الدوائية. منحنى الحرائك الدوائية

الجامعة الأمريكية بالقاهرة- اختصار للغة الإنجليزية أريا شتحت جأورفي(المساحة تحت المنحنى). في التطبيقات الطبية والصيدلانية يتم استخدامه عادة بدون ترجمة.

الجامعة الأمريكية في الحرائك الدوائية

يوجد أدناه مثال على الرسوم البيانية لاعتماد المساحة تحت المنحنى للإيسوميبرازول والأوميبرازول على الجرعة (وفقًا لابينا تي إل، 2002).

الجامعة الأمريكية بالقاهرة T- المنطقة الواقعة تحت جزء من منحنى الحرائك الدوائية، من بداية الدراسة (t = 0) إلى وقت ما t = T (يتم تحديدها عادة بالساعات). على سبيل المثال، AUC24تساوي المساحة تحت منحنى الحرائك الدوائية خلال الـ 24 ساعة الأولى من الدراسة.

الجامعة الأمريكية بالقاهرةفي دراسة حموضة الجهاز الهضمي

كلية الصيدلة السريرية

أبحاث الحرائك الدوائية والطب العملي

ف.ج. بيلوليبيتسكايا، يا.ف. سوخانوف

البحوث الدوائية والطب العملي

V. G Belolipetskaya، Ya.V. سوخانوف

مركز أبحاث الدولة للطب الوقائي في روزدراف، موسكو

يقدم المقال، بشكل في متناول الممارسين، المفاهيم الأساسية للحركية الدوائية كعلم أنماط سلوك المواد أثناء البيئة الداخليةالكائن الحي، فضلا عن المعالم الرئيسية للدراسات الدوائية. تقدم المقالة أمثلة واضحة ومقنعة للغاية على الأهمية العملية الكبيرة لهذا العلم سواء بالنسبة لإنشاء أشكال جرعات جديدة من الأدوية أو في الاختيار. الوضع الأمثلمُعَالَجَة.

الكلمات المفتاحية: الحركية الدوائية، التصفية، المساحة تحت المنحنى.

آر إف كيه 2005; 2: 43-47.

أبحاث حركية الدواء والطب العملي

ف.ج. بيلوليبيتسكايا، YV. سوخانوف

مركز أبحاث الدولة للطب الوقائي في روزدراف، موسكو

يقدم المقال بطريقة شاملة الفكرة الرئيسية للحركية الدوائية، كعلم حول قواعد سلوك المواد في البيئة الداخلية للكائن الحي، بالإضافة إلى المعالم الرئيسية لأبحاث الحرائك الدوائية. يقدم المقال أمثلة حية ومقنعة للغاية على الأهمية العملية العالية لهذا العلم سواء في إنشاء أشكال طبية جديدة من الأدوية أو في اختيار النظام العلاجي الأمثل.

الكلمات المفتاحية: الحركية الدوائية، التصفية، المساحة تحت المنحنى

الصيدلي العقلاني. كارديول. 2005; 2: 43-47.

أي ممارس المهنةربما لن يجد صعوبة في تذكر عدة حالات من ممارسته المهنية عندما لم يحقق العلاج الموصوف، الذي يبدو أنه الأمثل، النتيجة المتوقعة أو، على العكس من ذلك، أعطى ردود فعل غير طبيعية. اضطررت إلى تعيين آخر للأسف، أقل دواء فعال. وفي الوقت نفسه، ربما لم يكن الأمر يستحق التخلي عن الخيار العلاجي الأول والأفضل، بل كان من الضروري فقط تغيير نظام تعاطي المخدرات. حل هذه وغيرها مهمة مشاكل عمليةيمكن إجراؤه باستخدام دراسات الحرائك الدوائية.

الحركية الدوائية هي علم الأنماط الحركية لسلوك المواد الغريبة في البيئة الداخلية للجسم. ولا يحلل آلية التفاعل بينهما المواد الكيميائيةوركيزة حساسة له، ولكنها تسمح للمرء بدراسة الظروف لضمان مثل هذا التفاعل بشكل أفضل، أو على العكس من ذلك، لمنعه. تعتبر حركية الدواء علمًا شابًا، عمره حوالي نصف قرن فقط، ولكنه احتل بالفعل مكانه الصحيح بين العلوم الصحية. اليوم، من الضروري إجراء دراسات الحرائك الدوائية عند إنشاء أدوية جديدة وجديدة

أشكال جرعات جديدة. في البلدان المتقدمة، عند وصف عدد من الأدوية التي لها نطاق علاجي ضيق و/أو آثار جانبية خطيرة (على سبيل المثال، عند وصف جليكوسيدات القلب، ومثبطات الخلايا، ومضادات الاختلاج، وما إلى ذلك)، والمراقبة العلاجية لتركيزات المادة الفعالة، و ، إذا لزم الأمر، مستقلباته. لا غنى عن دراسات حركية الدواء عند توضيح مسألة مقاومة المريض الحقيقية للدواء أو نظام الجرعات غير الصحيح، وعند دراسة مشكلة تحمل الدواء، وعند حل المشكلات العلمية والعملية الأخرى.

الغرض من دراسة الحركية الدوائية هو تحديد معلمات الحركية الدوائية التي تعطي تحديد الكمياتالعمليات التي تحدث في الجسم بمادة طبية. الخطوة الأولى في دراسة الحرائك الدوائية هي جمع العينات البيولوجية (في أغلب الأحيان الدم أو البول) لحظات معينةالوقت وتحديد تركيز المادة المدروسة فيها مادة طبية. ونتيجة لذلك يتلقى الباحث ما يسمى منحنى الحركية الدوائية (الرسم البياني للتركيز والزمن) لحساب الحركية الدوائية

المعلمات الحركية وفقًا للبيانات التجريبية، يوجد حاليًا طريقتان: الطريقة النمذجة الرياضيةوالطريقة خارج النموذج. في الحالة الأولى، يعتبر الجسم عبارة عن عدة غرف أو حجرات متجانسة (غالبًا واحدة أو اثنتين). يعتبر نموذج الحجرة الواحدة الجسم كغرفة واحدة متجانسة يدخل إليها الدواء، ويتم توزيعه وإفرازه بالتساوي. جزأين - مثل جزأين: مركزي، والذي، كقاعدة عامة، يشمل الدم والأعضاء النشطة، والمحيطية، والتي تشمل جميع الأنسجة الأخرى. يدخل الدواء إلى الحجرة المركزية، ومنه إلى الحجرة المحيطية، ويتم تحقيق التوازن بينهما. يتم الإزالة من المقصورة المركزية. في بعض الأحيان يلجأون إلى مساعدة نماذج أكثر تعقيدا، على أساس فسيولوجي، ما يسمى. نضح ومع ذلك، فإن استخدام النماذج المعقدة يتطلب استخدام أجهزة رياضية خطيرة للغاية، وهو أمر ليس ممكنًا دائمًا، وبالتالي يتم استخدامه فقط عند حل المشكلات الخاصة. تتيح طريقة النمذجة الرياضية حساب معلمات الحرائك الدوائية بعد الإنشاء الأولي لمنحنى "التركيز - الوقت" النظري الذي يصف النقاط التجريبية بشكل مرضٍ إلى حد ما. عند الحساب باستخدام طريقة خارج النموذج، لا يتم إنشاء منحنى سلس، ولكن يتم رسم خط متقطع من خلال النقاط التجريبية.

الأكثر أهمية وغنية بالمعلومات للأطباء هي المعلمات الدوائية التالية.

تعد المنطقة الواقعة أسفل منحنى الحركية الدوائية (AUC - المنطقة أسفل المنحنى) معلمة متكاملة تتناسب مع إجمالي كمية الدواء في الدورة الدموية الجهازية.

التركيز الأقصى (Cmax) هو ما يميز فعالية الدواء وسلامته، ويجب ألا تتجاوز قيمه النطاق العلاجي.

الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز (Tmax) مع علاقة "التركيز - التأثير" الخطية يسمح لك بتقدير وقت البداية أقصى تأثيردواء.

حجم التوزيع (Vd) هو معلمة شرطية تميز درجة امتصاص الدواء في الأنسجة من البلازما أو المصل؛ بالمعنى المجازي، هذا هو الحجم الذي يجب أن تذوب فيه جرعة الدواء الكاملة التي تدخل الجسم بالترتيب للحصول على تركيز يساوي تركيزه في البلازما. إنه لا يعادل حجم الدم المنتشر ويمكن أن يكون أعلى بكثير: قوي

لكن البروبرانولول المحب للدهون (Obzidan، Inderal، Anaprilin) ​​أعلى بمتوسط ​​100 مرة من حجم الدم المنتشر بسبب التوزيع الكبير في الأنسجة الدهنية وغيرها من الأنسجة التي تعاني من ضعف الأوعية الدموية.

