدم منخفضاً. على سبيل المثال، بالنسبة للإيميبرامين - وهو مضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقات - V d = 23 لتر/كجم، أي حوالي 1600 لتر. وهذا يعني أن تركيز إيميبرامين في الدم منخفض جدًا وأن غسيل الكلى غير فعال في حالة التسمم بالإيميبرامين.

إيداع

عندما يتم توزيع دواء ما في الجسم، قد يتم الاحتفاظ ببعضه (ترسبه). الأقمشة المختلفة. من المستودع، يتم إطلاق المادة في الدم ولها التأثير الدوائي.

1) يمكن أن تترسب المواد المحبة للدهون في الأنسجة الدهنية. يسبب عامل التخدير ثيوبنتال الصوديوم تخديرًا يستمر لمدة 15-20 دقيقة، حيث يتم ترسيب 90٪ من صوديوم ثيوبنتال في الأنسجة الدهنية. بعد التوقف عن التخدير، يحدث النوم بعد التخدير لمدة 2-3 ساعات بسبب إطلاق ثيوبنتال الصوديوم.

2) التتراسيكلين منذ وقت طويلتترسب في أنسجة العظام. ولذلك لا يوصف للأطفال أقل من 8 سنوات لأنه قد يضعف نمو العظام.

3) الترسيب المرتبط ببلازما الدم. بالاشتراك مع بروتينات البلازما، لا تظهر المواد النشاط الدوائي.

الإستقلاب

فقط المركبات المؤينة شديدة المحبة للماء، وهي عوامل التخدير عن طريق الاستنشاق، يتم إطلاقها دون تغيير.

يحدث التحول الحيوي لمعظم المواد في الكبد، حيث يتم عادة إنشاء تركيزات عالية من المواد. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يحدث التحول الحيوي في الرئتين والكليتين وجدار الأمعاء والجلد وما إلى ذلك.

يميز نوعين رئيسيينالتحولات الحيوية:

1) التحول الأيضي

تحويل المواد من خلال الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تحدث الأكسدة بشكل رئيسي بسبب أكاسيداز الميكروسومي ذات التأثير المختلط بمشاركة NADP والأكسجين والسيتوكروم P-450. يحدث التخفيض تحت تأثير نظام النيترو والأزوريدكتيز، وما إلى ذلك. يتم إجراء التحلل المائي عادةً بواسطة إنزيمات الاستيريز، والكربوكسيل استيريز، والأميداز، والفوسفات، وما إلى ذلك.

عادة ما تكون المستقلبات أقل نشاطا من المواد الأم، ولكنها في بعض الأحيان أكثر نشاطا منها. على سبيل المثال: يتم استقلاب إنالابريل إلى إنابريلات، الذي له تأثير خافض لضغط الدم بشكل واضح. ومع ذلك، يتم امتصاصه بشكل سيئ من الجهاز الهضمي، لذلك يحاولون إعطائه عن طريق الوريد.

قد تكون المستقلبات أكثر سمية من المواد الأم. يتسبب مستقلب الباراسيتامول، N-acetyl-p-benzoquinoneimine، في نخر الكبد في الجرعات الزائدة.

2) الاقتران

عملية تخليق حيوي مصحوبة بإضافة عدد من المجموعات الكيميائية أو جزيئات المركبات الداخلية إلى مادة دوائية أو مستقلباتها.

إما أن تتم العمليات واحدة تلو الأخرى أو تتم بشكل منفصل!

هناك أيضا:

- التحول الحيوي المحدد

يعمل إنزيم واحد على مركب واحد أو أكثر، مما يُظهر نشاطًا عاليًا للركيزة. مثال: يتأكسد كحول الميثيل بواسطة هيدروجيناز الكحول لتكوين الفورمالديهايد وحمض الفورميك. يتأكسد الكحول الإيثيلي أيضًا بواسطة هيدروجيناز الأكلوجول، لكن ألفة الإيثانول للإنزيم أعلى بكثير من ألفة الميثانول. لذلك، يمكن للإيثانول أن يبطئ التحول الحيوي للميثانول ويقلل من سميته.

- التحول الحيوي غير النوعي

تحت تأثير إنزيمات الكبد الميكروسومية (أساسا أوكسيديز ذو وظائف مختلطة)، يتم وضعها في المناطق السطحية الملساء للشبكة الإندوبلازمية لخلايا الكبد.

نتيجة للتحول الأحيائي، عادة ما يتم تحويل المواد غير المشحونة المحبة للدهون إلى مواد مشحونة محبة للماء، وبالتالي يتم إخراجها بسهولة من الجسم.

القضاء (إفراز)

تفرز الأدوية والمستقلبات والمقترنات بشكل رئيسي في البول والصفراء.

– مع البول

في الكلى، يتم ترشيح المركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض الذائبة في البلازما (غير المرتبطة بالبروتينات) من خلال أغشية الشعيرات الدموية في الكبيبات والكبسولات.

يلعب أيضًا الإفراز النشط للمواد في النبيبات القريبة بمشاركة أنظمة النقل دورًا نشطًا. بهذه الطريقة يتم عزلهم الأحماض العضويةالساليسيلات والبنسلين.

قد تبطئ المواد عملية القضاء على بعضها البعض.

تخضع المواد غير المشحونة المحبة للدهون لعملية إعادة الامتصاص عن طريق الانتشار السلبي. لا يتم إعادة امتصاص القطبية المحبة للماء وتفرز في البول.

الرقم الهيدروجيني له أهمية كبيرة. لتسريع إزالة المركبات الحمضية، يجب تغيير تفاعل البول إلى الجانب القلوي، ولإزالة القواعد - إلى الجانب الحمضي.

- مع الصفراء

هذه هي الطريقة التي يتم بها إخراج التتراسيكلين والبنسلين والكولشيسين وما إلى ذلك، حيث تفرز هذه الأدوية بشكل كبير في الصفراء، ثم تفرز جزئيًا في البراز أو يعاد امتصاصها ( معوية-إعادة الدورة الدموية الكبدية).

- مع إفرازات من الغدد المختلفة

انتباه خاصومن الجدير بالذكر أنه أثناء الرضاعة تفرز الغدد الثديية العديد من المواد التي تتلقاها الأم المرضعة.

إزالة

التحول الحيوي + الإفراز

لتوصيف العملية كميًا، يتم استخدام عدد من المعلمات: ثابت معدل الإزالة (K elim)، فترة نصف الإزالة (t 1/2)، إجمالي الإزالة (Cl T).

معدل الإزالة ثابت - K elim– يعكس معدل إزالة المادة من الجسم.

