Es ist bekannt, dass im Prozess der Schaffung neuer Medikamente In der Regel gibt es zwei Hauptbestimmungsfaktoren - objektiv und subjektiv. Jeder dieser Faktoren ist auf seine Weise wichtig, aber nur wenn ihre Kraftvektoren unidirektional sind, ist es möglich, das Endziel jeder pharmazeutischen Forschung zu erreichen – die Gewinnung eines neuen Medikaments.
Der subjektive Faktor wird in erster Linie durch den Wunsch des Forschers, sich mit einem wissenschaftlichen Problem zu befassen, seine Gelehrsamkeit, Qualifikation und wissenschaftliche Erfahrung bestimmt. Die objektive Seite des Prozesses ist mit der Auswahl vorrangiger und vielversprechender Forschungsbereiche verbunden, die das Niveau der Lebensqualität (d. h. den QoL-Index) sowie die kommerzielle Attraktivität beeinflussen können.
Eine detaillierte Untersuchung des subjektiven Faktors läuft letztendlich darauf hinaus, eine Antwort auf eine der faszinierendsten philosophischen Fragen zu finden: Welchen Platz hatte Seiner Majestät der Fall darin, dass dieser bestimmte Forscher (oder Gruppe von Forschern) zur richtigen Zeit und in der richtigen Zeit war der richtige Ort, um für die Entwicklung eines bestimmten Medikaments relevant zu sein? Eines der bemerkenswertesten historischen Beispiele für die Bedeutung dieses Faktors ist die Geschichte der Entdeckung von Antibiotika und Lysozym durch A. Fleming. Der Leiter des Labors, in dem Fleming arbeitete, schrieb dazu: „Bei allem Respekt vor dem Vater der englischen Antibiotika muss ich sagen, dass kein einziger Laborant mit Selbstachtung, und erst recht kein Bakteriologe, dies niemals zulassen würde selbst Experimente an einer Petrischale zu machen, die so rein ist, dass Schimmel darin wachsen könnte. Und wenn wir die Tatsache berücksichtigen, dass die Schaffung von Penicillin im Jahr 1942 stattfand, d.h. auf dem Höhepunkt des Zweiten Weltkriegs und folglich auf dem Höhepunkt infektiöser Komplikationen durch Schusswunden in Krankenhäusern, als die Menschheit mehr denn je ein hochwirksames Mittel benötigte antibakterielles Medikament, kommt unwillkürlich der Gedanke an die Vorsehung.
Was den objektiven Faktor betrifft, so ist sein Verständnis einer logischen Ursache-Wirkungs-Analyse zugänglicher. Und das bedeutet, dass in der Phase der Entwicklung eines neuen Medikaments die Kriterien, die die Richtung der wissenschaftlichen Forschung bestimmen, in den Vordergrund treten. Ausschlaggebend für diesen Prozess ist ein akuter medizinischer Bedarf oder die Möglichkeit, neue Behandlungen zu entwickeln oder alte Therapien zu verbessern, was sich letztendlich auf die Lebensqualität auswirken kann. Ein gutes Beispiel ist die Entwicklung neuer wirksamer Antikrebs-, Herz-Kreislauf- und Hormonmedikamente sowie Mittel zur Bekämpfung von HIV-Infektionen. Es wird Zeit, daran zu erinnern Indikatoren für die Lebensqualität sind körperliche und emotionaler Zustand eine Person, intellektuelle Aktivität, ein Gefühl des Wohlbefindens und der Zufriedenheit mit dem Leben, soziale Aktivität und der Grad ihrer Zufriedenheit. Es sollte beachtet werden, dass der QoL-Index direkt mit der Schwere der Krankheit zusammenhängt, die die finanziellen Kosten der Gesellschaft für Krankenhausaufenthalte, Patientenversorgung, Therapiekosten und Behandlung chronischer Pathologien bestimmt.
Die kommerzielle Attraktivität des Medikaments beruht auf dem Auftreten einer bestimmten Pathologie, ihrer Schwere, der Höhe der Behandlungskosten, der Stichprobengröße der Patienten, die an dieser Krankheit leiden, der Dauer des Therapieverlaufs, dem Alter der Patienten usw. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Nuancen, die mit den logistischen und finanziellen Möglichkeiten des Entwicklers und des zukünftigen Herstellers verbunden sind. Dies wird dadurch bestimmt, dass erstens die meisten die für die wissenschaftliche Forschung zugewiesenen Mittel gibt der Entwickler für die Aufrechterhaltung der gewonnenen und stärksten Positionen auf dem Markt aus (wo er in der Regel bereits der Marktführer ist); Zweitens steht bei der Entwicklung eines neuen Medikaments das Verhältnis zwischen den geschätzten Kosten und den tatsächlichen Zahlen des Gewinns, den der Entwickler aus dem Verkauf des Medikaments erwartet, sowie das Zeitverhältnis dieser beiden Parameter im Vordergrund. Wenn also Pharmaunternehmen 1976 durchschnittlich etwa 54 Millionen US-Dollar für die Erforschung und Markteinführung eines neuen Arzneimittels ausgaben, dann waren es bereits 1998 fast 597 Millionen US-Dollar.
Der Prozess der Entwicklung und Vermarktung eines neuen Medikaments dauert durchschnittlich 12-15 Jahre. Der Anstieg der Kosten für die Entwicklung neuer Medikamente geht mit steigenden gesellschaftlichen Anforderungen an die Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln einher. Wenn wir außerdem die Kosten für Forschung und Entwicklung in der pharmazeutischen Industrie mit anderen Arten von profitablen Geschäften vergleichen, insbesondere mit der Funkelektronik, stellt sich heraus, dass sie doppelt so hoch und im Vergleich zu anderen Branchen sechsmal so hoch sind.
Methodik zur Entdeckung neuer Medikamente
In der jüngeren Vergangenheit war die Hauptmethode zur Entdeckung neuer Medikamente ein elementares empirisches Screening bestehender oder neu synthetisierter chemischer Verbindungen. Natürlich kann es in der Natur kein „reines“ empirisches Screening geben, da jede Studie letztlich auf zuvor gesammeltem Fakten-, Experimental- und Klinikmaterial basiert. Ein markantes historisches Beispiel für ein solches Screening ist die von P. Ehrlich durchgeführte Suche nach antisyphilitischen Arzneimitteln unter 10.000 Arsenverbindungen, die mit der Entwicklung des Arzneimittels Salvarsan endete.
Moderne Hightech-Ansätze nutzen das HTS-Verfahren (High Through-put Screening), d.h. Methode des empirischen Designs eines neuen hochwirksamen Wirkstoffs. In der ersten Phase werden mithilfe von Hochgeschwindigkeits-Computertechnologie Hunderttausende von Substanzen auf Aktivität in Bezug auf das untersuchte Molekül getestet (meistens ist dies die molekulare Struktur des Rezeptors). Im zweiten Schritt wird die Strukturaktivität direkt mit speziellen Programmen wie QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) modelliert. Das Endergebnis dieses Prozesses ist die Schaffung einer Substanz mit dem höchsten Aktivitätsniveau bei minimalen Nebenwirkungen und Materialkosten. Die Modellierung kann in zwei Richtungen erfolgen. Die erste ist die Konstruktion eines idealen "Schlüssels" (d. h. Vermittlers), der für ein natürliches natürliches "Schloss" (d. h. Rezeptor) geeignet ist. Die zweite ist die Konstruktion eines "Schlosses" unter dem vorhandenen natürlichen "Schlüssel". Die hierfür verwendeten wissenschaftlichen Ansätze basieren auf einer Vielzahl von Technologien, die von molekulargenetischen und NMR-Methoden bis hin zur direkten Computersimulation des aktiven Moleküls in drei Dimensionen mit CAD-Programmen (Computer Assisted Design) reichen. Am Ende jedoch der Prozess des biologischen Entwerfens und Synthetisierens von Potenzialen Wirkstoffe basierend auf der Intuition und Erfahrung des Forschers.
Sobald eine vielversprechende chemische Verbindung synthetisiert und ihre Struktur und Eigenschaften bekannt sind, fahren Sie mit fort vorklinisches Stadium Tierversuch. Es enthält eine Beschreibung des chemischen Syntheseprozesses (Daten zur Struktur und Reinheit des Arzneimittels werden angegeben), experimentelle Pharmakologie (dh Pharmakodynamik), das Studium der Pharmakokinetik, des Metabolismus und der Toxizität.