يصف التخليص (C1) معدل "تطهير" الجسم من مادة دوائية (تقليديًا، يمكن تمثيل معناه على أنه ذلك الجزء من الحجم الظاهري للتوزيع الذي يتم "تطهيره" من الدواء لكل وحدة زمنية).

يحدد ثابت الامتصاص (ab) معدل دخول الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية أثناء تناوله خارج الأوعية الدموية.

يحدد ثابت الإزالة (ke|) معدل مجموعة العمليات الكاملة التي تؤدي إلى إزالة الدواء من الجسم (الإفراز والتمثيل الغذائي).

يتناسب عمر النصف (T1/2) عكسيًا مع KE1_ ويوضح المدة التي يستغرقها انخفاض تركيز الدواء في الجسم إلى النصف.

التوافر البيولوجي (يشير الرقم "0" إلى أي جزء من جرعة الدواء، عند تناوله خارج الأوعية الدموية، يصل إلى الدورة الدموية الجهازية.

دعونا نوضح أهمية دراسة الحرائك الدوائية للأدوية وضرورة مراعاة معاملاتها الدوائية لتحسين العلاج. بالنسبة لجميع المواد الطبية، تعتبر خاصية مثل نطاق التركيز العلاجي مهمة، ونعني بها نطاق تركيزات المادة الطبية في المصل أو بلازما الدم، والذي يقتصر من الأسفل على الحد الأدنى من القيمة التي يتم ملاحظة التأثير العلاجي فيها ومن الأعلى - بالحد الأدنى للقيمة التي يتم عندها ملاحظة التأثيرات السامة. وبطبيعة الحال، هذا هو نوع من الخصائص المعممة، والتي مع ذلك تسمح بتقييم مستوى الفعالية والسلامة عند استخدام دواء معين. يمكن أن يكون النطاق العلاجي للأدوية المختلفة مختلفًا جدًا: على سبيل المثال، يكون ضيقًا جدًا، على سبيل المثال، بالنسبة لجليكوسيدات القلب (للديجوكسين). الحد الأعلىفقط 1.5 - 2 مرة أعلى من الحد الأدنى)، وبالنسبة لمعظم حاصرات بيتا يكون النطاق العلاجي واسعًا (بالنسبة لبروبرانولول، يتجاوز الحد الأعلى الحد الأدنى بحوالي 10-20 مرة). ومن الواضح أنه كلما اتسع النطاق العلاجي للمادة الطبية، قل خطر "تركها" والحصول على علاج غير مرغوب فيه. تأثير ثانوي. أكبر المشاكل للأدوية ذات النطاق العلاجي الضيق تنشأ عندما تتزامن أعراض الجرعة الزائدة من الدواء مع أعراض المستوى العلاجي الذي لم يتم الوصول إليه، أي عدم الوصول إلى المستوى العلاجي. مع أعراض المرض. قرر ما إذا كنت تريد زيادة الجرعة أو تقليلها

في هذه الحالة، لا يمكن تحقيق ذلك إلا بمساعدة دراسة الحرائك الدوائية. في التين. ويبين الشكل 1 الملامح الدوائية لليدوكائين. تم الحصول على إحداهما عن طريق الحقن الوريدي وفقًا للمخطط الذي اقترحه المطور ويتكون من مرحلتين: جرعة تسريب 80 ملغ (أكثر من 3 - 4 دقائق، حتى لا تتجاوز النطاق العلاجي)، ثم تسريب مستمر عند بمعدل 2 ملغم/دقيقة. ومع ذلك، فمن الواضح أنه مع هذا النظام، بحلول الدقيقة العشرين تقريبًا، ينخفض ​​​​التركيز إلى ما دون المستوى العلاجي ويظل على هذا النحو لمدة نصف ساعة تقريبًا (وفي بعض المرضى لعدة ساعات). وبدون معرفة مسار منحنى الحرائك الدوائية، سيكون من المستحيل تحديد ما يحدث خلال هذه الفترة الزمنية: على سبيل المثال، ما إذا كان عدم انتظام دقات القلب البطينينتيجة تجاوز التركيز العلاجي أو انخفاضه عن المستوى العلاجي. بناءً على البيانات التي تم الحصول عليها، كان من الممكن اقتراح مخطط أكثر عقلانية لإعطاء الليدوكائين عن طريق الوريد: بلعة 80 ملغ (في تيار لمدة 3-4 دقائق)، ثم تسريب مستمر بمعدل 2 ملغ / دقيقة و على خلفية هذا التسريب في الدقيقة العاشرة من بداية الإدارة - جرعة متكررة من 40 ملغ (تسريب لمدة 3-4 دقائق). يسمح هذا النظام بالحفاظ على تركيز الدواء تقريبًا في منتصف النطاق العلاجي طوال فترة المراقبة بأكملها. أود أن أؤكد على مدى ضرورة المراقبة العلاجية لبعض الأدوية. في البلدان التي تهتم حقًا بصحة السكان، يعد تحديد تركيزات الدم للعديد من الأدوية أمرًا إلزاميًا. وينعكس هذا حتى في إدراجات النشرة.

من الضروري للغاية دراسة الحرائك الدوائية عند إنشاء أدوية جديدة، بما في ذلك. أشكال جرعات وأدوية جديدة. تتمثل مهمة البحث في الحرائك الدوائية في هذه الحالة في منع الأدوية منخفضة الجودة من دخول سوق الأدوية وفتح الطريق أمام الأدوية الجديرة بالاهتمام والتي غالبًا ما تكون أكثر سهولة من وجهة نظر

المعلمات الدوائية للسوماتريبتان في متطوعين أصحاء بعد تناول واحد من التحاميل والأقراص

اقتصاديات الدواء، الأدوية. مثال على هذه الدراسة يمكن أن يكون دراسة مقارنة لمستحضرات سوماتريبتان التي أجراها مختبر أبحاث الحرائك الدوائية التابع لمؤسسة الدولة الفيدرالية "مركز البحث العلمي الحكومي للطب في روززدراف": أقراص من شركة أجنبية مسجلة في روسيا وتحاميل محلية مقترحة للتسجيل في الاتحاد الروسي. ترجع أهمية ظهور شكل جرعة المستقيم من سوماتريبتان في سوق الأدوية المحلية، من ناحية، إلى ارتفاعه الفعالية السريريةومن ناحية أخرى، أوجه القصور في أشكال الجرعات الأخرى المسجلة في روسيا. وبالتالي، فإن نسبة كبيرة من المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي يعانون من الغثيان والقيء أثناء النوبة، مما يجعل تناوله عن طريق الفم غير مرضي. إن استخدام الحقن أمر غير مقبول بالنسبة للعديد من المرضى بسبب شدة الآثار الجانبية السلبية أو الخوف من الحقن، بالإضافة إلى أنظمة الحقن الإدارة تحت الجلدغال قليلا. مؤثر جدا الإدارة داخل الأنفيتميز سوماتريبتان بتباين كبير في الحرائك الدوائية والخصائص الحسية غير السارة (الذوق السيئ). كان الهدف من دراستنا هو تحديد مكان التحاميل المحلية الجديدة بين مستحضرات سوماتريبتان الموجودة، ومقارنتها بالشكل الصيدلاني الأكثر شيوعًا - أقراص للإعطاء عن طريق الفم. في التين. يوضح الجدول 2 متوسط ​​خصائص الحرائك الدوائية لدى 18 متطوعًا أصحاء مع جرعة واحدة من الأقراص والتحاميل. ولوحظ اختلاف ملحوظ بين قيم متوسط ​​التركيزات فقط خلال الساعة الأولى بعد تناول الدواء على الفرع "الصاعد" لمنحنى الحرائك الدوائية؛ وكان الفرق أقصى (حتى 9 نانوجرام/مل) وكبيرًا بعد 15 و30 دقيقة؛ ولوحظ فرق كبير بين متوسط ​​قيم التركيز عند 3 نقاط أخرى على الفرع "التنازلي"، لكنه لم يكن كبيرا جدا - أقل من 1 - 4 نانوغرام / مل. تشير هذه النتيجة إلى دخول سوماتريبتان بشكل أسرع إلى الدورة الدموية الجهازية عند استخدام التحاميل مقارنة بالأقراص. ويتبع نفس الاستنتاج من تحليل المعلمات الحركية الدوائية للسوماتريبتان (انظر الجدول). كانت قيم Tmax أقل بشكل ملحوظ وموثوق عند استخدام التحاميل. كما اختلف متوسط ​​قيم Cmax بشكل كبير، ولكن الفرق بينهما لم يكن واضحًا جدًا (حوالي 4 نانوجرام / مل). وبالتالي، من حيث سرعة تحقيق التركيز الأقصى (وبالتالي العلاجي)، كان الدواء المحلي هو الأقرب إلى الحقن.