نصف العمر - ر 1/2– يعكس الوقت اللازم لتقليل تركيز المادة في البلازما بنسبة 50%

مثال: يتم حقن المادة أ في الوريد بجرعة 10 ملغ. ثابت معدل الطرح = 0.1/ساعة، وبعد ساعة سيبقى 9 ملغ في البلازما، وبعد ساعتين - 8.1 ملغ.

التخليص - Cl T– كمية بلازما الدم التي يتم تطهيرها من المادة في وحدة الزمن.

هناك تصفية الكلى والكبد والعامة.

بتركيز ثابت للمادة في بلازما الدم إزالة الكلوي- يتم تعريف Cl r على النحو التالي:

Cl = (V u x C u)/ C p [ml/min]

حيث C u و C p هما تركيز المادة في البول وبلازما الدم، على التوالي.

V u هو معدل إخراج البول.

الخلوص الأرضي العاميتم تحديد Cl T بواسطة الصيغة: Cl T = V d x K el

يوضح إجمالي التخليص أي جزء من حجم التوزيع يتم تحريره من المادة لكل وحدة زمنية.

توزيع الأدوية هو توزيع الأدوية عبر الأعضاء والأنسجة بعد دخولها الدورة الدموية الجهازية. يعتمد بشكل أساسي على طبيعة الدواء، وكثافة تدفق الدم في الأنسجة، ونفاذية الحواجز النسيجية، وكذلك ارتباط جزيئات الدواء ببروتينات وأنسجة بلازما الدم.

1. طبيعة المخدرات. بادئ ذي بدء، يحدد إمكانية النقل من خلال الحواجز البيولوجية. أعلى قيمةلها أحجام الجزيئات وقطبيتها ودرجة التأين. معظم الأدوية المحبة للماء لا تخترق الخلايا ويتم توزيعها بشكل رئيسي في بلازما الدم والسائل الخلالي. تخترق الأدوية المحبة للدهون الحواجز النسيجية بسهولة نسبية، وتنتشر في الخلايا ويتم توزيعها بالتساوي في الجسم.

2. تدفق الدم. يضمن تدفق الدم وصول الدواء إلى الأنسجة، وبالتالي يؤثر على معدل امتصاص الدواء في الأنسجة. ونتيجة لذلك، في الأنسجة ذات التروية الجيدة (على سبيل المثال، الدماغ والقلب والكلى)، يتم إنشاء تركيزات كبيرة من الأنسجة في وقت مبكر مقارنة بالأنسجة ذات التروية الضعيفة (على سبيل المثال، الدهنية والعظام). إذا تم التخلص من الدواء بسرعة، فإن تركيزه في الأنسجة ذات التروية الضعيفة قد لا يزيد أبدًا بشكل ملحوظ.

3. ربط الأدوية ببروتينات البلازما. يجعل من الصعب على الدواء أن ينتشر في الأنسجة الطرفية. يحدث هذا بسبب حقيقة أن الجزيئات الحرة فقط هي التي يمكنها الانتشار عبر المسام الموجودة في الشعيرات الدموية.

الجزء الأكبر من البروتينات في بلازما الدم هو الألبومين. يُظهر الألبومين تقاربًا أعلى للمواد الكارهة للماء والأدوية التي تكون أحماضًا ضعيفة.

إن ربط الأدوية ببروتينات البلازما هو عملية عكسية وليست محددة. يمكن للأدوية، عند تناولها في وقت واحد، أن تتنافس على مواقع الارتباط على جزيئات البروتين وتحل محل بعضها البعض.

يمكن أن يؤدي انخفاض ارتباط الدواء ببروتينات البلازما إلى زيادة كبيرة في نسبة جزيئاته الحرة في الدم ويسبب زيادة مفرطة في التأثير الدوائي للدواء.

4. الحواجز النسيجية. هذه هي الحواجز بين الدم والأنسجة، يتكون من جدارالشعيرات الدموية. ليست هي نفسها في الأعضاء والأنسجة المختلفة. على سبيل المثال، في الجهاز العصبي المركزي هو الأقل نفاذية، لأن الخلايا الدبقية العصبية تشارك أيضًا في تكوينه:

بشكل عام، فإن نقل المواد الطبية من خلال حواجز من هذا النوع يخضع للقوانين المميزة لآليات الامتصاص الموصوفة سابقًا ويعتمد على طبيعة المادة: المواد المحبة للدهون غير القطبية يتم تحملها بشكل أفضل، والمواد القطبية المحبة للماء تكون أسوأ في التحمل.

العديد من الأدوية في ظل الظروف الفسيولوجية لا تخترق الحواجز النسيجية، على سبيل المثال، مانيتول، ديكسترانس عالية الجزيئية (بوليجلوسين).

لا تخترق الناقلات العصبية حاجز الدم في الدماغ ولا تمر المركبات القطبية بشكل جيد.

5. ربط الأدوية بالأنسجة. يعزز نقل الدواء من الدم وتراكمه في الأنسجة، لأن الارتباط يقلل من تركيز جزيئات الدواء الحرة مباشرة في الفضاء المحيط بالأوعية وبالتالي يحافظ على تدرج عالٍ لجزيئات المادة القادرة على الانتشار (غير المرتبطة). وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم (ترسب) كبير للدواء في الأنسجة المحيطية. مع الارتباط القابل للانعكاس، يمكن إطلاق الدواء تدريجيًا من المستودع، ومع انخفاض تركيزه في الدم، يتم توزيعه مرة أخرى.

عادة ما يتم الحكم على توزيع الأدوية من خلال حجم التوزيع.

حجم التوزيع (V d - من حجم التوزيع) يربط بين كمية الدواء في الجسم وتركيزه في البلازما وفقا للمعادلة التالية: .

مساوٍ كمياً للحجم الشرطي الذي يجب أن يتم فيه توزيع جميع الأدوية الموجودة في الجسم بحيث يكون تركيزه في هذا الحجم مساوياً لتركيزه في البلازما.

إذا كان للدواء حجم توزيع كبير جدًا، أكبر بكثير من الحجم المادي للجسم، فهذا يعني أن مادة الدواء تقع بشكل أساسي في الأنسجة الطرفية في الجسم. دولة منضمة. لا يمكن إزالة هذه الأدوية بشكل فعال من الجسم عن طريق غسيل الكلى. من ناحية أخرى، فإن المواد التي تبقى بالكامل في البلازما سيكون لها حجم توزيع مساوٍ لحجم البلازما (حوالي 3 - 4 لترات)، وهو أمر نموذجي بالنسبة للمركبات ذات الوزن الجزيئي العالي التي لا تخترق خلايا الدم ومن خلال المسام الموجودة فيها. الشعيرات الدموية (على سبيل المثال الهيبارين).

