يظهر الشكل 1 التسبب في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني وأمراض القلب والأوعية الدموية في السمنة.

الشكل 1. مخطط التسبب في ارتفاع ضغط الدم الشرياني وأمراض القلب والأوعية الدموية في السمنة

نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون الجهازي والنسيجي وتغيراته في السمنة

يشتمل RAAS على مولد الأنجيوتنسين والرينين والأنجيوتنسين I والإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) والأنجيوتنسين II (AT II). AT II له تأثير متنوع على الخلايا المختلفة التي لها مستقبلات محددة.

وفقًا للمفاهيم الكلاسيكية، يتشكل مولد الأنجيوتنسين في الكبد، وتحت تأثير الرينين، يتم تصنيعه في الخلايا المحيطة بالكبيبات في الكلى (الخلايا المجاورة للكبيبات)، ويتم تحويل مولد الأنجيوتنسين في الدم إلى أنجيوتنسين I. الإنزيم المحول للأنجيوتنسين هو المسؤول عن انقسام AT. I، مما يؤدي إلى تشكيل AT II.

من المهم أن نلاحظ أنه في السمنة هناك خلل في الآليات التي تنظم عمل RAAS. في ظل الظروف الفسيولوجية، تؤدي الزيادة في نشاط RAAS إلى زيادة مقاومة الأوعية الدموية الطرفية، وبالتالي زيادة في ضغط الدم. وفقًا لمبدأ التغذية الراجعة، فإن زيادة ضغط الدم يجب أن تسبب انخفاضًا في إفراز الرينين، وانخفاضًا في مستويات AT II وانخفاضًا في مستويات الألدوستيرون. وهذا بدوره يقلل من احتباس السوائل والصوديوم ويحافظ على ضغط الدم عند مستوياته الطبيعية.

ومع ذلك، في المرضى الذين يعانون من السمنة الحشوية، يكون تنظيم مستوى مكونات الدورة الدموية الجهازية لـ RAAS ضعيفًا. على الرغم من ارتفاع ضغط الدم واحتباس الصوديوم والسوائل، فضلاً عن زيادة حجم الدم في الدورة الدموية، يظل نشاط الرينين والألدوستيرون في البلازما طبيعيًا أو حتى مرتفعًا قليلاً. قد يكون هذا الخلل في تنظيم RAAS في السمنة نتيجة لزيادة تكوين مكونات RAAS و/أو زيادة ثانوية في تركيزها بسبب عيوب في نظام الببتيد الناتريوتريك.

وقد وجد أنه بالإضافة إلى RAAS الدم، هناك نسيج أو ما يسمى RAAS المحلي، والذي تم تحديده في عدد من الأنسجة والأعضاء، بما في ذلك الدماغ، القلب، الأوعية الدموية، الكلى، الخصيتين، الأنسجة الدهنية ، إلخ.

كما هو معروف، هناك عاملان يلعبان دورًا رئيسيًا في تكوين AT II: نشاط الرينين وتركيز مولد الأنجيوتنسين. إن تخليق وإفراز مولد الأنجيوتنسين في الخلايا من أنواع مختلفة لا يحدد فقط زيادة في التركيز المحلي لـ AT II، بل يزيد أيضًا من النشاط الجهازي لـ RAAS. كان التسريب المزمن لـ AT II في الفئران مصحوبًا بزيادة كبيرة في محتوى مرنا مولد الأنجيوتنسين في الخلايا الشحمية. تشير هذه النتائج إلى وجود ردود فعل إيجابية بين AT II ومولد الأنجيوتنسين، حيث أن الزيادة في مستوى أحد العوامل تحفز تكوين العامل الثاني. في السمنة، وخاصة النوع الحشوي، يظل نشاط الرينين في البلازما، كما سبقت الإشارة إليه، عند مستوى طبيعي أو مرتفع قليلاً، وتزداد مستويات الأنجيوتنسينوجين وAT II.

الهيكل والخصائص الفسيولوجية للأنسجة الدهنية

تحتوي الأنسجة الدهنية على أنواع مختلفة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا الشحمية والبلاعم والخلايا الليفية والخلايا البطانية الوعائية والخلايا الشحمية (الخلايا الشحمية). النوع الأخير من الخلايا يأتي من الخلايا الجذعية للأديم المتوسط ​​متعددة القدرات. تتشكل الخلايا الشحمية المتمايزة الجديدة ("الصغيرة") من الخلايا الشحمية في جسم الإنسان البالغ. يزداد حجم هذه الخلايا الشحمية (الخلايا الشحمية الكبيرة) بسبب زيادة المدخول الغذائي من الأحماض الدهنية. تدخل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة إلى الخلايا الشحمية من الدم وتترسب على شكل ثلاثي الجلسرين المحايد. الأنسجة الدهنية مسؤولة عن تخزين وإفراز الأحماض الدهنية طويلة السلسلة، والتي تعمل كأحد ركائز الطاقة الرئيسية للعديد من الأعضاء والأنسجة، على سبيل المثال، عضلات القلب والهيكل العظمي. تفرز الخلايا الشحمية "الأكبر" كمية أكبر بكثير من الأحماض الدهنية المشبعة. يحدث التحلل المائي للدهون الثلاثية وإطلاق الأحماض الدهنية تحت تأثير الليباز الحساس للهرمونات داخل الخلايا، والذي يتم التحكم في نشاطه بواسطة الكاتيكولامينات (تنظيم إيجابي) والأنسولين (تنظيم سلبي).

نشاط الغدد الصماء من الأنسجة الدهنية

على عكس الدهون تحت الجلد، والتي تمثل عادة 75٪ من إجمالي الأنسجة الدهنية في الجسم وهي الموقع الرئيسي لتخزين الدهون، تعتبر الدهون الحشوية حاليًا نسيجًا نشطًا منتجًا للهرمونات.

تنتج الخلايا الشحمية مجموعة واسعة من الهرمونات والسيتوكينات المشاركة في استقلاب الجلوكوز (أديبونيكتين، ريسيستين، وما إلى ذلك)، والدهون (بروتين نقل استر الكوليسترول)، والالتهاب (TNF-α، إنترلوكين 6)، والتخثر (مثبط منشط البلازمينوجين -1). ) ، تنظيم ضغط الدم (أنجيوتنسينوجين، AT II)، وسلوك الأكل (اللبتين)، وكذلك التأثير على عملية التمثيل الغذائي والنشاط الوظيفي لمختلف الأعضاء والأنسجة، بما في ذلك العضلات والكبد والدماغ والأوعية الدموية (انظر الجدول).