أقراص المعلمة التحاميل

T L se O< 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2

Tmax (ح) 0.57 ± 0.29 ** 1.36 ± 0.45

ستاش (نانوغرام / مل) 26.1 ± 4.74 * 22.2 ± 5.5

T1/2 (ح) 1.83 ± 0.52 2.05 ± 0.40

C1 (لتر/ساعة) 680±108 640±150

الخامس، (ل) 1811 ±662 1914±705

* ر< 0.005; ** р < 0.000005

الشكل 1. متوسط ​​الملامح الدوائية لليدوكائين في المرضى بعد تناوله عن طريق الوريد في أنظمة جرعات مختلفة (يشير الخط المنقط إلى حدود النطاق العلاجي).

تركيز،

الوقت بعد تناول الدواء ساعة

الشكل 2. متوسط ​​خصائص الحرائك الدوائية للسوماتريبتان لدى متطوعين أصحاء بعد تناول أقراص وتحاميل لمرة واحدة (* ص<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)

أشكال جرعات الأنف وداخل الأنف توفر أسرع راحة ممكنة من الصداع وأعراض الصداع النصفي المصاحبة. علاوة على ذلك، على النقيض من رذاذ الأنف، فإن تباين المعلمات الدوائية عند استخدام التحاميل لم يكن كبيرا جدا ولم تكن هناك مشاكل مع الخصائص الحسية السلبية. الزيادة السريعة في تركيزات السوماتريبتان إلى قيم عالية جدًا (أكثر من 70 نانوغرام / مل) عند استخدام أنظمة الحقن تحت الجلد تكون مصحوبة بعدد كبير من الآثار الجانبية. وبالإضافة إلى ذلك، فإن شكل الجرعة هذا غير مقبول بالنسبة للأهمية

جزء من المرضى بسبب الخوف من الحقن و/أو التكلفة المرتفعة نسبيًا. عند استخدام التحاميل، ارتفع الحد الأقصى للتركيز بسرعة، لكنه لم يصل إلى قيم تتميز بارتفاع وتيرة وشدة الآثار الجانبية، ولم يسبب استخدامه صعوبات للمرضى. تتمثل العيوب الرئيسية للأقراص الفموية في عدم القدرة على استخدامها في الحالات التي تكون فيها نوبة الصداع النصفي مصحوبة بالغثيان والقيء، بالإضافة إلى زيادة بطيئة في تركيز السوماتريبتان في بلازما الدم، وبالتالي تخفيف أبطأ للمرضى من الصداع النصفي. أعراض. في حالة

بعد تغيير التحاميل، زاد تركيز سوماتريبتان حوالي ثلاث مرات أسرع من تناول الأقراص، واستخدام التحاميل ممكن لأي أعراض. بالإضافة إلى ذلك، تميز الدواء المحلي بقدرة تحمل أفضل (حالتان من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها مقارنة بـ 4 حالات عند تناول الأقراص). سمحت لنا النتائج التي تم الحصول عليها باستنتاج أن التحاميل أفضل مقارنة بالأقراص وجدوى استخدامها في الممارسة السريرية.

لقد توقفنا هنا عند المفاهيم الأكثر عمومية للحركية الدوائية، دون أن نذكر حتى هذه الأهمية

وأقسامها المثيرة للاهتمام، مثل حركية الدواء المجسمة، وعلم الوراثة الدوائي، ودراسة العلاقة بين "معلمات حركية الدواء - التأثير العلاجي" وغير ذلك الكثير. كان هدفنا هو جذب انتباه مجموعة واسعة من الممارسين إلى أهمية المعلومات حول الخصائص الحركية الدوائية للأدوية التي يصفونها، وجعل استخدام هذه المعلومات أمرًا شائعًا في ممارساتهم السريرية اليومية. فقط من خلال الأخذ بعين الاعتبار جميع خصائص الدواء، يستطيع الطبيب الحديث الاختيار الصحيح من بين مئات الآلاف من الأدوية التي يقدمها سوق الأدوية العالمي.

الأدب

1. سولوفيوف ف.ن.، فيرسوف أ.أ.، فيلوف ف.أ. حركية الدواء 1980؛ م: الطب

2. بيوتروفسكي في.ك.، سميرنوفا إي.بي.، ميتيليتسا في.آي.، مازور إن.إيه. الحرائك الدوائية لليدوكائين والأساس المنطقي لنظام جديد لإدارته للمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد. أمراض القلب. 1979؛ 8: 23-27.

3. مارتسيفيتش إس.يو.، سوخانوف يا.في.، بيلوليبيتسكايا في.بي.، كوتيشينكو إن.بي. دراسات التكافؤ الحيوي كوسيلة لإثبات هوية الدواء الأصلي والدواء الجنيس. المجلة الروسية لأمراض القلب. 2005;2(52):ص. 76-78.

4. Bertin L.، Brion N.، Farkkila M.، Gobel H.، Wessely P دراسة لتحديد الجرعة لتحاميل سوماتريبتان في العلاج الحاد للصداع النصفي. إنت.ج. كلين. براكت. 1999;الإصدار 53(8):593-598.

5. دحلوف سي.جي. سوماتريبتان: الأساس الدوائي والنتائج السريرية. العملة. Med.Res.Opin 200؛ 117، ملحق 1: 35-45.

6. Duquesnoy C.، Mamet J.P.، Summer D.، Fuseau E. الحرائك الدوائية السريرية المقارنة للجرعات المفردة من السوماتريبتان بعد تناوله تحت الجلد والفم والمستقيم وداخل الأنف. يورو. J.Pharm.Sci. 1998;6(2):99-104.

7. فاولر بي إيه، لاسي إل إف، توماس إم، كين أون، تانر آر جي إن، بدر إن إس الصيدلة السريرية والحركية الدوائية والتمثيل الغذائي للسوماتريبتان. يورو. نيورول.1991;31:291-294.

8. كونكا آر إل، هوسي إي كيه، شو إس، وارنر بي، أوبيرت بي وآخرون. السلامة والتحمل والحركية الدوائية لتحاميل سوماتريبتان بعد تناول جرعات مفردة ومتعددة لدى متطوعين أصحاء. تشيفالالجيا 199؛ 17 (4): 532-540.

لوصف العمليات التي تحدث مع الأدوية الدوائية بعد إدخالها إلى الجسم، يتم اعتماد عدد من المعايير الخاصة:

1) معدل الامتصاص الثابت (الثابت) (K a) - هذا مؤشر يميز معدل دخول المادة الدوائية من موقع الإعطاء إلى кровь!} ;

2) ثابت معدل الإزالة (K et) - يعكس معدل اختفاء دواء معين من الجسم من خلال تحوله الحيوي وإفرازه؛

3) ثابت معدل الإفراز (K ex) هو مؤشر يحدد معدل الإفراز دواء دوائيمع الإفرازات (البول، البراز، اللعاب)، وكذلك بطرق أخرى؛

4) نصف العمر (7/2) - هذا هو الوقت اللازم لتقليل تركيز المادة في دم المريض بمقدار مرتين؛ يعتمد هذا المؤشر بشكل مباشر على ثابت معدل الإزالة المذكور (Ti/2 = 0.693/K e i)؛

5) فترة نصف الامتصاص (Ti/ 2 أ) - هذا هو الوقت اللازم لاستيعاب نصف جرعة دواء دوائي معين من موقع الإعطاء إلى الدم؛ ويتناسب هذا المؤشر مع ثابت معدل الامتصاص (P/2a = 0.6Q3/K a)؛

6) التركيز الأولي الظاهر (Co) هو تركيز المادة الذي يمكن تحقيقه “(في بلازما الدم) عن طريق الوريد للإعطاء والتوزيع الفوري للدواء على الأنسجة والأعضاء المختلفة؛

7) تركيز التوازن (C S 3) - يعكس هذا المؤشر تركيز المادة التي تثبت في بلازما الدم بشرط دخولها الجسم بمعدل معين. إذا تم تنفيذ الإدارة (أو الإدارة) المتقطعة للدواء الدوائي في نفس الفترات الزمنية وفي نفس الوقت
الجرعات، من المعتاد التمييز بين الحد الأقصى لتركيز التوازن (C asm ax) والحد الأدنى لتركيز التوازن (C ssmin)؛

8) حجم توزيع الدواء (Vd) يحدد درجة امتصاصه مادة معينةأنسجة الجسم المختلفة من بلازما الدم. V d (Yd = D/Co) هو حجم مشروط معين من السائل الضروري لإذابة الجرعة الكاملة للدواء الدوائي (D) الذي يدخل الجسم لتحقيق تركيز يساوي (Co)، أي التركيز الأولي الظاهر في مصل الدم.