Lassen Sie uns die Hauptprioritäten der vorklinischen Phase hervorheben. Zum Pharmakodynamik ist eine Untersuchung der spezifischen pharmakologischen Aktivität des Arzneimittels und seiner Metaboliten (einschließlich der Bestimmung der Rate, Dauer, Reversibilität und Dosisabhängigkeit von Wirkungen in Modellversuchen). in vivo, Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen, Einfluss auf die Hauptsache physiologische Systeme: nervös, muskuloskelettal, urogenital und kardiovaskulär); zum Pharmakokinetik und Stoffwechsel- dies ist die Untersuchung von Absorption, Verteilung, Proteinbindung, Biotransformation und Ausscheidung (einschließlich Berechnung der Geschwindigkeitskonstanten der Elimination (Kel), Absorption (Ka), Ausscheidung (Kex), Arzneimittelclearance, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, etc.); zum Toxikologie- Dies ist die Definition von akuter und chronischer Toxizität (mindestens bei zwei Arten von Versuchstieren), Karzinogenität, Mutagenität, Teratogenität.
Die Erfahrung zeigt, dass bei der Prüfung etwa die Hälfte der Kandidatenstoffe gerade wegen geringer Stabilität, hoher Mutagenität, Teratogenität etc. verworfen werden. Präklinische Studien, wie auch klinische Studien, lassen sich bedingt in vier Phasen (Stufen) einteilen:
Vorklinisches Studium (I-Stufe) (Auswahl vielversprechender Substanzen)
1.Bewertung von Patentmöglichkeiten und Anmeldung eines Patents.
2.Grundlegendes pharmakologisches und biochemisches Screening.
3.Analytische Untersuchung des Wirkstoffs.
4.Toxikologische Studien zur Bestimmung der maximal verträglichen Dosen.
Vorklinische Studien (Stufe II) (Pharmakodynamik/Kinetik bei Tieren)
1.Detaillierte pharmakologische Studien (Hauptwirkung, Nebenwirkungen, Wirkungsdauer).
2.Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung).
Vorklinisches Studium ( Stufe III) (Sicherheitsbewertung)
1.Akute Toxizität (einmalige Verabreichung an zwei Tierarten).
2.Chronische Toxizität (wiederholte Verabreichung an zwei Tierarten).
3.Toxizitätsstudie zur Wirkung auf das Fortpflanzungssystem (Fertilität, Teratogenität, peri- und postnatale Toxizität).
4.Mutagenitätsstudie.
5.Auswirkungen auf das Immunsystem.
6.Hautallergische Reaktionen.
Vorklinische Studien (Stufe IV) (frühe technische Entwicklung)
1.Synthese unter Produktionsbedingungen.
2.Entwicklung analytischer Methoden zur Bestimmung von Wirkstoff, Abbauprodukten und möglichen Kontaminationen.
3.Synthese des markierten Arzneimittels radioaktive Isotope für die pharmakokinetische Analyse.
4.Stabilitätsstudie.
5.Herstellung von Darreichungsformen für klinische Studien.
Nachdem der Nachweis der Sicherheit und therapeutischen Wirksamkeit des Medikaments sowie der Möglichkeit der Qualitätskontrolle auf Basis der notwendigen präklinischen Studien erbracht wurde, erstellen die Entwickler einen Antrag auf Zulassung und Vergabe an die Zulassungs- und Aufsichtsbehörden klinische Studien durchführen. Bevor der Entwickler die Genehmigung zur Durchführung klinischer Prüfungen erhält, muss er in jedem Fall bei den Genehmigungsbehörden einen Antrag mit folgenden Angaben stellen: 1) Angaben zur chemischen Zusammensetzung des Arzneimittels; 2) ein Bericht über die Ergebnisse präklinischer Studien; 3) Verfahren zur Gewinnung des Stoffes und Qualitätskontrolle in der Produktion; 4) sonstige verfügbare Informationen (einschließlich klinischer Daten aus anderen Ländern, falls verfügbar); 5) Beschreibung des Programms (Protokoll) der vorgeschlagenen klinischen Versuche.
Daher können Studien am Menschen nur begonnen werden, wenn die folgenden Grundvoraussetzungen erfüllt sind: Informationen aus präklinischen Studien zeigen überzeugend, dass das Medikament zur Behandlung dieser speziellen Pathologie verwendet werden kann; der klinische Studienplan angemessen gestaltet ist und klinische Studien daher zuverlässige Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels liefern können; Das Medikament ist sicher genug, um am Menschen getestet zu werden, und die Probanden werden keinem übermäßigen Risiko ausgesetzt.
Schematisch lässt sich die Übergangsphase von präklinischen zu klinischen Studien wie folgt darstellen:
Das Programm der klinischen Studien eines neuen Medikaments am Menschen besteht aus vier Phasen. Die ersten drei werden vor der Registrierung des Medikaments durchgeführt, und die vierte, die als Post-Registration oder Post-Marketing bezeichnet wird, wird durchgeführt, nachdem das Medikament registriert und zur Verwendung zugelassen wurde.
1. Phase der klinischen Studien. Oft wird diese Phase auch als biomedizinisch oder klinisch-pharmakologisch bezeichnet, was ihre Ziele und Absichten angemessener widerspiegelt: die Verträglichkeit und die pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels beim Menschen festzustellen. An der 1. Phase klinischer Studien (CT) nehmen in der Regel 80 bis 100 gesunde Probanden teil (bei uns in der Regel 10-15 junge gesunde Männer). Die Ausnahme bilden Studien mit Krebsmedikamenten und AIDS-Medikamenten wegen ihrer hohen Toxizität (in diesen Fällen werden sofort Studien an Patienten mit diesen Krankheiten durchgeführt). Dabei ist zu beachten, dass in der 1. Phase des CI im Durchschnitt etwa 1/3 der Kandidatenstoffe ausgesiebt werden. Tatsächlich sollte Phase-1-CT die Hauptfrage beantworten: Lohnt es sich, weiter an einem neuen Medikament zu arbeiten, und wenn ja, was werden die bevorzugten therapeutischen Dosen und Verabreichungswege sein?
Klinische Studien der Phase 2 - die erste Erfahrung mit der Verwendung eines neuen Medikaments zur Behandlung einer bestimmten Pathologie. Diese Phase wird oft als Pilot- oder Vorstudie bezeichnet, da die aus diesen Versuchen gewonnenen Ergebnisse die Planung teurerer und umfangreicherer Studien ermöglichen. Die 2. Phase umfasst sowohl Männer als auch Frauen in einer Menge von 200 bis 600 Personen (einschließlich Frauen im gebärfähigen Alter, wenn sie vor einer Schwangerschaft geschützt sind und Kontrollschwangerschaftstests durchgeführt wurden). Herkömmlicherweise wird diese Phase in 2a und 2b unterteilt. In der ersten Phase der Phase wird das Problem der Bestimmung des Arzneimittelsicherheitsniveaus in ausgewählten Patientengruppen mit einer bestimmten zu behandelnden Krankheit oder einem bestimmten Syndrom gelöst, während in der zweiten Phase die optimale Dosierung des Arzneimittels ermittelt wird für die anschließende 3. Phase ausgewählt. Natürlich sind Phase-2-Studien kontrolliert und implizieren das Vorhandensein einer Kontrollgruppe. ppa, die sich weder nach Geschlecht, noch nach Alter oder durch die anfängliche Hintergrundbehandlung signifikant von der experimentellen (Basis) unterscheiden sollte. Es sollte betont werden, dass die Hintergrundbehandlung (wenn möglich) 2-4 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt werden sollte. Außerdem sollten Gruppen durch Randomisierung gebildet werden, d.h. Zufallsverteilungsverfahren unter Verwendung von Zufallszahlentabellen.
Klinische Studien der Phase 3 - Dies sind klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels unter Bedingungen, die denen nahe kommen, unter denen es verwendet wird, wenn es für die medizinische Verwendung zugelassen ist. Das heißt, während der 3. Phase werden signifikante Wechselwirkungen zwischen dem Studienmedikament und anderen Medikamenten sowie der Einfluss von Alter, Geschlecht, Komorbiditäten usw. untersucht. Dies sind in der Regel blinde, placebokontrollierte Studien. bei denen Behandlungsverläufe mit Standardmedikamenten verglichen werden. An dieser Phase der CT nehmen naturgemäß sehr viele Patienten (bis zu 10.000 Personen) teil, die es ermöglichen, die Wirkungsmerkmale des Medikaments abzuklären und relativ seltene Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung festzustellen. In der 3. Phase der CT werden auch pharmakoökonomische Indikatoren analysiert, die später zur Beurteilung der Lebensqualität der Patienten und ihrer Sicherheit herangezogen werden. medizinische Versorgung. Die als Ergebnis der Phase-3-Studien gewonnenen Informationen sind grundlegend für die Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels und die Möglichkeit seiner medizinischen Verwendung.
Daher wird die Empfehlung eines Medikaments für die klinische Anwendung als angemessen angesehen, wenn es wirksamer ist; wird besser vertragen als bekannte Arzneimittel; wirtschaftlich vorteilhafter; hat eine einfachere und bequemere Behandlungsmethode; verbessert die Wirksamkeit bestehender Medikamente in kombinierte Behandlung. Die Erfahrung in der Arzneimittelentwicklung zeigt jedoch, dass nur etwa 8 % der Arzneimittel, die eine Entwicklungszulassung erhalten, für die medizinische Verwendung zugelassen sind.