إذا كان Vd يساوي 15 لترًا (الحجم الإجمالي لبلازما الدم والسائل الخلالي)، يتم توزيع الدواء في الغالب خارج الخلية، وهو أمر نموذجي بالنسبة للمواد المحبة للماء، مثل المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد.

مع حجم توزيع يبلغ حوالي 40 لترًا (حجم جميع السوائل في الجسم)، من المرجح أن يكون الدواء موجودًا في كل من السوائل خارج الخلية وداخل الخلايا، أي أنه يخترق أغشية الخلايا، وهو أمر نموذجي لتوزيع الدهون المحبة للدهون. المواد غير القطبية.

يلعب حجم التوزيع دورًا مهمًا في تقييم إزالة الأدوية من الجسم (مع تساوي العوامل الأخرى، سيتم التخلص من المادة التي تحتوي على نسبة كبيرة من Vd بشكل أبطأ والعكس صحيح)، كما يؤخذ في الاعتبار عند تحديد جرعة التحميل. : جرعة التحميل = تركيز الدواء المرغوب (أو المستهدف) × Vd .

المزيد عن الموضوع نقل وتوزيع الأدوية في الجسم. ربط الأدوية ببروتينات بلازما الدم. النقل عبر الحواجز النسيجية. ترسيب الأدوية في الأنسجة. حجم التوزيع:

1. ربط الأدوية ببروتينات البلازما
2. معنى الخصائص الفرديةالجسم لعمل المواد الطبية. الفروق بين الجنسين والعمر في تأثيرات المخدرات وأسبابها. جرعات الأدوية حسب العمر. استخدام الأدوية في النساء أثناء الحمل والرضاعة. تأثير الوراثة و الحالات المرضيةالجسم لمظاهر التأثيرات الدوائية.
3. الحواجز البيولوجية وخصائص توزيع الأدوية في الجسم
4. التحول الحيوي للمواد الطبية في الجسم. التفاعلات غير الاصطناعية والاصطناعية لاستقلاب الدواء. دور إنزيمات الكبد الميكروسومية. تأثير التمريرة الأولى. استقلاب الأدوية خارج الكبد. مفهوم "العقاقير الأولية". الفروق الفردية في معدل التعطيل الدوائي وأسبابها.

أسئلة المناقشة الرئيسية

امتصاص الأدوية من مكان الحقن إلى الدم. آليات الشفط. العوامل المؤثرة على عملية الامتصاص. نقل المواد الطبية في الدم.

أهمية ربط الأدوية ببروتينات البلازما.

توزيع الأدوية في الجسم. العوامل المؤثرة على توزيع الأدوية في الجسم. الحواجز النسيجية الدموية. 1 حواجز الدم في الدماغ والمشيمة. دوائر تداول المواد الطبية؛ الدورة الدموية المعوية الكبدية وأهميتها. المؤشرات الدوائية التي تميز عمليتي الامتصاص والتوزيع. التوافر البيولوجي للمواد الطبية وطرق حسابها.

تحديد المستوى الأولي

التعليمات: اختر إجابة واحدة أو أكثر صحيحة لأسئلة الاختبار أدناه.

الخيار الأول

أ- امتصاص الأدوية. ب. توزيع الأدوية في الجسم. ب. التفاعل مع الأهداف في الجسم. د- التأثيرات الدوائية. د- التمثيل الغذائي. هاء - الإفراز.

2. الآلية الرئيسية لامتصاص المواد الطبية من FA إلى الدم:

أ. الترشيح. ب. الانتشار السلبي. ب. النقل النشط. G. كثرة الخلايا.

3. مع زيادة تأين الشوارد الضعيفة وامتصاصها "من الأحماض الدهنية" إلى الدم:

أ. يكثف. ب- التناقص. ب- لا يتغير.

4. امتصاص الأدوية عن طريق آلية الانتشار السلبي:

5. الأدوية المرتبطة ببروتينات بلازما الدم:

أ- فعال دوائيا. ب. غير فعال دوائيا. ب. يتم استقلابه ببطء، د. لا يفرز عن طريق الكلى.

الخيار 2

1. يشمل مفهوم "الحركية الدوائية" ما يلي:

أ- امتصاص الأدوية. ب- ترسيب المواد الطبية. ب. توطين العمل. د- التحول الحيوي. د- الإفراز.

2. من الأسهل اختراق الحواجز النسيجية:

أ- المواد القطبية المحبة للماء. ب. المواد المحبة للدهون غير القطبية.

3. يتم امتصاص ما يلي بشكل جيد من GCT إلى الدم:

أ. الجزيئات المتأينة. ب. الجزيئات المتأينة. ب. الجزيئات المحبة للماء. د- الجزيئات المحبة للدهون.

4. امتصاص المواد الطبية عبر آلية النقل النشطة:

أ. يرافقه إنفاق الطاقة الأيضية. ب. لا يصاحبه صرف للطاقة الأيضية.

5. المواد الطبية غير المرتبطة ببروتينات بلازما الدم:

أ- لها تأثيرات دوائية. ب. أنها لا توفر التأثيرات الدوائية. ب. تفرز عن طريق الكلى. د- لا يفرز عن طريق الكلى.

عمل مستقل

المهمة الأولى: املأ الجدول:

آليات امتصاص الأدوية في الدم وخصائصها

المهمة 2. املأ الجدول. بناءً على البيانات الواردة في الجدول، حدد الأدوية التي يمكن استخدامها كوسيلة:

أ- للتخفيف من نوبات الذبحة الصدرية. ب. للوقاية والعلاج من الذبحة الصدرية.

المهمة 3. املأ الجدول.

المعلمات الدوائية

بناءً على معلمات الحركية الدوائية، ناقش مع معلمك أسئلة حول:

سرعة واكتمال الامتصاص.

سرعة تطوير التأثير الدوائي الأقصى.

مستوى الجزيئات الحرة والمقيدة في بلازما الدم.

التوزيع في الأعضاء والأنسجة وإمكانية استخدامها أثناء الحمل والرضاعة.

المهمة 4. المهمة الظرفية.

تم إعطاء المتطوعين الأصحاء أتورفاستاتين (ليبيمار) عن طريق الوريد في محلول 1 مل 1٪ وعن طريق الفم في أقراص بجرعة 10 ملغ.

وكانت المساحة تحت المنحنى (A11C) "تركيز الدم - الوقت" عند الإعطاء عن طريق الوريد 44.5 ميكروغرام/دقيقة/مل*\ ومع الإعطاء عن طريق الفم - 43.2 ميكروغرام/دقيقة/مل-1.

حساب التوافر البيولوجي لأقراص أتورفاستاتين (ليبيمار).