9) إجمالي تصفية الدواء (Ck) هو مؤشر يميز معدل التحرر الكامل للجسم من دواء معين. من المعتاد النظر في التصفية الكلوية (C1G) وما بعدها إزالة الكلوي(C1 على سبيل المثال). يعكس هذان المؤشران إفراز الدواء الدوائي، على التوالي، مع البول وطرق أخرى (الصفراء بشكل رئيسي). وبالتالي، فإن التصفية الإجمالية هي مجموع التصفية الكلوية والخارجية.

10) المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت التركيز (AUC) هي مساحة الشكل الشرطي، والتي، عند إنشائها، تكون محدودة بمنحنى الحرائك الدوائية ومحاور الإحداثيات (AUC = Co/K e (). القيمة ( (AUC) ترتبط ارتباطًا مباشرًا ببارامترات الحركية الدوائية مثل حجم التوزيع والتصفية الكلية للدواء. إذا كانت حركية مادة معينة في الجسم خطية، فإن هذه القيمة (AUC) تتناسب مع الكمية الإجمالية (الجرعة) للدواء التي دخلت الدورة الدموية.غالبًا ما يتم تحديد مساحة الشكل تحت جزء منفصل من المنحنى (من صفر إلى وقت معين t) ؛ يُشار إلى هذه المعلمة عادةً باسم AUCu، على سبيل المثال، AUC 4 - منطقة تحت منحنى من 0 إلى 4 ساعات؛

11) التوافر البيولوجي المطلق (/) - يعني هذا المصطلح جزءًا معينًا من الحجم الإجمالي (الجرعة) للمادة (في المائة) التي تدخل الدورة الدموية الجهازية عند تناولها خارج الأوعية الدموية؛ هذه القيمة تساوي نسبة المساحة تحت المنحنى بعد تناوله بطريقة معينة إلى المساحة تحت المنحنى بعد تناوله في الوريد؛

12) التوافر الحيوي النسبي هو معلمة ضرورية لمقارنة التوافر البيولوجي للاثنين المخدرات المختلفة(أشكال جرعات) مخصصة للإعطاء خارج الأوعية الدموية. التوافر الحيوي النسبي يساوي النسبة (AUC/AUC) j (جنيه إسترليني>/جنيه إسترليني>")؛

13) التوافر الحيوي الإجمالي هو جزء من الجرعة المبتلعة من الدواء الدوائي الذي يدخل الدورة الدموية الجهازية دون تغيير، وكذلك في شكل مستقلبات مختلفة. وفي هذه الحالة نعني

مقدمة

أحد أهم الاختبارات قبل السريرية للأدوية الجديدة هو دراسة خصائصها الدوائية. تتيح لنا هذه الدراسات دراسة عمليات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي وإفراز الأدوية. تتيح لنا معرفة عمليات التوزيع تحديد الأعضاء والأنسجة التي تخترقها بكثافة أكبر و/أو التي يتم الاحتفاظ بها فيها لفترة أطول، مما قد يساهم في دراسة أكثر تفصيلاً لآليات عمل الأدوية.

الغرض من هذه الدراسةكانت دراسة للتوزيع في الجسم والتوافر الحيوي لمشتق GABA الجديد - سيتروكارديوم، الذي له خصائص وقائية للقلب والدماغ. تم إجراء دراسة ما قبل السريرية للخصائص الدوائية والسلامة الطبية للدواء في قسم علم الأدوية والصيدلة الحيوية بكلية الطب وفي مختبر علم الأدوية لأدوية القلب والأوعية الدموية بجامعة فولغوغراد الطبية الحكومية.

طرق البحث

أجريت التجارب على 150 فأرًا ذكرًا أبيض اللون تراوحت أوزانهم ما بين 180-220 جرامًا، وتم الاحتفاظ بها في حظيرة وفقًا لنظام غذائي قياسي وفقًا لجميع القواعد والتوصيات الدولية للاتفاقية الأوروبية لحماية الحيوانات الفقارية المستخدمة في التجارب. بحث (1997).

ل تحديد الكمياتالمركبات، قمنا بتطوير طريقة HPLC لتحديد فينيبوت ومشتقاته. تم استخدام كروماتوجرافيا سائل شيمادزو (اليابان) مع كاشف مصفوفة الصمام الثنائي وعمود C18 مقاس 4.6 × 100 مم وعمود 5 ميكرومتر. لتحضير الطور المتحرك، استخدمنا الأسيتونيتريل (الأشعة فوق البنفسجية 210) (روسيا) و نظام المخزن، يتكون من فوسفات أحادي البوتاسيوم 50 ملي مول، ودرجة الحموضة 2.7 (روسيا) و ملح الصوديومحمض الهيبتان سلفونيك (0.12%). نسبة الطور المائي والعضوي هي 88:12% حجم/حجم. تم تسجيل مادة الستروكارديوم عند طول موجة 205 نانومتر. حساسية الطريقة هي 1 ملغم/مل. تم إجراء استخراج الستروكارديوم، وكذلك الترسيب المتزامن للبروتينات من العينات البيولوجية، من بلازما الفئران مع 10٪ TCA بنسبة 1: 0.5.

تمت دراسة توزيع المركبات في جسم الفئران في الأعضاء ذات الفعل المحتمل: القلب والدماغ؛ في الأنسجة ذات الأوعية الدموية القوية - الرئتين والطحال. مع الأوعية الدموية المعتدلة - العضلات (العضلة الرباعية الرؤوس الفخذية) والأوعية الدموية الضعيفة - الثرب، وكذلك في الأعضاء التي توفر التخلص - الكبد والكلى. تم تحضير 20% متجانسات في الماء المقطر من الأعضاء.

تم إعطاء Citrocard للفئران عن طريق الوريد أو عن طريق الفم بجرعة علاجية قدرها 50 ملغم / كغم. تم أخذ عينات الدم والأعضاء بعد الإعطاء عن طريق الوريد بعد 5 و10 و20 و40 دقيقة وبعد 1 و2 و4 و8 و12 ساعة، وللإعطاء عن طريق الفم - بعد 15 و30 دقيقة وبعد 1 و2 و4 و8. و 12 ساعة بعد تناوله.

لتقييم شدة تغلغل الدواء في الأنسجة، تم استخدام مؤشر توافر الأنسجة (قدم)، والذي يتم تحديده بواسطة نسبة قيمة المساحة تحت منحنى الحرائك الدوائية في الأنسجة إلى قيمة المساحة تحت المنحنى المقابلة في الدم. تم أيضًا تقييم معامل التوزيع الظاهري (Kd) للدواء بين الدم والأنسجة، والذي تم تحديده بواسطة نسبة التركيزات المقابلة في نفس النقطة الزمنية في الأقسام النهائية (أحادية الأسية) من المنحنيات.

تم إجراء الحسابات بطريقة غير نموذجية، وتم إجراء المعالجة الإحصائية في Excel.

نتائج البحث

ونتيجة للدراسة، تم الحصول على متوسط ​​الملامح الدوائية لاعتماد تركيز المركب في بلازما الدم لدى الفئران في الوقت المحدد. كما يتبين من البيانات المقدمة، لوحظ الحد الأقصى لتركيز الستروكارديوم (134.01 ميكروغرام / مل) في الدقيقة الخامسة بعد تناوله. ثم يحدث انخفاض سريع في التركيز وبعد 12 ساعة من الدراسة يصبح محتوى المركب في البلازما أقل من عتبة الكشف. وهذا الانخفاض مضاعف، مما يشير إلى مرحلة أولى سريعة للتوزيع تليها مرحلة أخرى مرحلة بطيئةإزالة. على مدى ساعتين من الدراسة، انخفض تركيز الستروكارديوم ما يقرب من 10 مرات (في الساعة الثانية، تم تحديد 14.8 ميكروغرام / مل من بلازما الدم). يشير هذا إلى أن الستروكارديوم يخضع للتخلص المكثف في جسم الفئران.

تُظهر المعلمات الدوائية الرئيسية (الجدول 1) قيمًا منخفضة لنصف العمر (T1/2 = 1.85 ساعة) ومتوسط ​​وقت الاحتفاظ بجزيء دواء واحد في الجسم (MRT = 2.36 ساعة). يؤدي متوسط ​​معدل الانخفاض في تركيز الستروكارديوم في بلازما الدم إلى انخفاض قيمة المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC = 134.018 ميكروجرام*ساعة/مل). تبلغ قيمة حجم التوزيع في حالة الاستقرار (Vss) 0.88 لتر/كجم، وهو مؤشر أعلى قليلاً من حجم السائل خارج الخلية في جسم الجرذ، مما يشير إلى انخفاض قدرة الدواء على التوزيع والتراكم في الأنسجة. ويبدو أن هذا يرتبط بانخفاض قيمة التصفية الجهازية (Cl = 0.37 لتر/ساعة*كجم)، على الرغم من خطورة عمليات التخلص من المركب.