طاولة. وظيفة الغدد الصماء للخلايا الشحمية: الشحمية

من المهم التأكيد على أنه حتى الزيادة الطفيفة في حجم الدهون الحشوية تلعب دورًا مهمًا في اضطرابات التمثيل الغذائي وتنظيم توازن الماء والكهارل وأمراض القلب والأوعية الدموية.

مع زيادة كتلة الأنسجة الدهنية، يزداد محتوى جميع الأديبوكينات تقريبًا في الدم. والاستثناء هو الأديبونيكتين، الذي يقع مستواه في ظل هذه الظروف. يعتبر اللبتين والأديبونيكتين من أكثر الأديبوكينات التي تمت دراستها في الوقت الحاضر.

اللبتين.يحدث إنتاج اللبتين بشكل رئيسي في الخلايا الشحمية "الكبيرة". غالبًا ما يُعتبر اللبتين بمثابة جزيء إشارة يتوسط العلاقة بين محتوى العناصر الغذائية التي تدخل الجسم وحالة الأنسجة الدهنية والجهاز العصبي المركزي (ما تحت المهاد). يزيد اللبتين من أكسدة الدهون في الكبد وكذلك تحلل الدهون في الخلايا الشحمية والعضلات الهيكلية. الأنسولين يحفز تكوين اللبتين. تتأثر مستويات اللبتين أيضًا بالأحماض الدهنية الحرة وTNF-α والإستروجين وهرمون النمو.

أديبونيكتين.يحدث إنتاج الأديبونيكتين حصريًا في الخلايا الشحمية. للأديبونيكتين مجموعة متنوعة من التأثيرات البيولوجية - فهو له تأثير مضاد للتصلب، ويزيد من حساسية الخلايا للأنسولين، ويمنع تخليق الجلوكوز في الكبد، ويعزز نقله إلى العضلات، ويزيد من أكسدة الأحماض الدهنية. تنخفض مستويات الأديبونيكتين في السمنة ومقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع الثاني.

الأنسجة الدهنية ونشاط RAAS

اتضح أن الأنسجة الدهنية تحتل المرتبة الثانية بعد الكبد في تكوين مولد الأنجيوتنسين. على سبيل المثال، تبلغ كمية مرنا مولد الأنجيوتنسين في الخلايا الشحمية حوالي 70% من مستواها في الكبد. لقد تم إثبات العلاقة بين مستويات مولد الأنجيوتنسين والسمنة وارتفاع ضغط الدم الشرياني بوضوح في التجارب التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيا والتي تعبر عن كميات زائدة من مولد الأنجيوتنسين في الأنسجة الدهنية. تعاني هذه الفئران من السمنة الحشوية وارتفاع ضغط الدم. تحتوي الخلايا الدهنية والخلايا الدهنية المتمايزة على مجموعة كاملة من المكونات اللازمة للتوليف المحلي لـ AT II، بالإضافة إلى مستقبل AT 1 لـ AT II، والذي يضمن النقل داخل الخلايا لإشارات التنشيط الناتجة عن AT II. في السمنة، يزيد حجم الخلايا الشحمية المتمايزة الحشوية بنسبة 20-30 مرة. تتميز السمنة بخلل في الخلايا الشحمية، والذي يُفهم على أنه زيادة في تكوين وإفراز مختلف الأديبوكينات والسيتوكينات، بالإضافة إلى زيادة في محتوى مكونات RAAS، خاصة في الدهون الحشوية.

بتلخيص البيانات من الدراسات المختلفة، يمكننا القول أنه مع السمنة هناك زيادة في نشاط RAAS، وهو ما ينعكس في الحقائق التالية:

يؤدي النشاط العالي لـ RAAS بدوره إلى زيادة كتلة الأنسجة الدهنية. على وجه التحديد، أظهرت الفئران المعدلة وراثيا التي تزيد من إنتاج الأنجيوتنسين في الخلايا الدهنية فقط زيادة في مستويات الأنجيوتنسين في الدم، وتطور ارتفاع ضغط الدم، وزيادة كتلة الأنسجة الدهنية. يعمل النسيج AT II بشكل أساسي كعامل نمو للخلايا الشحمية. AT II، نتيجة لتأثيره على مستقبلات AT 1، يسبب زيادة في بروتين cyclin D 1، الذي يشارك في تنظيم نمو وانقسام الخلايا الدهنية. لقد ثبت أن AT II يستحث مرور المرحلة G 1 من دورة الخلية في الخلايا الشحمية البشرية. ارتبط هذا التأثير بالتأثير على مستقبلات AT1 والتنشيط اللاحق للكيناز المعتمد على السيكلين D1.

لقد ثبت أن AT II يسبب تمايز الخلايا الشحمية، وينشط الإنزيمات الرئيسية لتكوين الدهون (تكوين الدهون) ويزيد من تراكم الدهون الثلاثية في الخلايا الشحمية.

تترافق السمنة الحشوية مع زيادة في نشاط 11-بيتا هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز النوع 1، مما يؤدي إلى تكوين الكورتيزول، وهو هرمون رئيسي في تمايز الخلايا الشحمية إلى خلايا شحمية.

يرتبط نشاط أنسجة RAS ارتباطًا وثيقًا بإنتاج الأديبوكينات بواسطة الأنسجة الدهنية. على سبيل المثال، تبين أن AT II يحفز تعبير الليبتين في الخلايا الشحمية. وقد اقترح أن هذا النشاط هو سمة من سمات AT II المُصنّعة محليًا فقط، على عكس AT II النظامية.

السمنة ونشاط الجهاز العصبي الودي

مع السمنة، خاصة مع البديل البطني، غالبا ما يتم ملاحظة تنشيط الجهاز العصبي الودي. وجدت دراسة NAS (دراسة الشيخوخة الطبيعية) زيادة في النورإبينفرين البولي بما يتناسب مع مؤشر كتلة الجسم. مع فقدان الوزن، ينخفض ​​نشاط الجهاز العصبي الودي.