عمل تجريبي

التجربة 1. تمتلئ معدتان من الفئران المعزولة

0.2% محلول حمض أسيتيل الساليسيليك و 5% محلول أنالجين. يتم ضبط الرقم الهيدروجيني للبيئة في المعدة، الذي يساوي 2، على 0.1 ن. حل NS). يتم أيضًا ملء قسمين معزولين من الأمعاء الدقيقة للجرذ (بطول 5-8 سم) بمحلول 0.2٪ من حمض أسيتيل الساليسيليك ومحلول 5٪ من أنالجين. قيمة الرقم الهيدروجيني للبيئة المعوية هي 8.0. مع محلول 2% من NaHCO. تمتلئ المعدة وأجزاء من الأمعاء الدقيقة حمض أسيتيل الساليسيليك، توضع في أكواب كيميائية تحتوي على محلول NaCl 0.9%، وتضاف إليها مؤشرات PeClh. يتم وضع المعدة وأقسام الأمعاء الدقيقة المملوءة بمحلول analgin في كوب بمؤشر مُعد مسبقًا (5 مل من 95٪) الكحول الإيثيلي+ 0.5 مل HC1 مخفف + 5 مل 0.1 ن. حل ED03). يتم الحكم على سرعة واكتمال امتصاص المواد الطبية من خلال وقت ظهور اللون وكثافته. يتم تسجيل النتائج في جدول ويتم استخلاص استنتاج حول اعتماد امتصاص المواد الطبية من المعدة والأمعاء على خصائصها الحمضية القاعدية:

التحكم في إتقان الموضوع (مهام الاختبار)

تعليمات؛ قم باختيار إجابة واحدة أو أكثر صحيحة لأسئلة الاختبار أدناه، الخيار /

/. ما هي آلية امتصاص الأدوية التي يصاحبها إنفاق الطاقة الأيضية T L. Pinocytosis. ب. الترشيح الفائق. ب. الانتشار السلبي. د- النقل النشط.

2. جزيئات المواد الطبية المرتبطة بـ 6 بروتينات في بلازما الدم:

أ- فعال دوائيا. ز>. تفرز عن طريق الكلى.

ب. غير فعال دوائيا. د- أنها لا تفقس في الليل. د. إنشاء مستودع للأدوية في الدم.

3. مع زيادة جزيئات الدواء المنفصلة، ​​يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي:

ل. يتناقص. ب- يزيد.

4. تنتقل المواد الطبية من جسم الأم إلى جسم الجنين عن طريق:

أ- الحاجز الدموي الدماغي. ب. حاجز المشيمة. ب. الحاجز الدموي البصري.

5. المواد الطبية المحبة للماء تتوزع بشكل رئيسي في:

أ- السائل بين الخلايا. ب. الكلى. خامسا مستودع الدهون.

6. تسمى كمية الدواء غير المتغير التي تصل إلى بلازما الدم نسبة إلى الجرعة المعطاة من الدواء:

أ. الشفط. ب- الإفراز. ب. التحول الحيوي. د. التوافر الحيوي.

7. كيف سيتغير تأثير الديجوكسين عند تناوله بالتزامن مع الديكلوفيناك، إذا علم أن الأخير يزيح الديجوكسين من المعقد ببروتينات البلازما؟

أ. سوف تزيد. ب. سوف تنخفض. خامسا لم يتغير.

8. ما هي العوامل التي تؤثر على توزيع الأدوية في الجسم*

أ. الخصائص الفيزيائية والكيميائية. ب. القدرة على اختراق الحواجز النسيجية. ب. سرعة تدفق الدم في الأعضاء والأنسجة. د- القدرة على الارتباط ببروتينات بلازما الدم. د. هذا صحيح.

9. يتم امتصاص المواد الطبية الأساسية التي يتم تناولها عن طريق الفم بشكل مثالي في:

المعدة. ب. الاثني عشر. ب. طوال مدة التصوير المقطعي المعوي.

الخيار 2

1. ما هي آلية الامتصاص التي تتميز ببروز غشاء الخلية، والتقاط قطرات صغيرة من الجزيئات السائلة أو الصلبة ومرورها إلى داخل الخلية؟

أ. الانتشار السلبي. ب. النقل النشط. ب. الترشيح. G. كثرة الخلايا.

2. يتم امتصاص المواد الطبية ذات الطبيعة الحمضية التي تؤخذ عن طريق الفم بشكل مثالي في:

المعدة. ب. الاثني عشر. ب. المستقيم. د- في جميع أنحاء الجهاز الهضمي.

3. تنتقل المواد الطبية من الدم إلى خلايا المخ عن طريقها.

الآليات الأساسية لامتصاص الدواء

مص- هذه هي عملية دخول الدواء من مكان الحقن إلى الدم. يعتمد امتصاص الدواء على طريقة دخوله إلى الجسم، وشكل الجرعة، الخصائص الفيزيائية والكيميائية(ذوبان المادة في الدهون أو محبتها للماء)، وكذلك شدة تدفق الدم في موقع الحقن.

يتم امتصاص الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم عن طريق المرور عبر الغشاء المخاطي الجهاز الهضميوالتي يتم تحديدها من خلال ذوبانها في الدهون ودرجة التأين. هناك 4 آليات رئيسية للامتصاص: الانتشار، والترشيح، والنقل النشط، واحتساء الخلايا.

يحدث الانتشار السلبي من خلال غشاء الخلية. يحدث الامتصاص حتى يصبح تركيز الدواء على جانبي الغشاء الحيوي متساويًا. يتم امتصاص المواد المحبة للدهون (على سبيل المثال، الباربيتورات، البنزوديازيبينات، الميتوبرولول، وما إلى ذلك) بطريقة مماثلة، وكلما زادت محبتها للدهون، زاد نشاط اختراقها عبر غشاء الخلية. يحدث الانتشار السلبي للمواد دون استهلاك الطاقة على طول تدرج التركيز.

الانتشار الميسر هو نقل الأدوية عبر الأغشية البيولوجية بمشاركة جزيئات نقل محددة. في هذه الحالة، يتم نقل الدواء أيضًا على طول تدرج التركيز، ولكن معدل النقل أعلى بكثير. على سبيل المثال، يتم امتصاص السيانوكوبالامين بهذه الطريقة. ويشارك بروتين محدد، وهو البروتين المعدي المعوي، في انتشاره ( عامل داخليكاستلا) تتشكل في المعدة. إذا تم انتهاك إنتاج هذا المركب، فسيتم تقليل امتصاص السيانوكوبالامين، ونتيجة لذلك، يتطور فقر الدم الخبيث.

يتم الترشيح من خلال مسام أغشية الخلايا. تحدث آلية الامتصاص السلبي هذه دون استهلاك الطاقة وتحدث على طول تدرج التركيز. تتميز المواد المحبة للماء (على سبيل المثال، أتينولول، ليسينوبريل، وما إلى ذلك)، وكذلك المركبات المؤينة.