عند تناوله عن طريق الفم، يتم اكتشاف citrocard في الأعضاء والأنسجة بعد 15 دقيقة من تناوله، ويصل إلى الحد الأقصى بعد ساعتين وبعد 12 ساعة ينخفض ​​مستوى التركيز إلى عتبة الكشف عن هذا الدواء. يتم عرض المعلمات الدوائية في الجدول. 1.

طاولة 1. المعلمات الدوائية لمركب الستروكارد في بلازما الدم لدى الجرذان بعد تناوله عن طريق الوريد والفم بجرعة 50 ملغم / كغم

عندما يتم تناول سيتروكارد عن طريق الفم، يصبح نمط التوزيع مختلفًا. يزيد عمر النصف وحجم توزيع المادة المدروسة بشكل ملحوظ.

في القلب، وهو عضو ذو تأثير محتمل عند إعطائه عن طريق الوريد، يتم اكتشاف المركب عند أقصى تركيز (24.69 ميكروجرام/جم) بعد 5 دقائق من تناوله، ويظل المؤشر عند نفس المستوى لمدة 20 دقيقة، ثم ينخفض ​​قليلاً بمقدار 40 دقيقة. ، يتم تحديدها على الساعة 8 صباحا. يتطابق المظهر الحرائك الدوائية للسيتروكارديوم في القلب مع ذلك الموجود في بلازما الدم. إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.671؛ معامل التوزيع – 1 (الجدول 2). عند تناوله عن طريق الفم، يزداد التوافر البيولوجي للأنسجة بنسبة 30٪ ويصل إلى 0.978، ويظل معامل التوزيع عند نفس المستوى كما هو الحال مع الإعطاء عن طريق الوريد (الجدول 3).

يخترق الدواء حاجز الدم في الدماغ إلى الدماغ بتركيزات منخفضة. يتم تحديد الحد الأقصى للكمية (6.31 ميكروجرام/جم) من الستروكاريوم في الدماغ في الدقيقة الخامسة ويظل أعلى من عتبة الكشف لمدة 4 ساعات. إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.089؛ معامل التوزيع – 0.134. عند تناوله عن طريق الفم، يكون مستوى الستروكارديوم في الدماغ أقل من عتبة الكشف المحددة في الجدول. 2 و 3).

في الطحال والرئتين، لوحظ اتجاه مماثل لكلا طرق الإدارة. إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.75 للرئتين و1.09 للطحال؛ معامل التوزيع هو 1.097 و 1.493، على التوالي، مع الإدارة عن طريق الوريد (الجدول 2). التوافر الحيوي للأنسجة بعد تناوله عن طريق الفم في هذه الأعضاء هو نفسه (1.35 و1.37)، ومعامل التوزيع هو 0.759 للطحال و0.885 للرئتين (الجدول 3).

في الأنسجة العضليةيتم تحديد citrocardium على مستوى الأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية لكلا طريقي الإعطاء. لوحظ الحد الأقصى للتركيز (58.1 ميكروغرام / غرام) في 10 دقائق، وتوافر الأنسجة هو 1.143، ومعامل التوزيع هو 1.755 للإعطاء عن طريق الوريد (الجدول 2) وبالنسبة للإعطاء عن طريق الفم، فإن توفر الأنسجة هو 0.943، ومعامل التوزيع هو 0.677 (الجدول 3).

في الثرب، تم العثور على citrocard بتركيزات عالية إلى حد ما عند تناولها عن طريق الوريد (52.7 ميكروجرام / جم) وبتراكيز منخفضة جدًا عند تناولها عن طريق الفم (6 ميكروجرام / جم). إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.43 عند تناوله عن طريق الوريد و 0.86 عند تناوله عن طريق الفم؛ معامل التوزيع هو 0.664 و 0.621 على التوالي (الجدولان 2 و 3).

توافر الأنسجة الستروكاردية للكبد والكلى هو 1.341 و 4.053، ومعامل التوزيع هو 1.041 و 4.486، على التوالي (الجدول 2). ولا تختلف هذه القيم فعلياً عن تلك الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم (الجدول 3)، مما يشير إلى وجود تركيزات عالية من الدواء في أعضاء الطرح. يحدث الانخفاض في كمية المادة في الكبد والكلى بشكل مشابه للانخفاض في بلازما الدم.

الجدول 2.المعلمات الحركية الدوائية لتوزيع مركب الستروكارد في الأعضاء والأنسجة عند إعطائه عن طريق الوريد للفئران بجرعة 50 ملغم / كغم

الجدول 3.المعلمات الحركية الدوائية لتوزيع مركب الستروكارد في الأعضاء والأنسجة عند تناوله عن طريق الفم للفئران بجرعة 50 ملغم / كغم

هكذايتم توزيع الستروكارديوم بين الأعضاء والأنسجة وفقًا للمخطط التالي: أعظم محتوىلوحظ في الكلى، سواء بعد تناوله عن طريق الفم أو عن طريق الوريد. ويؤكد ذلك ارتفاع قيم التصفية الكلوية، والتي تبلغ 80% من التصفية الكلية عند تناولها عن طريق الوريد، و60% من التصفية الكلية عند تناولها عن طريق الفم. يتم توزيع Citrocard بشكل جيد في الأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية، حيث يكون توفر الأنسجة أعلى من واحد. محتوى citrocardium في القلب يمكن مقارنته بمحتواه في الدم، في حين أن التوافر البيولوجي للأنسجة للقلب يكون أعلى بحوالي 1.5 مرة عند تناوله عن طريق الفم مقارنةً بالإعطاء عن طريق الوريد. يعتمد محتوى الستروكارديوم في الثرب أيضًا على طريق الإعطاء. عند تناوله عن طريق الفم، يكون التوافر البيولوجي للأنسجة أعلى مرتين من تناوله عن طريق الوريد، ويصل إلى 86 و 43٪ من محتواه في الدم، على التوالي. لوحظ أدنى محتوى من الستروكارديوم في الدماغ. التوافر البيولوجي للأنسجة بعد تناوله عن طريق الوريد هو 8.9٪ من محتواه في مجرى الدم. عند تناوله عن طريق الفم، يكون تركيز المركب في الدماغ أقل من حد الكشف. في حين أن نظير Citrocard - phenibut، فإن التركيز في الدماغ عند تناوله عن طريق الوريد هو 9٪، عند تناوله عن طريق الفم - 100٪.

الاستنتاجات الرئيسية

1. ونتيجة للدراسات، ثبت أن توزيع الستروكارديوم في الأعضاء والأنسجة غير متجانس. يتمتع المركب قيد الدراسة بأكبر قدر من الانجذاب للأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية وأعضاء الإزالة.
2. في دماغ الجرذان، تم اكتشاف المركب بتركيزات منخفضة، وهو ما يرجع على الأرجح إلى النقل عبر حاجز الدم في الدماغ ولا يرتبط مع محبة الدهون في الستروكارديوم والدرجة العالية من الأوعية الدموية في الدماغ.

الأدب

1. كاركيشينكو إن.إن.، خورونكو في.في.، سيرجيفا إس.إيه.، كاركيشينكو في.إن.الدوائية. فينيكس، روستوف على نهر الدون؛ 2001.
2. Zherdev V.P.، Boyko S.S.، Mesonzhnik N.V.، Appolonova S.A.الحرائك الدوائية التجريبية للدواء ديلبت. الصيدلة التجريبية والسريرية. 2009. T.72، رقم 3، ص 16-21.
3. سباسوف أ.، سميرنوفا إل.إي.، إيزيتسا آي.إن. وإلخ.الحركية الدوائية لمشتقات البنزيميدازول. أسئلة الكيمياء الطبية. 2002. ط 48، رقم 3، ص 233-258.
4. Boyko S.S.، Kolyvanov G.B.، Zherdev V.P.وإلخ.دراسة تجريبية للحركية الدوائية للثنائي الببتيد المحتوي على التربتوفان GB-115. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب. 2007. ط 144، رقم 9، ص 285-287.
5. باستريجين دي في، فيجلينسكايا إيه أوه، كوليفانوف جي بي. وإلخ.الحركية الدوائية للمركب M-11 في الجرذان. الصيدلة التجريبية والسريرية. 2010. ط 74، رقم 7، ص 22-26.
6. Tyurenkov I.N.، Perfilova V.N.، Borodkina L.E.، Grechko O.Yu.، Kovtun V.V.التأثيرات القلبية والدماغية لنظائرها الهيكلية الجديدة لـ GABA. نشرة فولجوجرادسكايا الأكاديمية الطبية. 2000، رقم 6، ص 52-56.
7. بيرفيلوفا في.ن.، تيورينكوف آي.إن.، بيساريف في.بي. وإلخ.التقييم المورفولوجي للتأثير الوقائي للقلب لمشتقات GABA في ظل ظروف التسمم الكحولي المزمن. نشرة ذاكرة الوصول العشوائي VSC وAVO. 2008، رقم 1، ص 16-21.
8. بورودكينا إل إي، فورونكوف إيه في، باجمتوف إم إن. وإلخ.تأثير مشتقات فينيبوت الجديدة على الوظيفة العقلية والسلوك الاستكشافي للحيوانات في ظل ظروف إدمان الكحول المزمن. نشرة أكاديمية فولغوغراد الطبية. 200، رقم 39. ص 46-49.
9. Tyurenkov I.N.، Perfilova V.N.، Smirnova L.A. وإلخ.تطوير طريقة كروماتوغرافية للتحديد الكمي للفينيبوت في العينات البيولوجية. المجلة الكيميائية والصيدلانية. 2010. ط 44، رقم 12، ص 68-70.
10. Tyurenkov I.N.، Perfilova V.N.، Smirnova L.A. وإلخ.الخصائص الدوائية للفينيبوت بعد تناوله عن طريق الوريد أو عن طريق الفم. أسئلة الكيمياء البيولوجية والطبية والصيدلانية. 2010. العدد 9، ص 22-25.