يتم تسهيل زيادة نشاط الجهاز العصبي الودي في السمنة من خلال وجود فرط أنسولين الدم ومقاومة الأنسولين. قد يزيد الأنسولين من نشاط الجهاز الودي الكظري من تلقاء نفسه، ولكن قد يرجع ذلك جزئيًا إلى عمل اللبتين. ومن المعروف أنه مع زيادة درجة السمنة، يزداد مستوى الليبتين الذي تفرزه الخلايا الشحمية. يزيد اللبتين من نشاط الجهاز العصبي الودي، وخاصة في الكلى. وهذا يؤدي، من ناحية، إلى زيادة النتاج وزيادة معدل ضربات القلب، ومن ناحية أخرى، إلى زيادة إعادة امتصاص الصوديوم وزيادة حجم الدم داخل الأوعية.

تم إنشاء علاقة بين RAAS والجهاز العصبي الودي. يرتبط تنشيط الجهاز العصبي الودي بزيادة إفراز الرينين في الكلى، ويحدث هذا بشكل مستقل عن الجهاز الحسي داخل الكلى الذي ينظم إفراز الرينين عن طريق الكلى. علاوة على ذلك، فإن زيادة أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي تحت تأثير الكاتيكولامينات يحفز التعبير عن مولد الأنجيوتنسين في الخلايا الشحمية البشرية. زيادة مستويات AT II تزيد من نشاط الجهاز العصبي الودي لدى البشر. لقد ثبت أن AT II ينشط الجهاز العصبي الودي المحلي، والذي يشارك في زيادة درجة حرارة الجسم (توليد الحرارة). يؤدي العلاج البارد إلى زيادة محتوى AT II في الخلايا الشحمية دون تغيير مصاحب في مستويات AT II في البلازما.

وبالتالي، فإن خلل تنظيم RAAS في السمنة يمكن أن يحفز أيضًا نشاط الجهاز العصبي الودي.

طرق التصحيح الدوائي لارتفاع ضغط الدم لدى السمنة

قد تكون مساهمة الآليات المسببة للأمراض المختلفة في الحفاظ على ارتفاع ضغط الدم لدى السمنة مختلفة. لذلك، فإن الأدوية الخافضة للضغط ذات آليات عمل مختلفة جدًا قد يكون لها تأثير مفيد في هذه الحالة.

وفقا للتوصيات الحديثة لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني، فإن مفتاح نجاح الانخفاض الكبير في ضغط الدم هو استخدام العلاج المركب. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، أولا وقبل كل شيء، يجب أن تحتوي المكونات الرئيسية لهذا العلاج على مجموعة من الأدوية التي تقلل من نشاط RAAS (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والسارتان)، مع الأدوية التي تقلل من نشاط الجهاز العصبي الودي (حاصرات بيتا و مضادات الكالسيوم غير ديهيدروبيريدين)، ومدرات البول. لقد أظهرت العديد من الدراسات الفعالية العالية لاستخدام الأدوية التي تمنع RAAS في السمنة. فيما يتعلق باستخدام حاصرات بيتا، فإن البيانات متناقضة للغاية، أولاً وقبل كل شيء، بشكل عام بسبب الشكوك حول فائدتها في علاج المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني غير المعقد، وثانيًا، بسبب حقيقة أن حاصرات بيتا، على الأقل الكلاسيكية، يمكن أن تزيد من وزن المرضى وتزيد من مقاومة الأنسولين. لذلك، إذا اخترنا حاصرات بيتا لعلاج المرضى الذين يعانون من السمنة أو متلازمة التمثيل الغذائي، فيجب أن تكون هذه أدوية ذات خصائص خاصة، على وجه الخصوص، كارفيديلول ونيبيفولول.

في الوقت نفسه، وجد أن فيراباميل، مضاد الكالسيوم غير ثنائي هيدروبيريدين، لا يمكنه خفض ضغط الدم بشكل كبير فحسب، بل يقلل أيضًا من نشاط الجهاز العصبي الودي.

وبالتالي، في حالة السمنة، يمكن استخدام مجموعة من الأدوية التي تمنع RAAS والفيراباميل لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

يجب التأكيد على أن هذا النوع من مجموعة الأدوية موجود في شكل جرعة مجمعة جاهزة - عقار Tarka ، الذي يحتوي على ACEI القابل للذوبان في الدهون - تراندولابريل وفيراباميل بطيء الإطلاق (فيراباميل SR). يعد هذا النهج مهمًا جدًا للعلاج الفعال، نظرًا لأن استخدام أشكال الجرعات الجاهزة يحسن التزام المريض بالعلاج.

هناك أدلة على أن Tarka، إلى حد أكبر من كل مكون من مكوناته، يخفض ضغط الدم، وله قدرة واضحة على تقليل تضخم البطين الأيسر، ويساعد على تطبيع وظيفة بطانة الأوعية الدموية، وهو محايد أيضيًا، حتى في المرضى الذين يعانون من داء السكري.

التأثير المزدوج - انخفاض نشاط RAAS تحت تأثير التراندولابريل والجهاز العصبي الودي بسبب العمل المطول للفيراباميل - يوفر تأثيرًا مهمًا على الآليات المسببة للأمراض لتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني في السمنة والآليات التي تثير الهدف تلف الأعضاء في هذا النوع من ارتفاع ضغط الدم.

ينبغي إيلاء اهتمام خاص عند مناقشة علاج ارتفاع ضغط الدم في السمنة إلى حقيقة أن العلاج القائم على مزيج من تراندالابريل مع فيراباميل طويل المفعول يمكن أن يقلل من خطر الإصابة بداء السكري مقارنة باستخدام أسلوب علاج آخر - مزيج دواء سارتان بجرعة منخفضة من مدر البول الثيازيدي. تظهر دراسة STAR بوضوح أنه عند استخدام Tarka لمدة عام واحد، فإن عددًا أقل من الأشخاص الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي، حيث تكون السمنة في البطن عاملاً سائدًا، يصابون بمرض السكري (الشكل 2).