يتم النقل النشط بمشاركة أنظمة نقل محددة لأغشية الخلايا. على عكس الانتشار والترشيح السلبي، فإن النقل النشط هو عملية مستهلكة للطاقة ويمكن أن يحدث مقابل تدرج التركيز. وفي هذه الحالة، يمكن أن تتنافس عدة مواد على نفس آلية النقل. تعتبر طرق النقل النشطة محددة للغاية، حيث أنها تشكلت خلال التطور الطويل للكائن الحي لضمان وجوده الاحتياجات الفسيولوجية. هذه الآليات هي الآليات الرئيسية للتوصيل إلى الخلايا العناصر الغذائيةوإزالة المنتجات الأيضية.

يعد احتساء الخلايا (الامتصاص الجسيمي أو الامتصاص الجزئي) أيضًا نوعًا من الامتصاص مع إنفاق الطاقة، والذي يمكن إجراؤه مقابل تدرج التركيز. في هذه الحالة، يتم التقاط الدواء وغزو غشاء الخلية لتكوين فجوة، والتي يتم توجيهها إلى الجانب الآخر من الخلية، حيث يحدث الإخراج الخلوي ويتم إطلاق الدواء.

توزيع الأدوية في الجسم: الحواجز البيولوجية

بمجرد وصول الدواء إلى مجرى الدم الجهازي، يبدأ توزيعه على أعضاء وأنسجة الجسم المختلفة. يتم توزيع معظم الأدوية بشكل غير متساو في جميع أنحاء الجسم. يتم تحديد طبيعة التوزيع من خلال العديد من الشروط: الذوبان، والتعقيد مع بروتينات بلازما الدم، وكثافة تدفق الدم في الأعضاء الفردية، وما إلى ذلك. مع أخذ ذلك في الاعتبار، يتم إنشاء أعلى تركيزات الدواء في الدقائق الأولى بعد الامتصاص في الأعضاء التي لديها إمدادات الدم الأكثر نشاطا، مثل القلب والكبد والكلى. تخترق الأدوية العضلات والجلد والأنسجة الدهنية بشكل أبطأ. ومع ذلك، فإن تأثير المواد الطبية على عضو أو نسيج معين يتحدد بشكل رئيسي ليس من خلال تركيزه، ولكن من خلال حساسية هذه التكوينات لهم. إن تقارب المواد الطبية للركائز البيولوجية يحدد خصوصية عملها.

هناك بعض الصعوبات في اختراق المركبات الطبية من خلال حاجز الدم في الدماغ (BBB)، والذي يرتبط بالبنية المحددة للشعيرات الدموية في الدماغ. تخترق المركبات المحبة للدهون بشكل جيد عبر BBB، لكن المركبات المحبة للماء غير قادرة على التغلب عليها. في بعض أمراض الدماغ (التهاب السحايا، والصدمات النفسية، وما إلى ذلك)، تزداد نفاذية BBB، ويمكن أن تخترقها كميات أكبر بكثير من الأدوية.

يتم تسهيل تغلغل الأدوية في الدماغ أيضًا من خلال زيادة مستوى النيتروجين المتبقي في الدم، لأن في الوقت نفسه، تزداد نفاذية BBB ويزداد الجزء الحر من الدواء النازح من المجمع مع البروتين. في الأطفال حديثي الولادة والأطفال الطفولةإن نفاذية الحاجز الدموي الدماغي أعلى بكثير مما هي عليه لدى البالغين، لذلك حتى المواد قليلة الذوبان في الدهون الموجودة فيها تتغلب على "الحاجز الحدودي" بسرعة وسهولة وتوجد بتركيزات أعلى في أنسجة المخ. تتميز الجنين بنفاذية أعلى لـ BBB، وبالتالي فإن تركيز بعض الأدوية في السائل النخاعي للجنين يمكن أن يصل إلى نفس القيم كما هو الحال في دم الأم، مما قد يؤدي إلى أمراض دماغ الطفل.

النفاذية الانتقائية هي أيضًا سمة من سمات حاجز المشيمة. المواد المحبة للدهون تمر بسهولة من خلاله. المركبات ذات البنية المعقدة والوزن الجزيئي العالي والمواد البروتينية لا تخترق حاجز المشيمة. وفي الوقت نفسه، تتغير نفاذيته بشكل ملحوظ مع تقدم الحمل.

تتمتع بعض الأدوية بألفة متزايدة لأنسجة معينة من الجسم، وبالتالي تتراكم فيها وحتى تثبيتها لفترة طويلة. على سبيل المثال، تتراكم التتراسيكلين في أنسجة العظام ومينا الأسنان وتبقى هناك لفترة طويلة. إنشاء مركبات محبة للدهون مستويات عاليةالتركيزات في الأنسجة الدهنية ويمكن الاحتفاظ بها هناك.

ربط الأدوية ببروتينات الدم والأنسجة

مرة واحدة في مجرى الدم الجهازي، تكون الأدوية موجودة هناك في جزأين - حرة ومقيدة. الأدوية قادرة على التفاعل وتكوين معقدات مع الألبومين، وبدرجة أقل مع البروتينات السكرية ألفا 1 الحمضية والبروتينات الدهنية وجلوبيولين جاما وخلايا الدم (كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية).

يؤدي ارتباط الدواء ببروتينات البلازما إلى انخفاض حاد في اختراقه للأعضاء والأنسجة المختلفة، لأن الدواء الحر فقط هو الذي يمر عبر أغشية الخلايا. لا تتفاعل الكائنات الحية الغريبة المرتبطة بالبروتين مع المستقبلات أو الإنزيمات أو تخترق الحواجز الخلوية. تكون الأجزاء الحرة والمقيدة من الدواء في حالة توازن ديناميكي - مع انخفاض جزء المادة الحرة، يتم تحرير الدواء من الرابطة مع البروتين، ونتيجة لذلك ينخفض ​​تركيز المادة.

يؤثر ارتباط الأدوية ببروتينات بلازما الدم على توزيعها في الجسم وسرعة ومدة عملها. إذا كان للدواء قدرة منخفضة على التعقيد مع بروتينات البلازما (أكثر من 50%)، فإنه يتوزع بسرعة في الجسم، ويصل إلى العضو أو الجهاز الذي يجب أن يمارس تأثيره عليه، ويسبب تفاعلًا سريعًا إلى حد ما. تأثير علاجي. ومع ذلك، تتم إزالة هذه الأدوية بسرعة من الجسم، وهذا هو السبب في أن تأثيرها قصير الأجل. على العكس من ذلك، فإن المواد ذات الألفة العالية لبروتينات البلازما (> 90%) لفترة طويلةتعميم في تيار الدم، تتغلغل بشكل ضعيف وبطيء وتتراكم في الأنسجة، وبالتالي تتولد مستوياتها العلاجية في الأنسجة ببطء ويتطور التأثير تدريجياً. ولكن يتم التخلص من هذه المواد ببطء من الجسم، وبالتالي ضمان بقاءها لفترة طويلة تأثير علاجي. وهذا، على سبيل المثال، هو الأساس لإنتاج أدوية السلفوناميد ذات التأثير المطول.