الحركية الدوائية هي فرع من فروع علم الصيدلة السريرية الذي يدرس طرق الإعطاء، والتحول الحيوي، والارتباط ببروتينات الدم، وتوزيع الأدوية وإفرازها (JIC).

أحد المؤشرات الرئيسية التي تحدد التأثير الدوائي، هو تركيز الدواء في منطقة المستقبل، ولكن من المستحيل تحديده في ظل ظروف الكائن الحي بأكمله. لقد ثبت تجريبياً أنه في معظم الحالات يكون هناك ارتباط بين تركيز الدواء في الدم ومحتواه في السوائل والأنسجة البيولوجية الأخرى (الشكل 1-1).

لذلك، لتحديد المعلمات الدوائية للدواء، يتم دراسة محتواه في الدم. للحصول على المعلومات المناسبة حول دخول الدواء إلى الدم وإزالته من الجسم، يتم تحديد محتوى الأدوية في بلازما الدم على مدى فترة طويلة من الزمن باستخدام طرق التحليل اللوني السائل أو الغازي السائل، والمناعة الإشعاعية والتحليل الكيميائي. المقايسات المناعية الانزيمية، الطريقة الطيفية. استنادا إلى البيانات التي تم الحصول عليها، يتم إنشاء رسم بياني (منحنى الحرائك الدوائية)، مع الإشارة إلى وقت الدراسة على محور الإحداثي، وتركيز الدواء في بلازما الدم على المحور الإحداثي.

نظرا لتعقيد وصف تفاصيل عملية توزيع الدواء في جميع الأعضاء والأنسجة، يتم تمثيل الجسم بشكل تقليدي كجزء واحد أو عدة أجزاء (غرف) معزولة بواسطة غشاء منفذ يتم فيه توزيع الدواء. ويسمى هذا النوع من النمذجة بنمذجة الغرفة. عادةً ما يتم اعتبار الغرفة المركزية عبارة عن الدم والأعضاء التي يتم إمدادها جيدًا (القلب والرئتين والكبد والكلى والغدد الصماء)، أما الغرفة الطرفية فهي أقل إمدادًا بالدم إلى الأعضاء والأنسجة (العضلات والجلد والأعصاب). الأنسجة الدهنية). في هذه الغرف يتم توزيع الدواء بسرعات مختلفة: أسرع - في الوسط، أبطأ - في المحيط. أبسطها هو نموذج الغرفة الواحدة، حيث يفترض أنه بعد تناول الدواء ينخفض ​​تركيزه وفقًا لقانون أحادي الأسي. وفقا لقوانين الحركية الخطية، فإن معدل التغير في كمية الدواء في الغرفة يتناسب مع كميته في هذه الغرفة.

الحجم الظاهري للتوزيع (V d) هو الحجم الافتراضي لسوائل الجسم المطلوب لتوزيع كامل كمية الدواء (الجرعة المعطاة) بشكل موحد بتركيز مماثل لذلك الموجود في بلازما الدم. يتم قياس هذا المؤشر باللتر/كجم. عند تناوله عن طريق الوريد، يكون حجم التوزيع مساويًا لنسبة جرعة الدواء إلى تركيزه الأولي في الدم.

يشير الحجم الكبير لقيم التوزيع إلى أن JIC يخترق السوائل والأنسجة البيولوجية بشكل فعال. علاوة على ذلك، إذا كان JIC مرتبطًا بشكل نشط، على سبيل المثال، بالأنسجة الدهنية، فقد يصبح تركيزه في الدم منخفضًا جدًا على الفور تقريبًا، ويمكن أن يصل حجم التوزيع إلى عدة مئات من اللترات، وهو ما يتجاوز الحجم الفعلي لسوائل الجسم. ولذلك يسمى هذا المؤشر بالحجم الظاهري للتوزيع.

يعتمد حجم التوزيع على عوامل مختلفة.

· تؤثر الخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء (الوزن الجزيئي، درجة التأين والقطبية، الذوبان في الماء والدهون) على مروره عبر الأغشية.

· العوامل الفسيولوجية (العمر، الجنس، إجمالي كمية الأنسجة الدهنية في الجسم). على سبيل المثال، عند كبار السن والأطفال حديثي الولادة، يتم تقليل V d.

· الحالات المرضية، وخاصة أمراض الكبد والكلى والقلب والأوعية الدموية.

الحد الأقصى للتركيز (C max) ووقت ظهور الحد الأقصى للتركيز (T max). عندما يدخل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية (في حالة الإعطاء خارج الأوعية الدموية)، يزداد تركيزه تدريجيًا، ليصل إلى القيمة (C max) في لحظة T max، ثم يبدأ في الانخفاض.

إذا كانت عملية الامتصاص خطية (سرعة العملية تتناسب طرديا مع كمية الأدوية الموجودة في النظام)، فإن سرعة هذه العملية تتميز بثابت الامتصاص (k abs)، ويقاس بالساعات ويحسب من خلال النصف- فترة الامتصاص (T 1/2) - الوقت الذي يتم خلاله نصف الجرعة المعطاة من الدواء.

التوافر الحيوي (F) هو جزء من جرعة الدواء (%) الذي يصل إلى الدورة الدموية الجهازية بعد تناوله خارج الأوعية الدموية (في هذه الحالة، لا تصل كمية الدواء بأكملها إلى الدورة الدموية الجهازية).

يتم تحديد التوافر الحيوي المطلق من خلال نسبة قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) عند خارج الأوعية الدموية و الوريددواء.

التكافؤ الحيوي (التوافر الحيوي النسبي) هو نسبة كمية الدواء التي تدخل الدورة الدموية الجهازية عند استخدامها في أشكال جرعات مختلفة أو الأدوية x، التي تنتجها شركات مختلفة. إذا كانت الأدوية التي تتم مقارنتها متشابهة (العنصر النشط، الجرعة، شكل الجرعة)، ولكن يتم تصنيعها من قبل شركات مصنعة مختلفة، فإنها تسمى الأدوية العامة، وفي هذه الحالة، من الضروري دراسة تكافؤها الحيوي. يكون الدواءان مكافئين حيويًا إذا كانا يوفران نفس التوافر الحيوي للدواء.

ثابت معدل الإطراح (k e) هو النسبة المئوية للانخفاض في تركيز مادة ما في الدم لكل وحدة زمنية (يعكس نسبة الدواء الذي يفرز من الجسم لكل وحدة زمنية). يتكون القضاء من عمليات التحول الحيوي والإفراز. يميز ثابت معدل الإزالة عملية الإزالة في إطار نموذج الغرفة الواحدة ذو الطبيعة الخطية لعملية الإزالة.

نصف العمر (T 1/2) هو الوقت اللازم لتقليل تركيز الدواء في الدم بنسبة 50% نتيجة الإزالة. في إطار النموذج الخطي، يتم حساب T 1/2 باستخدام الصيغة:

ز 1/2 =0.693/*.

في ما يقرب من T 1/2، تتم إزالة 50٪ من JIC من الجسم، في فترتين - 75٪، في 3 فترات - حوالي 90٪، إلخ.

تعتبر العلاقة بين T 1/2 و k e1 مهمة لاختيار نظام الجرعات وخاصة لتحديد الفاصل الزمني بين الجرعات.

التصفية (CI) هي حجم البلازما أو الدم الذي يتم تطهيره بالكامل من J1C لكل وحدة زمنية. يصف هذا المؤشر كميًا إفراز الدواء ويتم التعبير عنه بالملل / دقيقة أو لتر / ساعة. ضمن النموذج الخطي، يتم حساب الخلوص باستخدام الصيغة:

Cl = V د -ك إل = D/AUC،

حيث C/ هي الخلوص، V d هو حجم التوزيع، K e1 هو ثابت معدل الإزالة، D هي الجرعة، AUC هي المنطقة الواقعة تحت المنحنى الحركي.