Klinische Studien der Phase 4 - Dies sind die sogenannten Post-Marketing- oder Post-Registrierungsstudien, die nach Erhalt der behördlichen Genehmigung für die medizinische Verwendung des Arzneimittels durchgeführt werden. CI geht in der Regel in zwei Hauptrichtungen. Die erste ist die Verbesserung der Dosierungsschemata, des Behandlungszeitpunkts, der Untersuchung von Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und anderen Arzneimitteln sowie der Bewertung der Wirksamkeit in verschiedenen Bereichen Altersgruppen, Sammeln zusätzlicher Daten zu wirtschaftlichen Indikatoren, Untersuchung langfristiger Auswirkungen (hauptsächlich Auswirkungen auf die Verringerung oder Erhöhung der Sterblichkeitsrate von Patienten, die dieses Medikament erhalten). Die zweite ist die Untersuchung neuer (nicht registrierter) Indikationen für die Verschreibung des Arzneimittels, Methoden seiner Verwendung und klinischer Wirkungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln. Es ist zu beachten, dass die zweite Richtung der 4. Phase als Test eines neuen Arzneimittels in den frühen Phasen der Studie angesehen wird.
Schematisch ist alles Obige in der Figur gezeigt.
Arten und Arten von klinischen Studien: Plan, Design und Struktur
Das Hauptkriterium bei der Bestimmung der Art der klinischen Prüfung ist das Vorhandensein oder Fehlen einer Kontrolle. Dabei lassen sich alle CTs in unkontrolliert (nicht vergleichend) und kontrolliert (mit vergleichender Kontrolle) unterteilen. Gleichzeitig kann ein kausaler Zusammenhang zwischen einer etwaigen Wirkung auf den Körper und der Reaktion nur auf der Grundlage eines Vergleichs mit den in der Kontrollgruppe erzielten Ergebnissen beurteilt werden.
Natürlich unterscheiden sich die Ergebnisse von unkontrollierten und kontrollierten Studien qualitativ. Dies bedeutet jedoch nicht, dass unkontrollierte Studien überhaupt nicht erforderlich sind. Typischerweise sind sie darauf ausgelegt, Zusammenhänge und Muster zu erkennen, die dann durch kontrollierte Studien belegt werden. Unkontrollierte Studien wiederum werden in der 1. und 2. Studienphase gerechtfertigt, wenn die Toxizität beim Menschen untersucht wird, bestimmt sichere Dosen, "Pilot"-Studien werden durchgeführt, rein pharmakokinetische sowie langfristige Post-Marketing-Studien, die darauf abzielen, seltene Nebenwirkungen zu identifizieren.
Gleichzeitig sollten Studien der Phase 2 und 3, die darauf abzielen, eine bestimmte klinische Wirkung nachzuweisen und die vergleichende Wirksamkeit verschiedener Behandlungen zu analysieren, per Definition vergleichend sein (dh Kontrollgruppen haben). Daher ist das Vorhandensein einer Kontrollgruppe grundlegend für eine vergleichende (kontrollierte) Studie. Die Kontrollgruppen wiederum werden nach der Art der vorgeschriebenen Behandlung und der Auswahlmethode klassifiziert. Entsprechend der Art der verschriebenen Behandlung wurden die Gruppen in Untergruppen eingeteilt, die Placebo erhielten, keine Behandlung erhielten, unterschiedliche Dosen des Arzneimittels oder unterschiedliche Behandlungsschemata erhielten und eine andere erhielten aktives Medikament. Gemäß der Methode der Auswahl von Patienten in der Kontrollgruppe erfolgt die Auswahl mit Randomisierung aus derselben Population und "extern" ("historisch"), wenn sich die Population von der Population dieser Studie unterscheidet. Um Fehler bei der Gruppenbildung zu minimieren, werden auch die Methode der Blindrecherche und die Randomisierung mit Stratifizierung verwendet.
Randomisierung ist die Methode der Zuordnung von Probanden zu Gruppen durch Zufallsauswahl (vorzugsweise unter Verwendung von Computercodes, die auf einer Folge von Zufallszahlen basieren), während Schichtung ist ein Prozess, der eine gleichmäßige Verteilung der Probanden in Gruppen garantiert, wobei Faktoren berücksichtigt werden, die den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen (Alter, Übergewicht, Geschichte usw.).
Blindstudium geht davon aus, dass die Versuchsperson die Behandlungsmethode nicht kennt. Bei Doppelblind-Methode der Forscher weiß nichts von der laufenden Behandlung, der Monitor aber schon. Es gibt auch die sogenannte „Triple-Blinding“-Methode, bei der der Monitor nichts über die Behandlungsmethode weiß, sondern nur der Sponsor. erheblichen Einfluss auf die Qualität der Forschung Beachtung , d.h. die Strenge bei der Befolgung des Testplans seitens der Probanden.
Auf die eine oder andere Weise ist es für die qualitative Durchführung klinischer Studien notwendig, einen gut konzipierten Plan und ein Design der Studie mit einer klaren Definition der Einschluss- / Ausschlusskriterien in der Studie und in der klinischen Studie zu haben Relevanz (Bedeutung).
Die Gestaltungselemente einer klinischen Standardstudie werden wie folgt dargestellt: Vorhandensein einer medizinischen Intervention; das Vorhandensein einer Vergleichsgruppe; Randomisierung; Schichtung; Verwendung von Verkleidungen. Obwohl es eine Reihe gemeinsamer Punkte im Design gibt, unterscheidet sich seine Struktur je nach Ziel und Phase der klinischen Studie. Nachfolgend finden Sie die Struktur der am häufigsten verwendeten Modellstudienmodelle in klinischen Studien.
1) Schema des Forschungsmodells in einer Gruppe: alle Probanden erhalten die gleiche Behandlung, ihre Ergebnisse werden jedoch nicht mit den Ergebnissen der Kontrollgruppe verglichen, sondern mit den Ergebnissen des Ausgangszustandes für jeden Patienten oder mit den Ergebnissen der Kontrolle nach Archivstatistik, d.h. Die Probanden werden nicht randomisiert. Daher kann dieses Modell in Phase-1-Studien verwendet werden oder als Ergänzung zu anderen Studientypen dienen (insbesondere zur Bewertung einer Antibiotikatherapie). Somit ist der Hauptnachteil des Modells das Fehlen einer Kontrollgruppe.
2) Diagramm des Forschungsmodells in Parallelgruppen: Probanden aus zwei oder mehr Gruppen erhalten unterschiedliche Behandlungszyklen oder unterschiedliche Medikamentendosen. Natürlich wird in diesem Fall eine Randomisierung durchgeführt (häufiger mit Stratifizierung). Diese Art von Modell wird als optimal für die Bestimmung der Wirksamkeit von Behandlungsschemata angesehen. Es sollte beachtet werden, dass die meisten klinischen Studien in parallelen Gruppen durchgeführt werden. Darüber hinaus wird diese Art von CT von den Aufsichtsbehörden bevorzugt, sodass die Hauptstudien der Phase 3 auch in parallelen Gruppen durchgeführt werden. Der Nachteil dieser Art von Tests besteht darin, dass sie mehr Patienten und daher mehr Kosten erfordert; die Dauer der Forschung im Rahmen dieses Programms wird erheblich verlängert.
3)Modellübergreifendes Diagramm: Die Probanden werden in Gruppen randomisiert, die den gleichen Behandlungsverlauf erhalten, jedoch mit einer anderen Reihenfolge. In der Regel ist zwischen den Zyklen eine Liquidationsperiode (Washout, Washout) von fünf Halbwertszeiten erforderlich, damit die Patienten zum Ausgangswert zurückkehren. Typischerweise werden „Crossover-Modelle“ in pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien verwendet, weil sie kostengünstiger sind (weniger Patienten erfordern) und auch in Fällen, in denen die klinischen Bedingungen über den Studienzeitraum relativ konstant sind.
Während der gesamten Phase klinischer Studien, vom Moment der Planung bis zur Interpretation der erhaltenen Daten, nimmt die statistische Analyse einen der strategischen Plätze ein. Angesichts der Vielfalt der Nuancen und Besonderheiten bei der Durchführung klinischer Studien ist es schwierig, auf einen Spezialisten für spezifische biologische statistische Analysen zu verzichten.