الشكل 2. تطور حالات جديدة من داء السكري (مستوى الجلوكوز أثناء الصيام > 126 ملغم/ديسيلتر أو اختبار تحمل الجلوكوز لمدة ساعتين > 200 ملغم/ديسيلتر) حسب نوع العلاج الخافض لضغط الدم لدى الأشخاص الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي في دراسة STAR

بالإضافة إلى ذلك، وفقًا لدراسة STAR-LET، حتى عندما حدث داء السكري أثناء العلاج الدوائي، فإن نقل هؤلاء المرضى لتناول عقار Tarka سمح بتطبيع التمثيل الغذائي للكربوهيدرات في نصف المرضى.

تجبرنا نتائج هذه الدراسات على إعادة النظر في توصيات العلاج الدوائي لارتفاع ضغط الدم الشرياني لدى الأشخاص الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي وبدء العلاج بمزيج يحتوي على مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (أو السارتان) ومضاد الكالسيوم، أو نقل المرضى إلى علاج مماثل.

كما ذكرنا عدة مرات، لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني، يلعب تقليل وزن المرضى ودرجة السمنة في منطقة البطن دورًا مهمًا. وبطبيعة الحال، فإن تقليل وزن الجسم بطريقة أو بأخرى يمكن أن يكون له تأثير كبير في تقليل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. حاليًا، هناك طرق مختلفة للعلاج الدوائي للسمنة. الأول هو علاج الأعراض، أي تقليل كمية السعرات الحرارية المستهلكة عن طريق تقليل امتصاص الدهون من الطعام. يمكن أن يسمى هذا النهج التعويضي. في الواقع، مع هذا العلاج لا يتم القضاء على المرض (نظرًا لأن المريض يستمر في تناول وجبة دسمة)، ولكن يتم تعويضه مؤقتًا فقط بواسطة الدواء. هناك نهج آخر لعلاج زيادة الوزن والسمنة وهو معالجة جذور المشكلة، وهي الإفراط المزمن في تناول الطعام. هذه هي الطريقة التي يعمل بها سيبوترامين (ميريديا). إنه يؤدي إلى الشبع السريع ويقلل من كمية الطعام المستهلكة عن طريق تثبيط إعادة امتصاص النوربينفرين والسيروتونين في نقاط الاشتباك العصبي للدوائر العصبية. اليوم ميريديا هو الدواء الأصلي الوحيد الذي يزيل سبب السمنة.

والفرق الأساسي بين سيبوترامين هو أنه، دون التسبب في انخفاض الشهية، فإنه يعزز بداية مبكرة للشعور بالشبع. يتخلص الإنسان من العادة المرضية المتمثلة في الإفراط في تناول الطعام، والتي تؤدي إلى انخفاض تدريجي ومستدام في وزن الجسم. تحت تأثير سيبوترامين، يتم تقليل استهلاك الغذاء بحوالي 20٪. جنبا إلى جنب مع هذا، سيبوترامين يؤثر بشكل غير مباشر على مستوى الأمينات الحيوية في الدم، والتي تنشط المستقبلات الأدرينالية في الأنسجة الدهنية وتبدأ تحلل الدهون في الخلايا الشحمية، والذي يصاحبه تغيير في محتوى ركائز الطاقة في الدم. سيبوترامين، بسبب تنشيط المستقبلات الأدرينالية β 2 و β 3، يعزز عمليات التوليد الحراري ويزيد من استهلاك الطاقة في الجسم.

لقد تم إثبات الفعالية السريرية والسلامة للسيبوترامين (ميريديا) في عدد كبير من الدراسات متعددة المراكز. على وجه الخصوص، في دراسة STORM (تجربة سيبوترامين للحد من السمنة والحفاظ عليها)، والتي شملت 605 مريضًا يعانون من السمنة المفرطة، تبين أن استخدام سيبوترامين لمدة عامين قلل من وزن المرضى بمقدار 3 مرات، ومحيط الخصر - مرتين أكثر وضوحًا من الدواء الوهمي.. والأهم من ذلك، أن 80% من المرضى حافظوا على فقدان الوزن على مدار عامين، مقارنة بـ 16% من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي (ص).< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

قد يكمن التأثير المفيد لفقدان الوزن في علاج المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى في حقيقة أن انخفاض الدهون داخل البطن قد يقلل من الضغط الميكانيكي للكلى، مما قد يؤدي إلى تحسين تدفق الدم إلى الكلى. وانخفاض في نشاط RAAS. يمكن أن يؤدي انخفاض الأنسجة الدهنية داخل الكلى وحولها إلى انخفاض الضغط الخلالي، وضغط الجزء الرقيق من حلقة هينلي، وزيادة تدفق الدم في الأوعية المستقيمية، وانخفاض إعادة الامتصاص الأنبوبي لـ Na + والماء. وبالتالي، فإن فقدان الوزن بسبب طرق التصحيح غير الدوائية أو الدوائية يمكن أن يقلل من ضغط الدم.

ومع ذلك، حتى وقت قريب، في الممارسة السريرية الحقيقية، تم استخدام سيبوترامين بحذر، خوفا من تأثيره السلبي المحتمل على ضغط الدم ومعدل ضربات القلب، والذي بدوره يمكن أن يؤدي، وإن كان في عدد صغير من المرضى، إلى أحاسيس ذاتية غير سارة. لدراسة تأثير سيبوترامين على نظام القلب والأوعية الدموية وإثبات سلامة الدواء في مجموعة من المرضى الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، تم إجراء تجربة دولية واسعة النطاق متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي، SCOUT (سيبوترامين القلب والأوعية الدموية النتائج)، حيث تمت ملاحظة 10,742 مريضًا، منهم 97% مصابون بأمراض القلب والأوعية الدموية، و88 مصابًا بارتفاع ضغط الدم الشرياني، و84% مصابون بداء السكري من النوع الثاني. وبناء على نتائج المرحلة الأولى المكتملة من الدراسة وجد أن إعطاء السيبوترامين أدى إلى زيادة معنوية (p).< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