إجمالي التصفية هو مجموع التصفية الكلوية والكبدية (نظرًا لأن هذه الأعضاء تعمل بمثابة الطرق الرئيسية للتخلص من الدواء). (طرق الطرح الأخرى أو الأيض خارج الكبد لا تؤخذ عادة بعين الاعتبار عند حساب التصفية الكلية).

تصف التصفية الكبدية التحول الحيوي للأدوية في الكبد (التصفية الأيضية) وإفرازها في الصفراء (التصفية الصفراوية).

تعكس التصفية الكلوية إفراز الدواء في البول. على سبيل المثال، تبلغ التصفية الكلوية للسيميتيدين حوالي 600 مل / دقيقة، والتصفية الأيضية 200 مل / دقيقة، والتصفية الصفراوية 10 مل / دقيقة، وبالتالي فإن التصفية الإجمالية هي 810 مل / دقيقة.

أساسي العوامل الفسيولوجيةالتي تحدد التخليص - الحالة الوظيفية الرئيسية الأنظمة الفسيولوجيةالجسم وحجم الدم الوارد وسرعة تدفق الدم في العضو. تعتمد تصفية الكبد على معدل تدفق الدم الكبدي أو القدرة الوظيفية للإنزيمات الأيضية. على سبيل المثال، تعتمد تصفية الليدوكائين، الذي يتم استقلابه على نطاق واسع بواسطة إنزيمات الكبد، بشكل أساسي على سرعة توصيله إلى الكبد (أي على حجم الدم الوارد وسرعة تدفق الدم)، وبالتالي، على سبيل المثال، في يتم تقليل قصور القلب الاحتقاني. تعتمد تصفية الفينوثيازينات بشكل أساسي على نشاط إنزيمات التمثيل الغذائي، لذلك عند تلف خلايا الكبد، تنخفض تصفية الأدوية في هذه المجموعة بشكل حاد، ونتيجة لذلك يزداد تركيزها في الدم بشكل ملحوظ.

التركيز المتوازن (أو الثابت) (C ss) هو التركيز الذي يتم تحقيقه في حالة تكون فيها كمية الدواء الممتص، في كل فترة بين تناول الجرعات اللاحقة، مساوية للكمية التي تم التخلص منها [أي. أي في حالة الثبات، أو حالة التوازن]. أي أنه إذا تم إعطاء الدواء بجرعة ثابتة على فترات زمنية محددة، تكون مدتها أقل من وقت الإزالة، فإن تركيزه في الدم يزداد ثم يتقلب ضمن القيمة المتوسطة بين القيم القصوى والدنيا.

عند الوصول إلى C ss، يتجلى التأثير السريري للدواء بشكل كامل. كلما كان T 1/2 LC أصغر، كلما تم تحقيق C بشكل أسرع وكانت تقلباتها أكثر وضوحًا. على سبيل المثال، T 1/2 من نوفوكايناميد هو 2-3 ساعات، وعندما يتم تناوله كل 6 ساعات، يتميز C ss بنطاق واسع من القيم. لذلك، لمنع وتقليل التقلبات في Css في الدم، أصبحت أشكال الجرعات مع تأخر إطلاق المادة الفعالة شائعة بشكل متزايد.

من الناحية العملية، يمكن حساب C s لمادة ما من خلال تركيزها في الدم بعد جرعة واحدة:

ق _ 1.44 ف د- تي u2 الخامس د -ر

حيث F هو التوافر البيولوجي، D هو الجرعة، T 1/2 هو نصف العمر، V d هو حجم التوزيع، t هو الفاصل الزمني بين الجرعات.

في الممارسة السريرية، يتم استخدام معلمات الحركية الدوائية، على وجه الخصوص، لحساب جرعات الدواء الموصوفة.

لحساب جرعة التحميل المطلوبة لتحقيق المطلوب تركيز فعال JIC في الدم، ويستخدم حجم التوزيع:

C، حيث D Haep هي جرعة التحميل، V D هو حجم التوزيع، C هو تركيز JIC في بلازما الدم.

لحساب جرعة الصيانة، أي الجرعة المطلوبة للحفاظ على التركيز المطلوب لـ J1C في الدم، يتم استخدام قيمة التصفية:

تحت ss، حيث D هي جرعة الصيانة، C هي الخلوص الإجمالي، C m هو تركيز التوازن.

وترد في الجدول الأهمية السريرية للمعلمات الدوائية الرئيسية. 1-1.

تشمل العمليات الدوائية الرئيسية الامتصاص والتمثيل الغذائي (التحول الحيوي) والتوزيع وإفراز JIC.

امتصاص الدواء

الامتصاص (الامتصاص) هو عملية دخول الدواء من موقع الحقن إلى مجرى الدم و/أو الجهاز اللمفاوي. يعتمد الامتصاص على طريقة الإعطاء، وقابلية ذوبان الدواء في الأنسجة في موقع الإعطاء، وتدفق الدم في هذه الأنسجة، وشكل الجرعة، والخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء.

يعتمد معدل التطور وشدة ومدة التأثير، وفي بعض الحالات، طبيعة عمل الدواء، على طريقة تناول الدواء. يتم عزل المعوية [من خلال الجهاز الهضمي(GIT)] وطرق الإعطاء بالحقن (تجاوز الجهاز الهضمي) ، والتي يختلف امتصاصها (مع الإعطاء عن طريق الوريد وداخل الشرايين ، يدخل الدواء على الفور وبشكل كامل إلى مجرى الدم العام).

الامتصاص عن طريق الفم

الطريقة الأكثر شيوعًا والتي يمكن الوصول إليها لإعطاء الدواء هي عن طريق الفم (عن طريق الفم).

آليات الشفط

عند تناوله معويًا، يحدث الامتصاص من خلال الانتشار السلبي والنقل النشط والترشيح من خلال المسام واحتساء الخلايا (الشكل 1-2). عندما يتم امتصاص دواء ما، عادة ما تكون إحدى الآليات المذكورة هي السائدة، اعتمادًا على طريق الإعطاء والخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء. لذلك، في تجويف الفم والمعدة،

في القولون والمستقيم، وكذلك من سطح الجلد، يحدث الامتصاص بشكل رئيسي من خلال الانتشار السلبي، وبدرجة أقل، الترشيح.

الانتشار السلبي هو الآلية الأكثر شيوعًا لامتصاص الدواء. لا يتطلب الأمر إنفاق طاقة، حيث تتناسب كمية المادة الممتصة بشكل مباشر مع تدرج التركيز ومعامل التوزيع في وسط الماء الدهني. يتم امتصاص الأدوية القابلة للذوبان في الدهون بشكل أسرع من الأدوية القابلة للذوبان في الماء، بين اثنين من JICs متشابهة التركيب الكيميائيلا يوجد منافسة على الامتصاص. عند امتصاصه، يخترق الدواء أولاً السائل الموجود على سطح غشاء الخلية، ثم يذوب في الطبقة الدهنية ويخترق أخيرًا الطور المائي عند داخلالأغشية. يعتمد امتصاص الدواء على خواصه الفيزيائية والكيميائية، وخاصة درجة التأين في تجويف القناة الهضمية. تخضع الإلكتروليتات الموجودة في حالة غير منفصلة للانتشار. يتم تحديد قابلية ذوبان الأدوية ودرجة تأينها من خلال الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة والأمعاء. عندما ينخفض ​​الرقم الهيدروجيني، يتم امتصاص الأحماض الضعيفة بشكل أفضل (في البيئة الحمضيةفهي في حالة أقل تأينًا)، وزيادة الرقم الهيدروجيني يسهل امتصاص القواعد الضعيفة ويؤخر امتصاص الأحماض الضعيفة. من الناحية النظرية، يتم امتصاص الأحماض بشكل أفضل في المعدة (عند درجة حموضة منخفضة لمحتويات المعدة، تكون في حالة أقل تأينًا) مقارنة بالأمعاء، ولكن وقت بقائها قصيرًا في المعدة ومساحة السطح الماصة المحدودة مقارنة بالأمعاء. القضاء عمليا على أهمية عامل الرقم الهيدروجيني. يجب التأكيد على أن الأدوية يتم امتصاصها بشكل جيد من خلال الانتشار السلبي ليس فقط في الأمعاء الدقيقة، ولكن أيضًا في القولون والمستقيم، وهو ما يعمل كأساس لتطور العديد من JICs مع تأخير إطلاق المادة الفعالة، وكذلك إدارة المخدرات عن طريق المستقيم.