Bioäquivalente klinische Studien
Ärzten ist durchaus bewusst, dass Medikamente mit gleichen Wirkstoffen, aber von unterschiedlichen Herstellern (sogenannte Generika), sich in ihrer therapeutischen Wirkung sowie in der Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen erheblich unterscheiden. Ein Beispiel ist der Fall von Diazepam für parenterale Verabreichung. Neurologen und Beatmungsgeräte, die in den 70-90er Jahren arbeiteten, wissen also, dass es ausreichte, dem Patienten 2-4 ml Seduxen (d.h. 10-20 mg Diazepam), hergestellt von Gedeon, zu injizieren, um Krämpfe zu stoppen oder eine Einleitungsanästhesie durchzuführen Richter (Ungarn), während manchmal 6-8 ml Relanium (d. h. 30-40 mg Diazepam), hergestellt von Polfa (Polen), manchmal nicht ausreichten, um die gleiche klinische Wirkung zu erzielen. Von allen "Diazepams" zur parenteralen Verabreichung war das von KRKA (Slowenien) hergestellte Apaurin am besten geeignet, um das Entzugssyndrom zu stoppen. Diese Art von Phänomen sowie die erheblichen wirtschaftlichen Vorteile, die mit der Herstellung von Generika verbunden sind, bildeten die Grundlage für die Entwicklung und Standardisierung von Bioäquivalenzstudien und verwandten biologischen und pharmakokinetischen Konzepten.
Eine Reihe von Begriffen sollte definiert werden. Bioäquivalenz ist eine vergleichende Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit zweier Arzneimittel unter den gleichen Verabreichungsbedingungen und in der gleichen Dosierung. Eines dieser Arzneimittel ist das Referenz- oder Vergleichspräparat (normalerweise ein bekanntes Originalpräparat oder Generikum), das andere das Prüfpräparat. Der Hauptparameter, der in bioäquivalenten klinischen Studien untersucht wurde, ist Bioverfügbarkeit (Bioverfügbarkeit) . Um die Bedeutung dieses Phänomens zu verstehen, können wir uns an eine Situation erinnern, die während einer Antibiotikatherapie ziemlich häufig vorkommt. Bestimmen Sie vor der Verschreibung von Antibiotika die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber ihnen. in-vitro. Zum Beispiel Empfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen in-vitro kann während der Therapie um eine Größenordnung (d. h. 10-mal) höher ausfallen als bei gewöhnlichem Penicillin in vivo die klinische Wirkung ist bei demselben Penicillin höher. Die Bioverfügbarkeit ist somit die Geschwindigkeit und der Grad der Akkumulation des Wirkstoffs am Ort seiner beabsichtigten Wirkung im menschlichen Körper.
Wie oben erwähnt, hat das Problem der Bioäquivalenz von Arzneimitteln eine große klinische, pharmazeutische und wirtschaftliche Bedeutung. Erstens wird das gleiche Medikament von verschiedenen Unternehmen mit unterschiedlichen Hilfsstoffen, in unterschiedlichen Mengen und nach unterschiedlichen Technologien hergestellt. Zweitens ist die Verwendung von Generika in allen Ländern mit einem erheblichen Kostenunterschied zwischen Originalpräparaten und Generika verbunden. So, Gesamtwert Der Verkauf von Generika in Großbritannien, Dänemark und den Niederlanden auf dem Markt für verschreibungspflichtige Medikamente belief sich im Jahr 2000 auf 50-75% aller Verkäufe. Hier wäre es angebracht, ein Generikum im Vergleich zum Originalarzneimittel zu definieren: generisch- Dies ist ein medizinisches Analogon des Originalarzneimittels (hergestellt von einem anderen Unternehmen, das kein Patentinhaber ist), dessen Patentschutz bereits abgelaufen ist. Charakteristisch ist, dass ein Generikum einen Wirkstoff (Wirkstoff) enthält, der mit dem Originalarzneimittel identisch ist, sich aber in Hilfs- (Inaktiv-)Inhaltsstoffen (Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Farbstoffen usw.) unterscheidet.
Es wurden mehrere Konferenzen abgehalten, um Dokumente zur Bewertung der Qualität von Generika zu entwickeln und zu standardisieren. Als Ergebnis wurden die Regeln für die Durchführung von Bioäquivalenzstudien verabschiedet. Für die EU sind dies insbesondere die „Landesverordnungen über Medizinprodukte in der Europäischen Union“ (in der letzten Fassung 2001 verabschiedet); für die Vereinigten Staaten wurden ähnliche Regeln erlassen neueste Ausgabe 1996; für Russland - am 10. August 2004 trat die Anordnung des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation "Über die Durchführung qualitativer Studien zur Bioäquivalenz von Arzneimitteln" in Kraft; für die Republik Belarus - dies ist die Anweisung Nr. 73-0501 vom 30. Mai 2001 "Über Registrierungsanforderungen und Regeln für die Durchführung der Gleichwertigkeit von Generika".
Unter Berücksichtigung einer Reihe von Bestimmungen aus diesen grundlegenden Dokumenten kann festgestellt werden, dass Arzneimittel gelten als bioäquivalent, wenn sie pharmazeutisch äquivalent sind und ihre Bioverfügbarkeit (d. h. die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs) gleich ist und sie nach der Verabreichung in derselben Dosis eine ausreichende Wirksamkeit und Sicherheit bieten können.
Selbstverständlich muss die Durchführung von Bioäquivalenzstudien den Grundsätzen der GCP entsprechen. Die Durchführung klinischer Studien zur Bioäquivalenz weist jedoch eine Reihe von Merkmalen auf. Erstens sollten Studien an gesunden, vorzugsweise nicht rauchenden Freiwilligen beiderlei Geschlechts im Alter von 18 bis 55 Jahren mit genauen Einschluss-/Ausschlusskriterien und einem geeigneten Design (kontrollierte, randomisierte klinische Cross-Over-Studien) durchgeführt werden. Zweitens beträgt die Mindestanzahl der Fächer mindestens 12 Personen (normalerweise 12-24). Drittens muss die Fähigkeit zur Teilnahme an der Studie durch Standard-Labortests, Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung bestätigt werden. Darüber hinaus sowohl vor als auch während des Tests etwas Besonderes medizinische Untersuchungen abhängig von den Merkmalen der pharmakologischen Eigenschaften des untersuchten Arzneimittels. Viertens sollten für alle Probanden angemessene Standardbedingungen für den Forschungszeitraum geschaffen werden, darunter eine Standarddiät, der Ausschluss der Einnahme anderer Medikamente, die gleichen Motormodus und tägliches Regime, Regime der körperlichen Aktivität, Vermeidung von Alkohol, Koffein, narkotischen Substanzen und konzentrierten Säften, im Studienzentrum verbrachte Zeit und Endzeit der Studie. Darüber hinaus ist es notwendig, die Bioverfügbarkeit sowohl bei der Einführung einer Einzeldosis des untersuchten Arzneimittels als auch beim Erreichen eines stabilen Zustands (dh einer stabilen Konzentration des Arzneimittels im Blut) zu untersuchen.
Aus den pharmakokinetischen Parametern, die zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit verwendet werden, wird normalerweise die maximale Konzentration des Wirkstoffs (C max ) bestimmt; die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkung (T max spiegelt die Absorptionsrate und den Beginn der therapeutischen Wirkung wider); die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve (AUC - Fläche unter Konzentration - spiegelt die Menge einer Substanz wider, die nach einer einzigen Injektion des Arzneimittels in den Blutkreislauf gelangt).
Natürlich müssen die Methoden zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz genau, zuverlässig und reproduzierbar sein. Nach der WHO-Verordnung (1994, 1996) ist das festgelegt Zwei Arzneimittel gelten als bioäquivalent, wenn sie ähnliche pharmakokinetische Parameter aufweisen und die Unterschiede zwischen ihnen 20 % nicht überschreiten.
Daher ermöglicht die Untersuchung der Bioäquivalenz eine vernünftige Schlussfolgerung über die Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit der verglichenen Arzneimittel auf der Grundlage einer geringeren Menge an Primärinformationen und in kürzerer Zeit als bei der Durchführung anderer Arten von klinischen Studien.
Bei der Durchführung von Studien zur Untersuchung der Äquivalenz zweier Medikamente in einem klinischen Umfeld gibt es Situationen, in denen ein Medikament oder sein Metabolit nicht im Plasma oder Urin quantifiziert werden kann. In dieser Schlu Tee wird geschätzt pharmakodynamische Äquivalenz. Gleichzeitig müssen die Bedingungen, unter denen diese Studien durchgeführt werden, strikt den Anforderungen des GCP entsprechen. Dies wiederum bedeutet, dass bei der Planung, Durchführung und Bewertung der Ergebnisse folgende Anforderungen zu beachten sind: 1) Die gemessene Wirkung muss eine pharmakologische oder therapeutische Wirkung sein, die die Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels bestätigt; 2) die Methode muss hinsichtlich Genauigkeit, Reproduzierbarkeit, Spezifität und Validität validiert werden; 3) Die Reaktion sollte durch ein quantitatives Doppelblindverfahren gemessen werden, und die Ergebnisse sollten mit einem geeigneten Instrument mit guter Reproduktion aufgezeichnet werden (wenn solche Messungen nicht möglich sind, wird die Datenaufzeichnung auf einer Skala von visuellen Analoga und Daten durchgeführt Die Verarbeitung erfordert eine spezielle nichtparametrische statistische Analyse (z. B. unter Verwendung des Mann-Tests - Whitney, Wilcoxon usw.). 4) Bei einer hohen Wahrscheinlichkeit eines Placebo-Effekts wird empfohlen, ein Placebo in das Behandlungsschema aufzunehmen. 5) Das Studiendesign sollte querschnittlich oder parallel sein.