يطرح سؤال طبيعي حول كيفية ارتباط هذا النوع أو ذاك من العلاج الخافض لضغط الدم بالعلاج باستخدام سيبوترامين. تم إجراء العديد من الدراسات للإجابة على هذا السؤال. على سبيل المثال، تبين أن استخدام شكل جرعات مشترك يحتوي على فيراباميل 180 ملغ/تراندولابريل 2 ملغ مع سيبوترامين 10 ملغ أدى على مدى 6 أشهر إلى انخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم مقارنة بالعلاج الخافضة للضغط وحده - انخفض ضغط الدم الانقباضي. وعليه بنسبة 21.9 ± 8.1 مقابل 15.9 ± 12.3 ملم زئبق. فن. والانبساطي - بمقدار 15.7 ± 8.1 مقابل 9.1 ± 9.9 ملم زئبق. فن. (ع = 0.03). أدى العلاج المركب أيضًا إلى تحسن أكثر وضوحًا في معايير القياسات البشرية. موثوق (ص<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

كانت دراسة HOS (ارتفاع ضغط الدم والسمنة والسيبوترامين) عبارة عن دراسة محتملة ومتعددة المراكز ومضبوطة بالعلاج الوهمي ومزدوجة التعمية مدتها 16 أسبوعًا تقارن بين أنظمة علاج ارتفاع ضغط الدم المختلفة (فيلوديبين 5 مجم/راميبريل 5 مجم (ن = 57)، فيراباميل 180 مجم/ تراندولابريل 2 ملغ (ن = 55)، ميتوبرولول سكسينات 95 ملغ/هيدروكلوروثيازيد 12.5 ملغ ن = 59) عندما يوصف سيبوترامين وهمي. وأكدت هذه الدراسة أن سيبوترامين يمكن أن يزيد من ضغط الدم. لذلك، بالطبع، العلاج المناسب لارتفاع ضغط الدم ضروري خلال فترة استخدام سيبوترامين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني. وقد تبين أيضًا أنه عند العلاج بمزيج من حاصرات بيتا وهيدروكلوروثيازيد، كانت التأثيرات الإيجابية للسيبوترامين من حيث فقدان الوزن ومحيط الخصر والتأثير على المظهر الأيضي أقل وضوحًا بشكل ملحوظ مما كانت عليه عند دمجها مع العلاج المركب للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. مثبطات ومضادات الكالسيوم مع سيبوترامين. وهذا يؤكد مرة أخرى الحاجة إلى الاختيار الدقيق للعلاج الخافضة للضغط لدى المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، وخاصة عند إجراء البرامج التي تهدف إلى فقدان الوزن. وفي الختام، تجدر الإشارة إلى أنه من وجهة نظرنا، فإن إحدى المشاكل المهمة التي تقلل من فعالية مكافحة السمنة هي أن لا الأطباء ولا السكان يعتبرون السمنة عامل خطر كبير. علاوة على ذلك، فإن المرضى في كثير من الأحيان لا يعتبرون أنفسهم يعانون من السمنة المفرطة. على سبيل المثال، في الدراسة البولندية، وفقا لتقييم الأطباء على أساس حسابات مؤشر كتلة الجسم، تم تسجيل السمنة لدى كل من الرجال والنساء ثلاث مرات أكثر من التقييم الذاتي للمرضى. وبالتالي، ينبغي تعزيز أعمال التوعية وتنفيذها بين السكان حول الحاجة إلى منع زيادة الوزن، وتصحيح السمنة الموجودة وأهمية العلاج المستمر لارتفاع ضغط الدم الشرياني.