إزالة المخدرات. الإستقلاب

إزالة (إزالة) الأدوية هي عملية معقدة لإزالة الدواء من الجسم، بما في ذلك تحييده (التحول الحيوي أو التمثيل الغذائي) والإفراز الفعلي.

عند وصف الإزالة، يتم التمييز بين الإزالة قبل النظامية والإزالة النظامية. كما أشرنا من قبل (“RA”، 2006، رقم 8)، استقلاب المرور الأول، أو تأثير المرور الأول، هو التحول الحيوي للدواء أثناء المرور الأولي للكبد بعد امتصاصه. الإزالة الجهازية هي إزالة المادة الغريبة الحيوية بعد دخولها إلى الدورة الدموية الجهازية.

التحول الحيوي (الأيض) هو عبارة عن مجموعة معقدة من التحولات الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية للأدوية، ونتيجة لذلك تتشكل مركبات محبة للماء، والتي يمكن إزالتها بسهولة أكبر من الجسم، وكقاعدة عامة، تظهر تأثيرًا دوائيًا أقل وضوحًا (أو تكون خالية تمامًا من هو - هي). لذلك، أثناء عملية التمثيل الغذائي، عادة ما تفقد الأدوية نشاطها، ولكنها تصبح أكثر ملاءمة لإزالتها من الجسم عن طريق الكلى. قد لا تخضع بعض المركبات المؤينة شديدة المحبة للماء (على سبيل المثال، الكوندرويتين والجلوكوزامين وما إلى ذلك) للتحول الحيوي في الجسم ويتم إفرازها دون تغيير.

وفي الوقت نفسه، هناك عدد قليل من الأدوية التي يؤدي تحولها الحيوي إلى تكوين مستقلبات أكثر نشاطًا من المركب الأصلي. يعتمد تأثير العقاقير الأولية (على سبيل المثال، ديسلوراتادين، فامسيكلوفير، بيريندوبريل، وما إلى ذلك) على تأثير التمرير الأول، أي. المواد التي يتم تحويلها إلى أدوية فعالة دوائيا فقط بعد استقلاب المرور الأول. يمكن أن يحدث التحول الحيوي للأدوية في الكبد وجدار الأمعاء والكلى والأعضاء الأخرى.

هناك نوعان من التفاعلات الأيضية للمواد الطبية - غير الاصطناعية والاصطناعية.

التفاعلات غير الاصطناعية بدورها هي:

الميكروسومي - يتم تحفيزه بواسطة إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية.
- غير ميكروسومي - يتم تحفيزه بواسطة إنزيمات توطين أخرى (تفاعلات الأكسدة والاختزال والتحلل المائي).

تعتمد التفاعلات الاصطناعية على اقتران المواد الطبية بمركبات داخلية أو مجموعات كيميائية (حمض الجلوكورونيك، الجلوتاثيون، الكبريتات، الجليسين، مجموعات الميثيل، إلخ). في عملية الاقتران، على سبيل المثال، يحدث مثيلة الهستامين والكاتيكولامينات، وأستلة السلفوناميدات، والتعقيد مع حمض الجلوكورونيك من المورفين، والتفاعل مع الجلوتاثيون من الباراسيتامول، وما إلى ذلك. ونتيجة للتفاعلات الأيضية الاصطناعية، يصبح جزيء الدواء أكثر قطبية و من الأسهل إخراجها من الجسم.

الطرق الرئيسية للقضاء

تغادر الأدوية ومستقلباتها الجسم بطرق متعددةوأهمها الكلى والجهاز الهضمي (مع البراز). ويلعب الإفراز مع هواء الزفير والعرق واللعاب والسائل المسيل للدموع دورًا أقل.

على الرغم من ذلك، تتخلص الكلى من الأدوية عن طريق الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي أهمية عظيمةكما أن لديها عملية إعادة امتصاص المواد في الأنابيب الكلوية.

في الفشل الكلوييتم تقليل الترشيح الكبيبي بشكل كبير، مما يؤدي إلى إزالة الدواء بشكل أبطأ من الجسم وزيادة تركيزه في الدم. في هذا الصدد، مع يوريميا التدريجي، ينبغي تخفيض جرعة هذه المواد لتجنب تطور الآثار السامة. إزالة الأدويةتعتمد الكلى على درجة حموضة البول. لذلك، مع تفاعل البول القلوي، يتم التخلص من المواد ذات الخصائص الحمضية قليلاً بشكل أسرع، ومع تفاعل البول الحمضي - مع المواد الأساسية.

يدخل عدد من الأدوية (البنسلين، التتراسيكلين، الديفينين، وما إلى ذلك) إلى الصفراء دون تغيير أو في شكل مستقلبات، ثم تفرز كجزء من الصفراء في الاثني عشر. يتم إخراج جزء من الدواء مع محتويات الأمعاء، ويتم إعادة امتصاص جزء منه ويدخل مرة أخرى إلى الدم والكبد، ثم إلى الصفراء ثم إلى الأمعاء مرة أخرى. وتسمى هذه الدورة الدورة الدموية المعوية الكبدية.

يمكن أن تفرز المواد الغازية والمتطايرة عن طريق الرئتين. تعتبر طريقة الإزالة هذه نموذجية، على سبيل المثال، للمواد المخدرة المستنشقة.

يمكن أن تفرز المخدرات من الجسم الغدد اللعابية(اليوديدات)، الغدد العرقية(ديتوفال)، الغدد المعدية (الكينين)، الغدد الدمعية (ريفاميسين).

إن قدرة بعض الأدوية على إفرازها في حليب النساء المرضعات لها أهمية كبيرة. عادة لا يكون تركيز الدواء في الحليب كافيا لإحداث تأثير سلبي على الوليد. ولكن هناك أيضًا أدوية تحتوي على تركيزات عالية جدًا في الحليب، مما قد يشكل خطراً على الطفل. معلومات بخصوص الانسحاب الأدوية المختلفةمع الحليب نادر جدًا، لذا يجب وصف الدواء للنساء المرضعات بحذر شديد.