Eng verwandt mit Bioäquivalenz sind Konzepte wie pharmazeutische und therapeutische Äquivalenz.
Pharmazeutische Äquivalenz bezieht sich auf eine Situation, in der vergleichbare Produkte die gleiche Menge des gleichen Wirkstoffs in der gleichen Darreichungsform enthalten, die gleichen vergleichbaren Standards erfüllen und auf die gleiche Weise verwendet werden. Pharmazeutische Äquivalenz impliziert nicht unbedingt therapeutische Äquivalenz, da Unterschiede in den Hilfsstoffen und im Herstellungsprozess zu Unterschieden in der Arzneimittelwirksamkeit führen können.
Unter therapeutische Äquivalenz Verstehen Sie eine solche Situation, wenn Medikamente pharmazeutisch gleichwertig sind und ihre Wirkungen auf den Körper (dh pharmakodynamische, klinische und Laborwirkungen) gleich sind.
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Aufmerksamkeit! Der Artikel richtet sich an Fachärzte. Der Nachdruck dieses Artikels oder seiner Fragmente im Internet ohne Hyperlink zur Originalquelle gilt als Urheberrechtsverletzung.
QUELLEN ZUM GEWINN VON ARZNEIMITTELN
Es gibt verschiedene Quellen, aus denen Arzneistoffe mit modernen technologischen Methoden gewonnen werden können:
Mineralische Verbindungen (Magnesiumsulfat, Natriumsulfat).
Tierische Gewebe und Organe (Insulin, Schilddrüsenhormonpräparate, Enzympräparate, verdauungsregulierende Präparate).
Pflanzen (Herzglykoside, Morphin, Reserpin).
Mikroorganismen (Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine, Makrolide usw.).
· Seit den 80er Jahren des 20. Jahrhunderts wird eine Technologie zur gentechnischen Gewinnung von Arzneimitteln (Humaninsuline) entwickelt.
Chemische Synthese (Sulfonamide, Paracetamol, Valproinsäure, Novocain, Acetylsalicylsäure). Seit Mitte des 19. Jahrhunderts werden Arzneistoffe aktiv auf chemischem Wege gewonnen. Am modernsten medizinische Substanzen sind Produkte der chemischen Synthese.
Die Entwicklung neuer Medikamente erfolgt durch die gemeinsame Anstrengung vieler Wissenschaftszweige, wobei die Hauptrolle von Spezialisten aus den Bereichen Chemie, Pharmakologie und Pharmazie gespielt wird.
Die Entwicklung eines neuen Medikaments besteht aus einer Reihe aufeinanderfolgender Phasen, von denen jede bestimmte Bestimmungen und Standards erfüllen muss, die von genehmigt wurden Regierungsbehörden- Arzneibuchausschuss, Pharmakologischer Ausschuss, Abteilung des Gesundheitsministeriums der Republik Belarus für die Einführung neuer Arzneimittel.
Der Prozess der Herstellung neuer Medikamente wird in Übereinstimmung mit internationalen Standards durchgeführt - GLP (Good Laboratory Practice - Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Good Manufacturing Practice) und GCP (Good Clinical Practice - Good Clinical Practice).
Ein Zeichen für die Übereinstimmung eines neuen Medikaments, das mit diesen Standards entwickelt wird, ist die offizielle Genehmigung des Prozesses ihrer weiteren Forschung - IND (Investigation New Drug).
ERSTE STUFE - Die Gewinnung eines neuen Wirkstoffs (Wirkstoff oder Wirkstoffkomplex) geht in drei Hauptrichtungen:
1. CHEMISCHE SYNTHESE
· Empirischer Weg: Screening, Zufallsfunde;
Gerichtete Synthese: Reproduktion der Struktur körpereigener Substanzen, chemische Modifikation bekannter Moleküle;
· Zielgerichtete Synthese (rationales Design einer chemischen Verbindung), basierend auf dem Verständnis der Beziehung "chemische Struktur - pharmakologische Wirkung".
Empirischer Weg(aus dem Griechischen. Empeira- Erfahrung) bei der Herstellung von Arzneimitteln basiert auf der "Versuch-und-Irrtum"-Methode, bei der Pharmakologen eine Reihe chemischer Verbindungen nehmen und anhand einer Reihe biologischer Tests (auf molekularer, zellulärer, Organebene und auf der ganzes Tier), das Vorhandensein oder Fehlen einer bestimmten pharmakologischen Aktivität in ihnen . Das Vorhandensein einer antimikrobiellen Aktivität wird also an Mikroorganismen bestimmt . Dann werden unter den untersuchten chemischen Verbindungen die aktivsten ausgewählt und der Grad ihrer pharmakologischen Aktivität und Toxizität mit bestehenden Arzneimitteln verglichen, die als Standard verwendet werden. Diese Art der Wirkstoffauswahl nennt man Drug Screening (von engl. screen - to sichten, sortieren). Eine Reihe von Arzneimitteln wurde aufgrund zufälliger Entdeckungen in die medizinische Praxis eingeführt.
Gerichtete Synthese besteht darin, Verbindungen mit einer bestimmten Art von pharmakologischer Aktivität zu erhalten. Die erste Stufe einer solchen Synthese ist die Reproduktion von Substanzen, die in lebenden Organismen gebildet werden. So wurden Epinephrin, Norepinephrin, eine Reihe von Hormonen, Prostaglandine und Vitamine synthetisiert. Dann ermöglicht die chemische Modifikation bekannter Moleküle die Herstellung von Arzneistoffen mit ausgeprägterer pharmakologischer Wirkung und weniger Nebenwirkungen.
Zielgerichtete Synthese Arzneistoffe beinhaltet die Herstellung von Substanzen mit vorbestimmten pharmakologischen Eigenschaften.
2. Isolierung von Arzneistoffen aus Geweben und Organen von Tieren, Pflanzen und Mineralien
Auf diese Weise werden Arzneistoffe oder Stoffkomplexe isoliert: Hormone; galenische, novogalenische Präparate, Organpräparate und Mineralstoffe.
3. ISOLIERUNG VON ARZNEIMITTELN, DIE LEBENSPRODUKTE VON PILZEN UND MIKROORGANISMEN DURCH BIOTECHNOLOGISCHE METHODEN (Zell- und Gentechnik) SIND
Die Isolierung von Arzneistoffen, die Abfallprodukte von Pilzen und Mikroorganismen sind, erfolgt durch Biotechnologie.
Die Biotechnologie nutzt biologische Systeme und biologische Prozesse im industriellen Maßstab. Üblicherweise werden Mikroorganismen, Zellkulturen, Gewebekulturen von Pflanzen und Tieren verwendet.
Halbsynthetische Antibiotika werden durch biotechnologische Verfahren gewonnen. Von großem Interesse ist die gentechnische Herstellung von Humaninsulin im industriellen Maßstab.
ZWEITE PHASE
Nach Erhalt eines neuen Wirkstoffs und Bestimmung seiner wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften durchläuft er eine Reihe von präklinischen Studien.
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STAATLICHE BILDUNGSEINRICHTUNG
HOCHSCHULBILDUNG
NOWOSIBIRSK STAATLICHE MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT
BUNDESGESUNDHEITSAGENTUR
UND SOZIALE ENTWICKLUNG DER RUSSISCHEN FÖDERATION
(GOU VPO NGMU ROSZDRAVA)
Institut für Pharmazeutische Chemie
ZuURSOVARBEIT
in der pharmazeutischen Chemie
zum Thema: „Erstellung und Prüfung neuer Medikamente“
Abgeschlossen von: Student des 4. Studienjahres des Fernstudiums
Abteilungen der Fakultät für Pharmazie
(abgekürzte Ausbildungsform nach WMO)
Kundenko Diana Alexandrowna
Geprüft von: Pashkova L.V.