الأدب
1. فليجال كيه إم، كارول إم دي، أوغدن سي كيه، جونسون سي إل انتشار واتجاهات السمنة بين البالغين في الولايات المتحدة، 1999-2000. جاما 2002؛ 288:1723-7.
2. بي-سونير إف إكس. وبائيات توزيع الدهون المركزية وعلاقتها بالمرض. نوتر ريف 2004؛ 62(7): 120-6.
3. أربيني سي. إم. معالجة الاحتياجات الطبية غير الملباة لعلاجات فقدان الوزن الآمنة والفعالة. أوبيس ريس 2004؛ 12(8): 1191-6.
4. ستاملر جيه، روز جي، ستاملر آر، وآخرون. نتائج دراسة إنترسالت. الآثار المترتبة على الصحة العامة والرعاية الطبية. ارتفاع ضغط الدم 1989؛ 14(5): 570-7.
5. Jedrychowski W.، Mroz E.، Bojanczyk M.، Jedrychowska I. الوزن الزائد وارتفاع ضغط الدم لدى كبار السن - نتائج الدراسة المجتمعية. آرتش جيرونتول جيرياتر 1991؛ 13(1): 61-9.
6. كاناي إتش، توكوناجا كيه، فوجيوكا إس، وآخرون. انخفاض الدهون الحشوية داخل البطن قد يقلل من ضغط الدم لدى النساء المصابات بارتفاع ضغط الدم البدينات. ارتفاع ضغط الدم 1996; 27(1): 125-9.
7. بويرير بي، جايلز تي دي، براي جي إيه، وآخرون. جمعية القلب الأمريكية. لجنة السمنة التابعة لمجلس التغذية والنشاط البدني والتمثيل الغذائي. السمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية: الفيزيولوجيا المرضية والتقييم وتأثير فقدان الوزن: تحديث للبيان العلمي لجمعية القلب الأمريكية لعام 1997 حول السمنة وأمراض القلب من لجنة السمنة التابعة لمجلس التغذية والنشاط البدني والتمثيل الغذائي. التوزيع 2006؛ 113: 898-918.
8. ألبرت م.أ. السمنة واعتلال عضلة القلب. الفيزيولوجيا المرضية وتطور المتلازمة السريرية. آم J ميد ساي 2001؛ 321: 225-36.
9. أنيجا أ.، الأتات ف.، ماكفارلين إس.آي.، سويرز جي.آر. ارتفاع ضغط الدم والسمنة. الأخيرة بروغر هورم ريس 2004؛ 59: 169-205.
10. إنجيلي س.، شارما أ.م. نظام الرينين أنجيوتنسين والببتيدات الناتريوتريك في ارتفاع ضغط الدم المرتبط بالسمنة. جي مول ميد 2001؛ 79: 21-9.
11. لافونتان إم، مورو سي، سينجينيس سي، وآخرون. دور أيضي غير متوقع للببتيدات الأذينية الناتريوتريك: التحكم في تحلل الدهون، وتعبئة الدهون، ومستويات الأحماض الدهنية غير المؤسترة الجهازية في البشر. تصلب الشرايين ثرومب فاسك بيول 2005؛ 25: 2032-42.
12. هول جي.إي. الكلى وارتفاع ضغط الدم والسمنة. ارتفاع ضغط الدم 2003; 41(3): 625-33.
13. كوبر آر، ماكفارلين أندرسون إن، بينيت إف آي، وآخرون. ACE والأنجيوتنسين والسمنة: مسار محتمل يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم. جي هوم هايبرتنز 1997؛ 11: 107-11.
14. لو ن.، بستاني-كاري سي.إم، دوجيرتي أ.، كاسيس إل.إيه. يزيد الأنجيوتنسين II من التعبير الدهني للأنجيوتنسين. آم جي فيسيول إندوكرينول ميتاب 2007؛ 292: 1280-7.
15. إنجيلي إس، نيجريل آر، شارما إيه إم. الفسيولوجيا والفيزيولوجيا المرضية لنظام الرينين أنجيوتنسين في الأنسجة الدهنية. ارتفاع ضغط الدم 2000; 35(6): 1270-7.
16. أوتو تي سي، لين إم دي التطور الدهني: من الخلايا الجذعية إلى الخلايا الشحمية. كريت ريف بيوكيم مول بيول 2005؛ 40: 229-42.
17. هاجر جي آر، فان هيفتن تي دبليو، فيسيرين إف إل جيه. خلل الأنسجة الدهنية في السمنة والسكري وأمراض الأوعية الدموية. يورو هارت J 2008؛ 29: 2959-71.
18. واناثي إس جي، لوي جي دي، روملي أ، وآخرون. الأديبوكينات وخطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2 لدى كبار السن من الرجال. مرض السكري الأساسية 2007؛ 30: 1200-5.
19. تشو إن إف، سبيجلمان د، هوتاميسليجيل جي إس، وآخرون. مستويات الأنسولين في البلازما والليبتين ومستقبلات TNF القابلة للذوبان فيما يتعلق بعوامل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالسمنة وتصلب الشرايين بين الرجال. تصلب الشرايين 2001; 157: 495-503.
20. Skurk T.، Alberti-Huber C.، Herder C.، Hauner H. العلاقة بين حجم الخلايا الشحمية والتعبير والإفراز الدهني. J كلين إندوكرينول ميتاب 2007؛ 6(92):1023-33.
21. ران جي، هيرانو تي، فوكوي تي، وآخرون. يقلل تسريب الأنجيوتنسين II من مستوى أديبونيكتين في البلازما عبر مستقبله من النوع الأول في الجرذان: وهو ما يؤثر على مقاومة الأنسولين المرتبطة بارتفاع ضغط الدم. الأيض 2006; 55: 478-88.
22. كونسيدين آر في، سينها إم كيه، هيمان إم إل، وآخرون. تركيز اللبتين المناعي في الدم لدى الأشخاص ذوي الوزن الطبيعي والسمنة. إن إنجل جي ميد 1996؛ 334:292-5.
23. شوارتز إم دبليو، وودز إس سي، بورت دي جونيور، وآخرون. سيطرة الجهاز العصبي المركزي من تناول الطعام. طبيعة 2000; 404(6778):661-71.
24. تشيونغ سي.سي.، كليفتون دي.ك.، شتاينر آر.إيه. تعتبر الخلايا العصبية البروبيوميلانوكورتين أهدافًا مباشرة لليبترين في منطقة ما تحت المهاد. الغدد الصماء 1997; 138؛ 4489-92.
25. لونج واي سي، زيراث جي آر. إشارات بروتين كيناز المنشط بـ AMP في تنظيم التمثيل الغذائي. جي كلين إنفست 2006؛ 116: 1776-83.
26. صلاح الدين ر.، دي فوس ب.، غيري-ميلو م.، وآخرون. زيادة عابرة في التعبير الجيني للسمنة بعد تناول الطعام أو تناول الأنسولين. طبيعة 1995; 377:527-9.
27. تشانغ إتش إتش، كومار إس، بارنيت إيه إتش، إيغو إم سي. يمارس عامل نخر الورم ألفا تأثيرات مزدوجة على تخليق اللبتين الدهني البشري وإطلاقه. مول سيل إندوكرينول 2000؛ 159: 79-88.
28. ليندساي آر إس، فوناهاشي تي، هانسون آر إل، وآخرون. الأديبونيكتين وتطور مرض السكري من النوع 2 في سكان بيما الهنود. لانسيت 2002؛ 360: 57-8.