وأخيرا، من الضروري الإشارة إلى أنه يمكن وصف شدة إزالة الدواء من الجسم من خلال معايير كمية، والتي تكون بمثابة عنصر مهم في تقييم فعالية الأدوية. تشمل هذه المعلمات:

أ) نصف العمر (T1/2) - الوقت اللازم لتقليل تركيز الدواء في بلازما الدم بمقدار مرتين. يعتمد هذا المؤشر بشكل مباشر على ثابت معدل الإزالة؛

ب) التصفية الكلية للدواء (Clt) - حجم بلازما الدم التي تمت تطهيرها من الدواء لكل وحدة زمنية (مل/دقيقة) بسبب إفراز الكلى والكبد وما إلى ذلك. إجمالي التصفية يساوي مجموع التصفية الكلوية والكبدية.

ج) التصفية الكلوية (Clr) - إفراز الدواء في البول.
د) التصفية خارج الكلى (Cler) - التخلص من الدواء بطرق أخرى (بشكل أساسي عن طريق الصفراء).

معظم الأدوية الموجودة في بلازما الدم ترتبط جزئيًا فقط وتكون جزئيًا في شكل حر، بينما يرتبط باقي الشكل المرتبط للدواء بالبروتينات الحاملة. هذا الربط قابل للعكس ويمكن وصفه بالمخطط:

وفقا للمخطط (2.3) يمكن تحديد درجة الارتباط المنتجات الطبيةكيف:

كلما زادت درجة الارتباط، قلت نسبة الدواء الحر في بلازما الدم وقل التأثير العلاجي الذي يسببه، لأن لا يمكن للدواء المرتبط بالبروتين الحامل أن يتفاعل مع أنظمة المستجيب (على وجه الخصوص، المستقبلات)، أي. يعمل كمستودع.
نقل المواد الطبية - عملية مهمة. بالإضافة إلى ذلك، يتم توزيع العديد من المواد النشطة بيولوجيًا ذات الجزيئات المنخفضة في الجسم، وتصل إلى مواقع عملها وأعضاء الإخراج من خلال مجرى الدم. إن تداول المادة المنقولة في الدم يخلق الظروف الملائمة لعملها الجهازي، وغالبا ما ترتبط مدة هذا الإجراء بمدة وجود الدواء في مجرى الدم.
تحدد طبيعة تفاعل الأدوية مع أنظمة نقل الدم نشاطها الدوائي وتراكمها الانتقائي في عضو معين. يدخل الجزء غير المرتبط من الدواء إلى الأعضاء والأنسجة الصادرة ويتم استقلابه، في حين أن الجزء المرتبط يعمل فقط كاحتياطي للدواء. المادة الفعالة. يظهر الشكل 1 رسمًا تخطيطيًا لتأثير البروتينات الحاملة على الحرائك الدوائية للأدوية. 2.4.

أرز. 2.4. تأثير نقل البروتيناتعلى الدوائية من الأدوية

فقط لعدد من الأدوية هناك بروتينات ناقلة محددة. تتضمن أمثلة بروتينات النقل المحددة ما يلي: الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الغدة الدرقية، ترانسكورتين للكورتيزول والكورتيكوستيرون والبروجستيرون، الجلوبيولين المرتبط بالستيرويد الجنسي لهرمون التستوستيرون والإستراديول، ترانسفيرين للحديد، إلخ.
لا تحتوي معظم الأدوية على ناقلات محددة في بلازما الدم، حيث يتم نقل جزيئاتها عن طريق الارتباط ببروتينات نقل غير محددة في بلازما الدم، وبشكل أساسي الألبومين. يمكن أن تكون خلايا الدم ناقلات أخرى غير محددة، وخاصة كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية.
ألبومين المصل
يتمتع ألبومين المصل بقدرة فريدة على ربط جميع المواد الجزيئية المنخفضة الخارجية والداخلية تقريبًا، وهو ما يرجع على الأرجح إلى السمات الهيكلية للجزيء. ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أن تعقيد الزلال مع الأدوية يؤدي إلى زيادة في الكارهة للماء للأخيرة. ويمكن أيضًا اعتبار ذلك أحد العوامل التي تساهم في احتباس (ترسب) الأدوية في الجسم*.
لا ينبغي فهم الطبيعة غير المحددة لارتباط الأدوية بالألبومين كما لو أن التكوين المعقد لا يعتمد على بنية جزيء المادة الفعالة. في كثير من الأحيان يكون هناك مثل هذا الاعتماد؛ في بعض الأحيان يؤدي إدخال المجموعات القطبية إلى تعزيز تقارب الأدوية مع الألبومين، وبالنسبة للبنزوديازيبينات والتريبتوفان، يكون التفاعل مع ألبومين المصل محددًا مجسمًا. يؤدي وجود البقايا القطبية في جزيء الدواء إلى تكوين معقد واضح مع جزيء الألبومين. في الجدول 2.2 يسرد المواد الطبية التي، عند إدخالها إلى الجسم بجرعات علاجية، ترتبط بنسبة تزيد عن 80٪ بألبومين المصل.
يتمتع ألبومين المصل بقدرة فريدة على ربط العديد من الأدوية ذات الوزن الجزيئي المنخفض. تم العثور على العديد من مواقع ربط الأدوية على الأقل في الألبومين (الجدول 2.3). يمكن للمواد التي ترتبط بنفس الموقع أن تحل محل مركبات أخرى، مما يؤدي إلى تغيرات في تركيزها في بلازما الدم. فيما يلي مواقع الارتباط الرئيسية لألبومين المصل البشري 4:

1. ربط القسم حمض دهني(الأوليك، البالمتيك، دهني، اللينوليك وغيرها من الأحماض الدهنية طويلة السلسلة). هذه الأحماض غير قابلة للذوبان في بلازما الدم عندما القيم الفسيولوجيةالرقم الهيدروجيني. إن ارتباط الأحماض الدهنية بالألبومين مهم ليس فقط لنقلها، ولكن أيضًا لاستقرارها

• كما سيظهر في الفصل. 3، يتم إزالة المواد المحبة للماء بسهولة أكبر من الجسم.

الزلال: الزلال منزوع الدهن غير مستقر. تم العثور على عدة مواقع على الألبومين الذي يرتبط بالأحماض الدهنية بدرجات متفاوتةالنوعية. ومن المحتمل أن هذه المناطق لا تستطيع ربط المركبات الأخرى.