Nowosibirsk 2012
1. Phasen des Herstellungsprozesses eines neuen Arzneimittels. Stabilität und Haltbarkeit von Arzneimitteln
2. Klinische Arzneimittelstudien (GCP). Phasen der GCP
3. Quantitative Analyse von Gemischen ohne vorherige Trennung der Komponenten durch physikalisch-chemische Methoden
4. Qualitätskontrollsystem in den Bedingungen chemischer und pharmazeutischer Anlagen und Fabriken
5. Hauptaufgaben und Merkmale der biopharmazeutischen Analytik
6. Ansichten staatliche Normen. Anforderungen der allgemeinen Standards für Darreichungsformen
7. Salzsäure: Physikalische Eigenschaften, Authentizität, Mengenbestimmung, Anwendung, Lagerung
8. Sauerstoff: physikalische Eigenschaften, Authentizität, gute Qualität, Quantifizierung, Anwendung, Lagerung
9. Wismutnitrat basisch: Physikalische Eigenschaften, Authentifizierung, Quantifizierung, Anwendung, Lagerung
10. In der medizinischen Praxis verwendete Zubereitungen von Magnesiumverbindungen: Physikalische Eigenschaften, Authentizität, Quantifizierung, Verwendung, Lagerung
11. Zubereitungen aus Eisen und seinen Verbindungen: Physikalische Eigenschaften, Authentizität, Quantifizierung, Verwendung, Lagerung
12. Radioaktive Präparate des Arzneibuchs: Authentizität, Radioidentifikation chemische Zusammensetzung, spezielle Aktivität
1. Phasen des Herstellungsprozesses eines neuen Arzneimittels. Stabilität und Haltbarkeit von Arzneimitteln
Die Herstellung von Arzneimitteln ist ein langer Prozess, der mehrere Hauptphasen umfasst – von der Prognose bis zur Umsetzung in einer Apotheke.
Die Schaffung eines neuen Arzneimittels besteht aus einer Reihe aufeinanderfolgender Phasen, von denen jede bestimmte Bestimmungen und Standards erfüllen muss, die von staatlichen Institutionen, dem Arzneibuchausschuss, dem Pharmakologischen Ausschuss und der Abteilung des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation für die Einführung genehmigt wurden von neuen Medikamenten.
Die Entwicklung einer neuen LP umfasst folgende Phasen:
1) Die Idee, eine neue LP zu erstellen. Es entsteht normalerweise als Ergebnis der gemeinsamen Arbeit von Wissenschaftlern zweier Fachrichtungen: Pharmakologen und Synthesechemiker. Bereits in diesem Stadium erfolgt eine Vorauswahl synthetisierter Verbindungen, bei denen es sich nach Ansicht von Experten um potenziell biologisch aktive Substanzen handeln kann.
2) Synthese vorgewählter Strukturen. In dieser Phase erfolgt auch eine Selektion, wodurch Stoffe etc. nicht weiter erforscht werden.
3) Pharmakologisches Screening und präklinische Studien. Die Hauptphase, in der wenig vielversprechende Substanzen, die in der vorherigen Phase synthetisiert wurden, aussortiert werden.
4) Klinische Prüfung. Es wird nur für vielversprechende biologisch aktive Substanzen durchgeführt, die alle Phasen des pharmakologischen Screenings bestanden haben.
5) Entwicklung einer Technologie zur Herstellung eines neuen Arzneimittels und eines rationelleren Arzneimittelprodukts.
6) Vorbereitung der behördlichen Dokumentation, einschließlich Methoden zur Qualitätskontrolle sowohl des Arzneimittels selbst als auch seines Arzneimittelprodukts.
7) Die Einführung von Arzneimitteln in die industrielle Produktion und die Entwicklung aller Produktionsstufen in der Fabrik.
Die Gewinnung eines neuen Wirkstoffs (Wirkstoff oder Wirkstoffkomplex) geht in drei Hauptrichtungen.
Empirischer Weg: Screening, Zufallsfunde;
Gerichtete Synthese: Reproduktion der Struktur körpereigener Substanzen, chemische Modifikation bekannter Moleküle;
Zielgerichtete Synthese (rationales Design einer chemischen Verbindung), basierend auf dem Verständnis der Beziehung "chemische Struktur - pharmakologische Wirkung".
Der empirische Weg (aus dem Griechischen empeiria - Erfahrung) zur Herstellung von Arzneimitteln basiert auf der Methode "Versuch und Irrtum", bei der Pharmakologen eine Reihe chemischer Verbindungen nehmen und anhand einer Reihe biologischer Tests (auf molekularer, zellulärer Ebene) bestimmen , auf Organebene und auf das ganze Tier), das Vorhandensein oder Fehlen einer bestimmten pharmakologischen Aktivität. Somit wird das Vorhandensein von antimikrobieller Aktivität an Mikroorganismen bestimmt; krampflösende Wirkung - auf isolierte glatte Muskelorgane (ex vivo); hypoglykämische Aktivität durch die Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (in vivo) zu senken. Dann werden unter den untersuchten chemischen Verbindungen die aktivsten ausgewählt und der Grad ihrer pharmakologischen Aktivität und Toxizität mit bestehenden Arzneimitteln verglichen, die als Standard verwendet werden. Diese Art der Wirkstoffauswahl nennt man Drug Screening (von engl. screen - to sichten, sortieren). Eine Reihe von Arzneimitteln wurde aufgrund zufälliger Entdeckungen in die medizinische Praxis eingeführt. So wurde die antimikrobielle Wirkung eines Azofarbstoffs mit Sulfanilamid-Seitenkette (rotes Streptozid) aufgedeckt, wodurch eine ganze Gruppe von Chemotherapeutika, Sulfanilamid, auftauchte.
Eine andere Möglichkeit, Arzneimittel herzustellen, besteht darin, Verbindungen mit einer bestimmten Art von pharmakologischer Aktivität zu erhalten. Es wird gerichtete Synthese von Arzneistoffen genannt.
Die erste Stufe einer solchen Synthese ist die Reproduktion von Substanzen, die in lebenden Organismen gebildet werden. So wurden Epinephrin, Norepinephrin, eine Reihe von Hormonen, Prostaglandine und Vitamine synthetisiert.
Die chemische Modifikation bekannter Moleküle ermöglicht die Schaffung von Arzneistoffen mit ausgeprägterer pharmakologischer Wirkung und weniger Nebenwirkungen. So führte eine Veränderung der chemischen Struktur von Carboanhydrasehemmern zur Entstehung von Thiaziddiuretika, die eine stärkere diuretische Wirkung haben.
Die Einführung zusätzlicher Radikale und Fluor in das Nalidixinsäuremolekül ermöglichte den Erhalt einer neuen Gruppe antimikrobieller Wirkstoffe, der Fluorchinolone, mit einem erweiterten antimikrobiellen Wirkungsspektrum.
Die gezielte Synthese von Arzneistoffen impliziert die Schaffung von Substanzen mit vorbestimmten pharmakologischen Eigenschaften. Die Synthese neuer Strukturen mit vermuteter Aktivität wird am häufigsten in der Klasse der chemischen Verbindungen durchgeführt, wo bereits Substanzen mit einer bestimmten Wirkungsrichtung gefunden wurden. Ein Beispiel ist die Entwicklung von H2-Histaminrezeptorblockern. Es war bekannt, dass Histamin ein starker Stimulator der Salzsäuresekretion im Magen ist und dass Antihistaminika (verwendet in allergische Reaktionen) eliminieren diesen Effekt nicht. Auf dieser Grundlage wurde der Schluss gezogen, dass es Subtypen von Histaminrezeptoren gibt, die unterschiedliche Funktionen erfüllen, und dass diese Rezeptorsubtypen durch Substanzen mit unterschiedlichen chemischen Strukturen blockiert werden. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Modifikation des Histaminmoleküls zur Bildung selektiver Histaminrezeptorantagonisten im Magen führen könnte. Als Ergebnis des rationalen Designs des Histaminmoleküls erschien Mitte der 70er Jahre des 20. Jahrhunderts das Antiulkusmittel Cimetidin, der erste Blocker der Histamin-H2-Rezeptoren. Isolierung von Arzneistoffen aus Geweben und Organen von Tieren, Pflanzen und Mineralien
Auf diese Weise werden Arzneistoffe oder Stoffkomplexe isoliert: Hormone; galenische, novogalenische Präparate, Organpräparate und Mineralstoffe. Isolierung von Arzneistoffen, die Abfallprodukte von Pilzen und Mikroorganismen sind, durch biotechnologische Methoden (Zell- und Gentechnik). Die Isolierung von Arzneistoffen, die Abfallprodukte von Pilzen und Mikroorganismen sind, erfolgt biotechnologisch.
Die Biotechnologie nutzt biologische Systeme und biologische Prozesse im industriellen Maßstab. Üblicherweise werden Mikroorganismen, Zellkulturen, Gewebekulturen von Pflanzen und Tieren verwendet.
Halbsynthetische Antibiotika werden durch biotechnologische Verfahren gewonnen. Von großem Interesse ist die gentechnische Herstellung von Humaninsulin im industriellen Maßstab. Es wurden biotechnologische Verfahren zur Herstellung von Somatostatin, follikelstimulierendem Hormon, Thyroxin, Steroide. Nach Erhalt eines neuen Wirkstoffs und Bestimmung seiner wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften durchläuft er eine Reihe von präklinischen Studien.