29. هاجر جي آر، فان دير جراف واي، أوليجهوك جي كيه، وآخرون. ترتبط المستويات المنخفضة من الأديبونيكتين في البلازما بانخفاض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية المستقبلية لدى المرضى الذين يعانون من أمراض الأوعية الدموية السريرية الواضحة. أنا القلب J 2007؛ 154(750): 1-7.
30. ماسيرا ف.، بلوخ-فور م.، سيلر د.، وآخرون. ويشارك الأنجيوتنسين الدهني في نمو الأنسجة الدهنية وتنظيم ضغط الدم. فاسيب ي 2001؛ 15: 2727-9.
31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. فسيولوجيا أنظمة الرينين أنجيوتنسين المحلية. فيسيول ريف 2006؛ 86: 747-803.
32. كارلسون سي، ليندل كيه، أوتوسون إم، وآخرون. الأنسجة الدهنية البشرية تعبر عن أنجيوتنسينوجين والإنزيمات اللازمة لتحويله إلى أنجيوتنسين II. J كلين إندوكرينول ميتاب 1998؛ 83: 3925-9.
33. جورزيلنياك ك، إنجيلي إس، جانكي جيه، وآخرون. التنظيم الهرموني لنظام الرينين أنجيوتنسين للأنسجة الدهنية البشرية: العلاقة بالسمنة وارتفاع ضغط الدم. جي هايبرتنز 2002؛ 20: 965-73.
34. إنجيلي إس، جورزيلنياك كيه، كروتز آر، وآخرون. التعبير المشترك عن جينات نظام الرينين أنجيوتنسين في الأنسجة الدهنية البشرية. جي هايبرتنز 1999؛ 17: 555-60.
35. أشارد ف.، بولو سيوكا إس.، ديبريير آر، وآخرون. التعبير عن مستقبلات الرينين في الأنسجة الدهنية البشرية. آم جي فيسيول ريجول إنتيجر كومب فيزيول 2007؛ 292: 274-82.
36. Sarzani R.، Savi F.، Dessi-Fulgheri P.، Rappelli A. نظام رينين أنجيوتنسين، الببتيدات الناتريوتريك، السمنة، متلازمة التمثيل الغذائي، وارتفاع ضغط الدم: رؤية متكاملة في الإنسان. جي هايبرتنز 2008؛ 26: 831-43.
37. كراندال دي إل، أرميلينو دي سي، بوسلر دي إي، وآخرون. مستقبلات الأنجيوتنسين II في الخلايا الشحمية البشرية: دور في تنظيم دورة الخلية. الغدد الصماء 1999; 140: 154-8.
38. سان مارك بي، كوزاك إل بي، إيلهاود جي، وآخرون. أنجيوتنسين II كعامل غذائي للأنسجة الدهنية البيضاء: تحفيز تكوين الخلايا الدهنية. الغدد الصماء 2001; 142: 487-92.
39. واتانابي جي، لي آر جيه، ألبانيز سي، وآخرون. تفعيل أنجيوتنسين II لنشاط الكيناز المعتمد على السيكلين D1. جي بيول كيم 1996؛ 271:22570-7.
40. Darimont C.، Vassaux G.، Ailhaud G.، Negrel R. تمايز الخلايا preadipose: دور الباراكرين للبروستاسيكلين عند تحفيز الخلايا الدهنية بواسطة أنجيوتنسين-II. الغدد الصماء 1994; 135:2030-6.
41. Jones B.H.، Standridge M.K.، Moustaid N. Angiotensin II يزيد من تكوين الدهون في 3T3-L1 والخلايا الدهنية البشرية. الغدد الصماء 1997; 138: 1512-9.
42. ويك دي جي، ووكر بي آر. تثبيط 11 بيتا هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز النوع 1 في السمنة. الغدد الصماء 2006؛ 29: 101-8.
43. إنجيلي إس، بوهنكي جيه، فيلدبوش إم، وآخرون. تنظيم جينات 11 بيتا-HSD في الأنسجة الدهنية البشرية: تأثير السمنة المركزية وفقدان الوزن. أوبيس ريس 2004؛ 12: 9-17.
44. كيم س.، ويلان ج.، كلايكومب ك.، وآخرون. يزيد الأنجيوتنسين II من إفراز هرمون الليبتين بواسطة 3T3-L1 والخلايا الشحمية البشرية عبر آلية مستقلة عن البروستاجلاندين. جي نوتر 2002؛ 132: 1135-40.
45. Cassis L.A., English V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. التأثيرات التفاضلية للأنجيوتنسين II الموضعي مقابل الجهازي في تنظيم إطلاق اللبتين من الخلايا الشحمية. الغدد الصماء 2004; 145: 169-74.
46. ​​مانسيا جي.، بوسكيت بي.، الغوزي جي إل، وآخرون. الجهاز العصبي الودي والمتلازمة الأيضية. جي هايبرتنز 2007؛ 25: 909-20.
47. Tentolouris N.، Liatis S.، Katsilambros N. نشاط الجهاز الودي في السمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي. آن نيويورك أكاد العلوم 2006؛ 1083: 129-52.
48. لاندسبيرج إل.، ترويزي آر.، باركر دي، وآخرون. السمنة وضغط الدم والجهاز العصبي الودي. آن إبيديميول 1991؛ 1: 295-303.
49. Serazin V.، Dos Santos E.، Morot M.، Giudicelli Y. يتم تحفيز التعبير الجيني لإفراز الأنجيوتنسين الدهني البشري وإفرازه بواسطة AMP الحلقي عبر زيادة نشاط ربط العنصر المستجيب لـ AMP الدوري DNA. الغدد الصماء 2004؛ 25: 97-104.
50. كاسيس لوس أنجلوس دور أنجيوتنسين II في توليد الحرارة الدهنية البنية أثناء التأقلم البارد. آم J فيسيول إندوكرينول ميتاب 1993؛ 265:860-5.
51. كاسيس إل.إيه، دوسكين إل.بي. التعديل قبل المشبكي لإطلاق الناقل العصبي بواسطة أنجيوتنسين II الداخلي في الأنسجة الدهنية البنية. J العصبية 1991؛ 34: 129-37.
52. رايسين إي، وير إم، فولكنر بي، وآخرون. ليزينوبريل مقابل هيدروكلوروثيازيد في مرضى ارتفاع ضغط الدم الذين يعانون من السمنة المفرطة: تجربة متعددة المراكز تسيطر عليها وهمي. العلاج لدى المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم (TROPHY) مجموعة الدراسة. ارتفاع ضغط الدم 1997; 30(1): 2140-5.
53. نيوتيل جي إم، سوندرز إي، باكريس جي إل، وآخرون. فعالية وسلامة التوليفات الثابتة ذات الجرعات المنخفضة والعالية من الإربيسارتان/هيدروكلوروثيازيد في المرضى الذين يعانون من ضغط الدم الانقباضي غير المنضبط على العلاج الأحادي: التجربة الشاملة. جي كلين هايبرتنز (جرينتش) 2005؛ 7(10): 578-86.
54. بيلينكوف يو.ن.، تشازوفا آي.إي.، ميتشكا ف.ب. نيابة عن مجموعة أبحاث IVF. دراسة عشوائية متعددة المراكز ومفتوحة التسمية تدرس فعالية تغييرات نمط الحياة والعلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (كينابريل) في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني (IVF). ارتفاع ضغط الدم الشرياني 2003؛ 9(6): 3-6.