يتضمن النقل النشط استهلاك الطاقة لنقل الأدوية عبر غشاء الخلية، وغالبًا ما يكون ذلك مقابل تدرج التركيز. هذه الآلية محددة للغاية ومميزة لامتصاص المواد الطبيعية (مثل الأحماض الأمينية والسكريات وبعض الفيتامينات)، وكذلك الأدوية المشابهة لها من الناحية الهيكلية (على سبيل المثال، ميثيل دوبا). تعتمد درجة امتصاص الدواء على جرعة الدواء، حيث أن ظاهرة "تشبع البروتينات الحاملة" ممكنة.

الترشيح من خلال المسام. في السابق، كان يُعتقد أن الأدوية التي يقل وزنها الجزيئي عن 100 دا فقط هي التي يمكن امتصاصها من خلال هذا الطريق، لكن الدراسات الحديثة تشير إلى أهميته الأكبر.

كثرة الخلايا هو الامتصاص، والذي يتكون من امتصاص جزيئات المادة عن طريق غشاء الخلية. لا تملك هذه الآلية ذو اهمية قصوىفي امتصاص الدواء.

العوامل المؤثرة على الامتصاص

يعتمد امتصاص الأدوية على الخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء وشكل الجرعة، وحالة الجهاز الهضمي للمريض، وتفاعل الدواء مع محتويات المعدة والأمعاء، والبارامترات الدوائية للدواء.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية وشكل الجرعة:

مدة تقسيم القرص أو الكبسولة؛

وقت الذوبان في محتويات المعدة والأمعاء.

وجود سواغات (عوامل تجفيف) في القرص أو الكبسولة؛

الاستقرار في الجهاز الهضمي.

الخواص الفيزيائية والكيميائية للأدوية (الذوبان في الدهون، المحبة للماء، pK a).

حالة الجهاز الهضمي للمريض:

الرقم الهيدروجيني لمحتويات الجهاز الهضمي.

معدل إفراغ المعدة.

وقت مرور الأدوية عبر الأمعاء الدقيقة.

وجود أمراض الجهاز الهضمي.

كثافة تدفق الدم إلى الجهاز الهضمي.

نشاط الانزيم.

تفاعل الأدوية مع محتويات المعدة والأمعاء:

التفاعل مع أدوية أخرى.

التفاعل مع الطعام.

الخصائص الدوائية للدواء:

التمثيل الغذائي في جدار الأمعاء.

التمثيل الغذائي تحت تأثير البكتيريا المعوية.

يمكن لشكل إطلاق الدواء أن يحدد قابلية ذوبانه ومزيد من الامتصاص. إن وجود السواغات (عوامل التجفيف) التي كانت تعتبر في السابق خاملة قد يغير أيضًا من امتصاص الدواء. على سبيل المثال، يمكن للبنتونيت، وهو أحد مكونات بعض الأشكال الحبيبية لحمض شبه أمينوساليسيليك، أن يمتص الريفامبيسين ويضعف امتصاصه عند استخدامه معًا.

يحدد معدل إفراغ المعدة معدل دخول الأدوية إلى الأمعاء الدقيقة، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية. عادةً ما تساعد الأدوية التي تبطئ إفراغ المعدة على تقليل معدل امتصاص معظم الأدوية. ومع ذلك، فإن امتصاص بعض الأدوية، مثل الأدوية ضعيفة الذوبان أو غير الممتصة بشكل متساو، قد يزداد إذا تأخر إفراغ المعدة أو التمعج. الأمعاء الدقيقة.

قد يكون التدهور في امتصاص بعض الأدوية نتيجة لمتلازمة سوء الامتصاص (سوء الامتصاص)، الناتجة عن ضعف الامتصاص عبر الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة لواحد أو أكثر. العناصر الغذائيةمع انتهاك لاحق العمليات الأيضية. هناك متلازمات سوء الامتصاص الأولية (المحددة وراثيا) والثانوية (المكتسبة). ويرد في الجدول تأثير أمراض الجهاز الهضمي على امتصاص JIC. 1-2.

قد يتأثر امتصاص الأدوية بأدوية أخرى أيضًا منتجات الطعام(انظر فصل "التفاعلات الدوائية").

تأثير الأدوية على امتصاص العناصر الغذائية (المغذيات)

يمكن أن تؤدي العديد من الأدوية إلى إضعاف امتصاص العناصر الغذائية (البروتينات والدهون والكربوهيدرات والفيتامينات والعناصر الدقيقة وما إلى ذلك)، مما يؤدي إلى نقصها مع الاستخدام طويل الأمد (الجدول 1-3).

تقلل بعض الأدوية (مثل البيجوانيدات والأكاربوز) من امتصاص الكربوهيدرات. تعمل البيجوانيدات أيضًا على تعزيز استخدام الجلوكوز في الأنسجة المحيطية، وتمنع تكوين الجلوكوز في الكبد وتقلل من مستويات الأنسولين المرتفعة لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع الثاني والسمنة. أكاربوز يمنع الجلوكوزيدات المعوية ويقلل من التحلل الأنزيمي للدي

oligo- والسكريات الأحادية، مما يقلل من امتصاص الجلوكوز من الأمعاء وارتفاع السكر في الدم بعد الظهر. يقلل أكاربوز من امتصاص معظم الكربوهيدرات، مثل النشا والمالتوز والسكروز، بينما لا يتم امتصاص الدواء نفسه.

هناك أدوية تقلل من امتصاص الدهون، مثل أورليستات، وهو مثبط محدد الليباز الهضمي. وهو يشكل رابطة تساهمية مع موقع سيرين النشط لليباز المعدي والبنكرياس. يفقد الإنزيم المعطل قدرته على تحطيم الدهون الغذائية، والتي تأتي على شكل الدهون الثلاثية (TG). لا يتم امتصاص TGs غير المقسمة.

أنظمة توصيل الدواء عن طريق الفم مع معدل إطلاق متحكم فيه

يجب تناول بعض الأدوية التي تحتوي على T2 قصير (مثل البروكيناميد) على فترات زمنية قصيرة للحفاظ على تركيز ثابت في الدم. عند تناول J1Cs الأخرى عن طريق الفم (مثل الإندوميتاسين والكاربامازيبين) المادة الفعالةيتم إطلاقه بسرعة في الجهاز الهضمي، وبالتالي يتم الوصول بسرعة إلى تركيزه العالي في البلازما، مما قد يسبب تفاعلات دوائية غير مرغوب فيها. الحل الرئيسي لهذه المشاكل هو تطوير أشكال جرعات مع إطلاق مستدام للمادة الفعالة.

أساس النظام هو غشاء شبه منفذ يحيط بقلب الدواء النشط تناضحيًا. يتم حفر ثقب واحد في كل كبسولة باستخدام تقنية الليزر. بعد دخول الكبسولة إلى الجهاز الهضمي، يدخل الماء من الأمعاء الدقيقة إلى قلب الكبسولة من خلال غشاء شبه منفذ، مما يؤدي إلى إذابة الدواء على سطحه. وبالتالي مستقرة الضغط الاسموزي، دفع المحلول الدوائي للخارج عبر الفتحة. يتم التحكم في سرعة توصيل الدواء بشكل أساسي من خلال حجم الفتحة. يظل معدل الإطلاق ثابتًا حتى تذوب محتويات الكبسولة تمامًا، وبعد ذلك، مع انخفاض تركيز الدواء في القلب، سينخفض ​​تدريجيًا. لأول مرة، بدأ استخدام هذا النظام على نطاق واسع في أشكال جرعات طويلة من الإندوميتاسين، ثم - (3 حاصرات.

متطور أنظمة مختلفةإطلاق المخدرات الخاضع للرقابة. والغرض منهم هو كما يلي:

الدخول إلى الجسم الكمية المثلىمساءً؛

ضمان السيطرة الجيدة على العلاج الدوائي المقبول للمريض.

لقد تم تطوير أنظمة الإطلاق المتحكم بها لموانع الحمل الهرمونية (الغرسات تحت الجلد)، والتي يتم من خلالها إطلاق الكمية المطلوبة من الهرمون بمعدل ثابت نسبيًا على مدار عدة سنوات.

الامتصاص من الفم والأنف

يعزز تناول الدواء عن طريق الشدق وتحت اللسان امتصاصه السريع، في حين لا يوجد تأثير "المرور الأول" (يلاحظ عند امتصاص عدد من الأدوية من الأمعاء الدقيقة). تشمل عيوب طرق الإعطاء هذه الطعم الكريه للدواء والحاجة إلى إبقائه في الفم دون مضغه أو بلعه. يتم استخدام النترات بشكل تقليدي تحت اللسان، ولكن غالبًا ما يتم استخدام أدوية أخرى، على سبيل المثال كابتوبريل، والبنتازوسين. مع تناول البوبرينورفين والمورفين تحت اللسان، يتطور التأثير المسكن بشكل أسرع من تناوله عن طريق الفم بنفس الجرعة.