Verschiedene Medikamente haben verschiedene Termine Gültigkeit. Die Haltbarkeit ist der Zeitraum, in dem das Arzneimittel alle Anforderungen der einschlägigen staatlichen Qualitätsnorm vollständig erfüllen muss. Die Stabilität (Resistenz) des Wirkstoffs (DS) und seine Qualität sind eng miteinander verbunden. Das Kriterium der Stabilität ist die Erhaltung der Qualität des Arzneimittels. Eine Abnahme des quantitativen Gehalts einer pharmakologisch aktiven Substanz in einem Arzneimittel bestätigt seine Instabilität. Dieser Prozess ist durch die Geschwindigkeitskonstante des Arzneimittelabbaus gekennzeichnet. Eine Abnahme des quantitativen Gehalts sollte nicht mit der Bildung toxischer Produkte oder einer Änderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels einhergehen. In der Regel sollte eine 10% ige Verringerung der Arzneimittelmenge nicht innerhalb von 3-4 Jahren in fertigen Darreichungsformen und innerhalb von 3 Monaten in in einer Apotheke hergestellten Arzneimitteln auftreten.
Unter der Haltbarkeitsdauer von Arzneimitteln wird der Zeitraum verstanden, in dem sie ihre therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vollständig behalten und in qualitativen und quantitativen Merkmalen den Anforderungen der GF oder FS entsprechen müssen, nach denen sie freigegeben wurden und unter den in diesen Artikeln vorgesehenen Bedingungen aufbewahrt werden.
Nach Ablauf des Verfallsdatums darf das Arzneimittel ohne Qualitätskontrolle und entsprechender Änderung des festgelegten Verfallsdatums nicht mehr verwendet werden.
Die bei der Lagerung von Arzneimitteln ablaufenden Prozesse können zu einer Veränderung ihrer chemischen Zusammensetzung oder ihrer physikalischen Eigenschaften führen (Präzipitatbildung, Farb- oder Aggregatzustandsänderung). Diese Prozesse führen zu einem allmählichen Verlust der pharmakologischen Aktivität oder zur Bildung von Verunreinigungen, die die Richtung der pharmakologischen Wirkung ändern.
Die Haltbarkeit von Arzneimitteln hängt von den darin ablaufenden physikalischen, chemischen und biologischen Prozessen ab. Diese Prozesse werden stark von Temperatur, Feuchtigkeit, Licht, pH-Wert der Umgebung, Luftzusammensetzung und anderen Faktoren beeinflusst.
Zu den physikalischen Prozessen, die während der Lagerung von Arzneimitteln ablaufen, gehören: Aufnahme und Verlust von Wasser; Veränderung des Phasenzustandes, z. B. Schmelzen, Verdampfen oder Sublimieren, Delaminieren, Vergröbern von Partikeln der dispergierten Phase etc. essentielle Öle) kann den Inhalt des Arzneimittels in der Darreichungsform verändern.
Chemische Prozesse laufen in Form von Hydrolyse-, Oxidations-Reduktions-, Racemisierungs- und Bildung makromolekularer Verbindungen ab. Biologische Prozesse verursachen Veränderungen in Arzneimitteln unter dem Einfluss der Vitalaktivität von Mikroorganismen, was zu einer Abnahme der Stabilität von Arzneimitteln und einer Infektion des Menschen führt.
Medikamente sind meist mit Saprophyten verunreinigt, die in der Umwelt weit verbreitet sind. Saprophyten können organische Substanzen abbauen: Proteine, Lipide, Kohlenhydrate. Hefe und Fadenpilze zerstören Alkaloide, Antipyrin, Glykoside, Glukose und verschiedene Vitamine.
Die Haltbarkeit von Arzneimitteln kann durch schlechte Verpackungsqualität stark verkürzt werden. Wenn beispielsweise Injektionslösungen in Fläschchen oder Ampullen aus minderwertigem Glas gelagert werden, gelangt Natrium- und Kaliumsilikat aus dem Glas in die Lösung. Dies führt zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Mediums und zur Bildung sogenannter „Spangles“ (zersplitterte Glaspartikel). Mit steigendem pH-Wert zersetzen sich Salze von Alkaloiden und synthetischen stickstoffhaltigen Basen mit Abnahme oder Verlust therapeutische Wirkung und die Bildung toxischer Produkte. Alkalische Lösungen katalysieren die Oxidation von Ascorbinsäure, Chlorpromazin, Ergotal, Vikasol, Vitaminen, Antibiotika, Glykosiden. Darüber hinaus fördert die Alkalität des Glases auch die Entwicklung der Mikroflora.
Die Haltbarkeit von Arzneimitteln kann durch Stabilisierung verlängert werden.
Es werden zwei Methoden zur Stabilisierung von Arzneimitteln verwendet - physikalische und chemische.
Methoden der physikalischen Stabilisierung basieren in der Regel auf dem Schutz von Arzneimitteln vor den nachteiligen Auswirkungen der äußeren Umgebung. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von physikalischen Methoden vorgeschlagen, um die Stabilität von Arzneimitteln während ihrer Herstellung und Lagerung zu erhöhen. Beispielsweise wird die Gefriertrocknung von thermolabilen Substanzen verwendet. So behält eine wässrige Lösung von Benzylpenicillin ihre Aktivität für 1–2 Tage, während ein dehydriertes Medikament 2–3 Jahre aktiv ist. Ampullenlösungen können in einem Inertgasstrom durchgeführt werden. Zeichnen ist möglich Schutzbeschichtungen auf festen heterogenen Systemen (Tabletten, Dragees, Granulate) sowie Mikroverkapselung.
Physikalische Stabilisierungsmethoden sind jedoch nicht immer wirksam. Daher werden häufiger Methoden zur chemischen Stabilisierung verwendet, die auf der Einführung spezieller Hilfsstoffe - Stabilisatoren - in Arzneimittel basieren. Stabilisatoren gewährleisten die Stabilität der physikalisch-chemischen, mikrobiologischen Eigenschaften und der biologischen Aktivität von Arzneimitteln über einen bestimmten Zeitraum ihrer Lagerung. Die chemische Stabilisierung ist von besonderer Bedeutung für Arzneimittel, die verschiedenen Arten der Sterilisation unterzogen werden, insbesondere thermisch. Daher ist die Stabilisierung von Arzneimitteln ein komplexes Problem, einschließlich der Untersuchung der Resistenz von Arzneimitteln in Form echter Lösungen oder dispergierter Systeme gegenüber chemischen Umwandlungen und mikrobieller Kontamination.
2. Klinische Arzneimittelstudien (GCP). Phasen der GCP
Der Prozess der Herstellung neuer Arzneimittel erfolgt nach den internationalen Standards GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) und GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Klinische Arzneimittelprüfungen umfassen die systematische Untersuchung eines Prüfpräparats am Menschen, um seine therapeutische Wirkung zu testen oder eine Nebenwirkung zu identifizieren, sowie die Untersuchung von Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung aus dem Körper, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu bestimmen.
Klinische Prüfungen eines Arzneimittels sind bereits ein notwendiger Schritt bei der Entwicklung eines neuen Arzneimittels oder der Indikationserweiterung für die Anwendung eines Arzneimittels den Ärzten bekannt. In der Anfangsphase der Arzneimittelentwicklung werden chemische, physikalische, biologische, mikrobiologische, pharmakologische, toxikologische und andere Studien an Geweben (in vitro) oder an Labortieren durchgeführt. Dies sind sogenannte präklinische Studien, deren Zweck es ist, zu erhalten wissenschaftliche Methoden Beurteilungen und Nachweise der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln. Diese Studien können jedoch keine zuverlässigen Informationen darüber liefern, wie die untersuchten Arzneimittel beim Menschen wirken, da sich der Körper von Versuchstieren sowohl in Bezug auf die pharmakokinetischen Eigenschaften als auch in der Reaktion von Organen und Systemen auf Arzneimittel vom menschlichen Körper unterscheidet. Daher ist es notwendig, klinische Versuche mit Arzneimitteln am Menschen durchzuführen.
Klinische Studie (Test) eines Arzneimittels - ist eine systematische Untersuchung eines Arzneimittels durch seine Anwendung bei einer Person (Patient oder gesunder Freiwilliger), um seine Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten sowie seine klinischen, pharmakologischen, pharmakodynamischen Eigenschaften zu identifizieren oder zu bestätigen, die Absorption, Verteilung zu bewerten, Stoffwechsel, Ausscheidung und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Die Entscheidung, eine klinische Studie zu starten, trifft der Kunde, der für die Organisation, Steuerung und Finanzierung der Studie verantwortlich ist. Die Verantwortung für die praktische Durchführung der Studie liegt beim Prüfarzt. Sponsor sind in der Regel pharmazeutische Unternehmen – Arzneimittelentwickler, aber auch der Forscher kann als Sponsor fungieren, wenn die Studie auf seine Initiative hin initiiert wurde und er die volle Verantwortung für deren Durchführung trägt.