1. موقع ربط البيليروبين. البيليروبين غير المباشر، الذي يتكون من تدمير الهيموجلوبين، غير قابل للذوبان في الماء. يتم نقله في الدم عن طريق الألبومين، الذي يحتوي على عدة مواقع ربط له بدرجات متفاوتة من الألفة. يؤدي ارتباط البيليروبين بالألبومين إلى تغيير شكل الأخير، مما يؤدي إلى تغيير في تقاربه مع الجزيئات المنقولة الأخرى. العديد من الأدوية (الوارفارين، السلفوناميدات، هرمونات الستيرويد(الأصباغ العضوية، والأحماض الدهنية، والعوامل الظليلة للأشعة، وما إلى ذلك) يمكن أن تحل محل البيليروبين من مجمعه مع الألبومين، مما يزيد من تركيزه في بلازما الدم. قد تكون الزيادة في تركيز البيليروبين غير المباشر مصحوبة بأعراض التسمم واليرقان فوق الكبد.
2. يمتص موقع ربط الوارفارين العديد من المركبات والأدوية ذات الوزن الجزيئي المنخفض. لقد أوضحت قدرة الارتباط للموقع الخصوصية المجسمة، لذا فإن L(-)- وR(+)-phenprocoumon لهما ارتباطات مختلفة بهذا الموقع. الأدوية الرئيسية التي ترتبط بموقع ربط الوارفارين هي: الوارفارين، التستوستيرون، الكورتيزول، الكلورفايبرات، مشتقات هوبيريميدازول، برومسولفتالين، بيليجنوست، تريوتراست.
3. يشكل موقع ربط الإندول مجمعات تحتوي على التربتوفان، إل-ثيروكسين، مهدئات البنزوديازيبين، الإيبوبروفين، والبنسلينات. يمكن للبنزوديازيبينات أن تحل محل الأدوية الأخرى، بالإضافة إلى التربتوفان، من مجمعها مع ألبومين المصل، وبالتالي زيادة تركيزها في بلازما الدم.

الجدول 2.2. ربط بعض الأدوية بالألبومين 3

الجدول 2.3. الأدوية التي تتفاعل مع مواقع مختلفة من ألبومين المصل

• لذا -

1. في أغلب الأحيان، ترتبط الأدوية بألبومين المصل، نظرًا لأن محتواه في الدم وقدرته على الارتباط أعلى بكثير مقارنة ببروتينات النقل الأخرى - الجلوبيولين P والبروتينات السكرية الحمضية.
2. لوحظ انتهاك واضح لارتباط الدواء مع انخفاض تركيز الألبومين في الدم (نقص ألبومين الدم).

• المواد الطبية

تركيز المادة الدوائية. وبما أن أنظمة نقل الدم لديها قدرة محدودة، فإن الزيادة المفرطة في تركيز الدواء تؤدي إلى انخفاض في درجة الارتباط، وزيادة في الجزء الحر واحتمال التطور. آثار جانبية(الشكل 2.5 أ)؛
تركيز الزلال. كلما زاد تركيز الألبومين، زاد ارتباط الدواء به (الشكل 2.5 ب). يؤدي نقص ألبومين الدم إلى انخفاض درجة ارتباط الأدوية وزيادة احتمالية ظهور آثار جانبية، خاصة تلك الأدوية التي تكون درجة ارتباطها مرتفعة (ديجيتوكسين، وارفارين، فينيتوين، إلخ)؛
وجود أدوية أخرى تتفاعل مع الألبومين. يجب إيلاء اهتمام خاص للأدوية التي تحتوي على درجة عاليةيرتبط بالزلال (انظر الجدول 2.2)، لأن يمكن لهذه الأدوية أن تحل محل أدوية أخرى من الارتباط بالألبومين، مما قد يؤدي إلى تغيير في تأثيرها 6 7، بالإضافة إلى زيادة احتمالية الإصابة ردود الفعل السلبية;
وجود مواد ذات أصل داخلي يمكن أن تحل محل الأدوية من الارتباط بالألبومين. بادئ ذي بدء، تشمل هذه المواد الأحماض الدهنية والبيليروبين. يؤدي إزاحة الدواء من ارتباطه بالألبومين إلى زيادة تركيز الجزء الحر منه، وبالتالي إلى احتمال حدوث آثار جانبية.

من الممكن حساب التغير المناسب في جرعة الدواء من الجرعة الأصلية بحيث يظل تركيز جزء الدواء المرتبط دون تغيير. يتم عرض هذه الحسابات بيانيا في الشكل. 2.6. البيانات الموضحة في الشكل صحيحة إذا افترضنا وجود علاقة خطية بين جرعة الدواء وتركيزه في بلازما الدم.
تظهر نتائج الحساب (الشكل 2.6) أنه إذا كانت درجة ارتباط الدواء ببروتينات الدم تبلغ حوالي 99٪، ففي حالة نقص ألبومين الدم، يجب تقليل جرعته بما يتناسب مع درجة الانخفاض في تركيز بروتينات الدم. في حالات نقص ألبومين الدم الشديد، لا ينبغي استخدام هذه الأدوية، لأن في ظل هذه الظروف، قد تنتهك العلاقة الخطية بين جرعة الدواء وتركيزه في بلازما الدم. وبالإضافة إلى ذلك، حتى زيادة طفيفة في تركيز الجزء الحر من مادة الدواء يمكن أن يؤدي إلى تطور الآثار الجانبية.

محتوى بروتين الدم،٪ من القيم القياسية
أرز. 2.6. تغيير تقريبي في جرعة الأدوية لنقص ألبومين الدم
تشير الأرقام الموجودة بجانب الخطوط إلى درجة ارتباط (CC) المادة الدوائية ببروتينات بلازما الدم. من أجل العثور على الجرعة المطلوبة من المادة الطبية، من الضروري العثور على درجة نقص ألبومين الدم على طول المحور X ورفع العمودي من هذه النقطة حتى يتقاطع مع الخط المقابل لـ CC للمادة الطبية المطلوبة. قيمة النقطة الناتجة على المحور Y ستعطي الجرعة الموصى بها من الدواء.

بالنسبة للأدوية التي لديها درجة منخفضة من الارتباط ببروتينات الدم، يلزم تعديل الجرعة فقط في حالات نقص ألبومين الدم الشديد.
لاحظ أن محاليل استبدال الدم (دكسترانس، ريوبوليجلوسين، وما إلى ذلك) تسمح لك باستعادة حجم الدم في الدورة الدموية. ومع ذلك، عمليا ليس لديهم وظيفة النقل.

• لذا -

1. تشمل العوامل الرئيسية التي تحدد درجة التكوين المعقد للدواء مع بروتينات بلازما الدم ما يلي: التركيب الكيميائي للدواء وتركيزه، ووجود أدوية أخرى أو مركبات داخلية يمكن أن تتنافس على مواقع ربط معينة على الألبومين.
2. تتغير درجة الارتباط ببروتينات الدم مع نقص ألبومين الدم. أعظم أهمية سريريةوقد يكون هذا هو الحال بالنسبة للأدوية التي ترتبط ببروتينات الدم بنسبة تزيد عن 90%. في حالة نقص ألبومين الدم، يجب تقليل جرعة هذه الأدوية بما يتناسب مع درجة الانخفاض في تركيز بروتينات الدم.