55. جاكوب س.، ريت ك.، هنريكسن إي.ج. العلاج الخافض لضغط الدم وحساسية الأنسولين: هل يتعين علينا إعادة تعريف دور عوامل حجب بيتا؟ آم جي هايبرتنز 1998؛ 11(10): 1258-65.
56. كاجا آر، كوجالا إس، مانهم ك، وآخرون. آثار العلاج الودي على مؤشرات حساسية الأنسولين لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بارتفاع ضغط الدم. إنت J كلين فارماكول ثير 2007؛ 45(7): 394-401.
57. Kuperstein R.، Sasson Z. آثار العلاج الخافضة للضغط على استقلاب الجلوكوز والأنسولين وعلى كتلة البطين الأيسر: دراسة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للرقابة لـ 21 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم يعانون من السمنة المفرطة. تداول 2000؛ 102(15): 1802-6.
58. هالبرين أ.ك.، كوبيدو إل.إكس. دور حاصرات قنوات الكالسيوم في علاج ارتفاع ضغط الدم. أنا القلب J 1986؛ 111(2): 363-82.
59. مكاليستر ر.ج. الابن الصيدلة السريرية لعوامل حجب القنوات البطيئة. بروغ كارديوفاسك ديس 1982؛ 25(2): 83-102.
60. بينججلي سي.، كورتي آر، سودانو آي، وآخرون. آثار الحصار المزمن لقناة الكالسيوم على نشاط العصب الودي في ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم 2002; 39(4): 892-6.
61. ليفراندت جي دي، هيتمان جيه، سيفر ك، وآخرون. آثار فئات مضادات ديهيدروبيريدين وفينيل ألكيلامين الكالسيوم على الوظيفة اللاإرادية في ارتفاع ضغط الدم: دراسة VAMPHYRE. آم جي هايبرتنز 2001؛ 14(11): 1083-9.
62. Wanovich R.، Kerrish P.، Gerbino P.P.، Shoheiber O. أنماط الامتثال للمرضى الذين تم علاجهم بعاملين منفصلين لارتفاع ضغط الدم مقابل العلاج المركب بجرعة ثابتة Am J Hypertens 2004؛ 175:223.
63. ديزي سي.م. دراسة بأثر رجعي للمثابرة مع العلاج المركب بحبوب منع الحمل الواحدة مقابل العلاج المركب. العلاج المتزامن بحبتين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. إدارة الرعاية. 2000؛ 9(9): 2-6.
64. Gerbino P.P.، Shoheiber O. أنماط الالتزام بين المرضى الذين عولجوا بجرعة ثابتة مقابل عوامل منفصلة لارتفاع ضغط الدم. آم جي هيلث سيست فارم 2007؛ 64(12): 1279-83.
65. جاكسون ك. استمرار التركيبة الثابتة مقابل الحرة مع فالسارتان وHCTZ للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. فاليو هيلث سوبل 2006؛ 9:363.
66. Aepfelbacher F.C.، Messerli F.H.، Nunez E.، Michalewicz L. التأثيرات القلبية الوعائية لمزيج تراندولابريل / فيراباميل في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأساسي الخفيف إلى المتوسط. آم جي كارديول 1997؛ 79(6): 826-8.
67. رينولدز N.A.، واجستاف A.J.، كيم S.J. تراندولابريل / فيراباميل إطلاق مستدام: مراجعة لاستخدامه في علاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي. المخدرات 2005; 65(13): 1893-914.
68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. إدارة ارتفاع ضغط الدم لدى مرضى السكري - التركيز على تركيبة تراندولابريل / فيراباميل. إدارة المخاطر الصحية فاسك 2007؛ 3(4): 453-65.
69. باكريس ج.، موليتش ​​م.، هيوكين أ.، وآخرون. الاختلافات في تحمل الجلوكوز بين مجموعات الأدوية الخافضة لضغط الدم ذات الجرعة الثابتة لدى الأشخاص الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي. رعاية مرضى السكري 2006؛ 29(12): 2592-7.
70. باكريس جي، موليتش ​​إم، تشو كيو، وآخرون. عكس ضعف تحمل الجلوكوز المرتبط بمدرات البول ومرض السكري الجديد: نتائج دراسة STAR-LET. متلازمة J كارديوميتاب 2008؛ 3(1): 18-25.
71. Bailey C.J.، Day C. أساليب دوائية جديدة للسمنة. ممارسة السمنة 2005؛ 1: 2-5.
72. يانوفسكي إس. زد.، يانوفسكي جي.إيه. بدانة. إن إنجل جي ميد 2002؛ 346(8): 591-602.
73. داي سي، بيلي سي جيه. تحديث سيبوترامين. بر جي ديابت فاسك ديس 2002؛ 2: 392-7.
74. جيمس دبليو بي، أستروب أ، فاينر إن، وآخرون. تأثير سيبوترامين على الحفاظ على الوزن بعد فقدان الوزن: تجربة عشوائية. مجموعة دراسة العاصفة. تجربة سيبوترامين للحد من السمنة والمحافظة عليها. لانسيت 2000؛ 356:2119-25.
75. تورب بيدرسن سي، كاترسون آي، كوتينهو دبليو، وآخرون. استجابات القلب والأوعية الدموية لإدارة الوزن وسيبوترامين في المواضيع عالية الخطورة: تحليل من تجربة SCOUT. يورو هارت J 2007؛ 28(23): 2915-23.
76. شارما إيه إم، كاترسون آي دي، كوتينهو دبليو، وآخرون. تغيرات ضغط الدم المرتبطة بالسيبوترامين وإدارة الوزن - تحليل من فترة 6 أسابيع قبل تجربة نتائج القلب والأوعية الدموية للسيبوترامين (SCOUT). مرض السكري السمنة ميتاب 2008. دوي 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
77. ناكو إي، فيليباتوس تي دي، ليبروبولوس إي إن، وآخرون. آثار سيبوترامين بالإضافة إلى فيراباميل الإصدار المستدام / تركيبة تراندولابريل على ضغط الدم والمتغيرات الأيضية لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الذين يعانون من السمنة المفرطة. خبير الرأي فارماكوثر 2008؛ 9(10): 1629-39.
78. شولز جيه، جريم إي، هيرمان دي، وآخرون. العلاج الأمثل لارتفاع ضغط الدم المرتبط بالسمنة: دراسة ارتفاع ضغط الدم والسمنة والسيبوترامين (HOS). التوزيع 2007؛ 115(15): 1991-8.
79. جليزر م.ج. نتائج الدراسة الروسية POLONESE (فعالية وسلامة الكلى لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني). الأرشيف العلاجي 2006؛ 4: 44-50.