Klinische Studien müssen in Übereinstimmung mit den grundlegenden ethischen Prinzipien der Deklaration von Helsinki, den GСP-Regeln (Good Clinical Practice, Good Clinical Practice) und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt werden. Vor Beginn einer klinischen Prüfung sollte das Verhältnis zwischen dem vorhersehbaren Risiko und dem erwarteten Nutzen für den Probanden und die Gesellschaft abgeschätzt werden. Im Vordergrund steht das Prinzip des Vorrangs der Rechte, der Sicherheit und der Gesundheit des Subjekts vor den Interessen von Wissenschaft und Gesellschaft. Der Proband kann nur auf der Grundlage einer freiwilligen informierten Zustimmung (IC) in die Studie aufgenommen werden, die nach einer detaillierten Bekanntschaft mit den Studienmaterialien eingeholt wurde. Patienten (Freiwillige), die an der Erprobung eines neuen Medikaments teilnehmen, sollten Informationen über die Art und Weise erhalten mögliche Konsequenzen Tests, die erwartete Wirksamkeit des Medikaments, den Grad des Risikos, einen Lebens- und Krankenversicherungsvertrag in der gesetzlich vorgeschriebenen Weise abschließen und während der Tests unter ständiger Aufsicht von qualifiziertem Personal stehen. Im Falle einer Gefährdung der Gesundheit oder des Lebens des Patienten, sowie auf Wunsch des Patienten oder seiner gesetzlicher Vertreter der Leiter der klinischen Prüfung ist verpflichtet, Prüfungen auszusetzen. Darüber hinaus werden klinische Studien bei fehlender oder unzureichender Wirksamkeit des Medikaments sowie bei Verstoß gegen ethische Standards ausgesetzt.
Die erste Stufe der klinischen Studien mit Arzneimitteln wird an 30 - 50 Freiwilligen durchgeführt. Die nächste Stufe ist die erweiterte Testung auf der Basis von 2-5 Kliniken mit einer großen Anzahl (mehrere Tausend) von Patienten. Gleichzeitig werden individuelle Karten von Patienten mit detaillierte Beschreibung Ergebnisse verschiedener Studien - Blutuntersuchungen, Urin, Ultraschall usw.
Jedes Medikament durchläuft 4 Phasen (Stufen) klinischer Studien.
Phase I. Die ersten Erfahrungen mit der Anwendung eines neuen Wirkstoffs beim Menschen. Meistens beginnen Studien mit Freiwilligen (erwachsene gesunde Männer). Hauptziel Studien - um zu entscheiden, ob die Arbeit an einem neuen Medikament fortgesetzt werden soll, und wenn möglich, um die Dosen festzulegen, die Patienten während klinischer Studien der Phase II verabreicht werden. Während dieser Phase erhalten die Forscher vorläufige Sicherheitsdaten zu einem neuen Medikament und beschreiben erstmals seine Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beim Menschen. Manchmal ist es aufgrund der Toxizität dieses Arzneimittels nicht möglich, Phase-I-Studien an gesunden Probanden durchzuführen (Behandlung onkologische Erkrankungen, AIDS). In diesem Fall werden nicht-therapeutische Studien unter Beteiligung von Patienten mit dieser Pathologie in spezialisierten Einrichtungen durchgeführt.
Phase II Dies ist normalerweise die erste Erfahrung mit der Anwendung bei Patienten mit einer Krankheit, für die das Arzneimittel verwendet werden soll. Die zweite Phase gliedert sich in IIa und IIb. Phase IIa ist eine therapeutische Pilotstudie (Pilotstudien), da die darin gewonnenen Ergebnisse eine optimale Planung für nachfolgende Studien ermöglichen. Phase IIb ist eine größere Studie bei Patienten mit einer Erkrankung, die die Hauptindikation für ein neues Medikament ist. Das Hauptziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments nachzuweisen. Die Ergebnisse dieser Studien (Pivotal Trial) dienen als Grundlage für die Planung von Phase-III-Studien.
Phase III. Multizentrische Studien mit großen (und möglicherweise unterschiedlichen) Patientengruppen (durchschnittlich 1000-3000 Personen). Das Hauptziel besteht darin, zusätzliche Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit zu erhalten verschiedene Formen Arzneimittel, die Art der häufigsten Nebenwirkungen usw. Meistens sind klinische Studien dieser Phase doppelblind, kontrolliert, randomisiert und die Forschungsbedingungen sind so nah wie möglich an der üblichen realen medizinischen Routinepraxis. Die in klinischen Studien der Phase III gewonnenen Daten sind die Grundlage für die Erstellung von Anweisungen für die Verwendung des Arzneimittels und für die Entscheidung über seine Registrierung durch das Pharmakologische Komitee. Eine Empfehlung zur klinischen Anwendung in der medizinischen Praxis gilt als gerechtfertigt, wenn das neue Arzneimittel:
Wirksamer als bekannte Medikamente mit ähnlicher Wirkung;
Es ist besser verträglich als bekannte Medikamente (bei gleicher Wirksamkeit);
Wirksam in Fällen, in denen die Behandlung mit bekannten Medikamenten erfolglos ist;
Kostengünstiger, hat eine einfachere Behandlungsmethode oder eine bequemere Darreichungsform;
In der Kombinationstherapie erhöht es die Wirksamkeit bestehender Medikamente, ohne deren Toxizität zu erhöhen.
Phase IV Nach dem Start des Arzneimittelmarktes werden Studien durchgeführt, um detailliertere Informationen zur Langzeitanwendung bei verschiedenen Patientengruppen und mit verschiedenen Risikofaktoren usw. zu erhalten. und damit die Strategie für die Verwendung des Arzneimittels vollständiger zu bewerten. Die Studie umfasst eine große Anzahl von Patienten, dies ermöglicht es Ihnen, bisher unbekannte und selten auftretende unerwünschte Ereignisse zu identifizieren.
Wenn das Medikament für eine neue, noch nicht zugelassene Indikation verwendet werden soll, dann für diesen Zweck zusätzliche Recherche ab Phase II. In der Praxis wird meist eine offene Studie durchgeführt, bei der Arzt und Patient die Behandlungsmethode (Prüf- oder Vergleichspräparat) kennen.
Bei einem Einfach-Blind-Test weiß der Patient nicht, welches Medikament er einnimmt (es kann ein Placebo sein), und bei einem Doppel-Blind-Test wissen weder der Patient noch der Arzt, sondern nur der Studienleiter ( in einer modernen klinischen Studie mit einem neuen Medikament vier Parteien: der Sponsor der Studie (meistens ist es ein pharmazeutisches Unternehmen), der Monitor ist ein Auftragsforschungsinstitut, der Forschungsarzt, der Patient). Darüber hinaus sind Triple-Blind-Studien möglich, wenn weder der Arzt noch der Patient oder diejenigen, die die Studie organisieren und ihre Daten verarbeiten, die verordnete Behandlung für einen bestimmten Patienten kennen.
Wenn Ärzte wissen, welcher Patient mit welchem Mittel behandelt wird, können sie die Behandlung unwillkürlich aufgrund ihrer Präferenzen oder Erklärungen bewerten. Die Verwendung von Blindmethoden erhöht die Zuverlässigkeit der Ergebnisse einer klinischen Studie und eliminiert den Einfluss subjektiver Faktoren. Wenn der Patient weiß, dass er ein vielversprechendes neues Mittel erhält, dann kann die Wirkung der Behandlung mit seiner Bestätigung zusammenhängen, der Zufriedenheit, dass die bestmögliche Behandlung erreicht wurde.
Placebo (lat. placere - mögen, geschätzt werden) bedeutet ein Medikament, das offensichtlich keine heilenden Eigenschaften hat.Das Big Encyclopedic Dictionary definiert ein Placebo als „eine Arzneiform, die neutrale Substanzen enthält. Sie werden verwendet, um die Rolle der Suggestion bei der therapeutischen Wirkung von Arzneimitteln zu untersuchen, als Kontrolle bei der Untersuchung der Wirksamkeit neuer Arzneimittel. hochwertiges Arzneimittel pharmazeutisch
Negative Placeboeffekte werden als Nocebos bezeichnet. Wenn der Patient weiß, welche Nebenwirkungen das Medikament hat, dann treten diese in 77 % der Fälle auf, wenn er ein Placebo einnimmt. Der Glaube an die eine oder andere Wirkung kann das Auftreten von Nebenwirkungen verursachen. Laut dem Kommentar des Weltärztebundes zu Artikel 29 der Deklaration von Helsinki , „… die Anwendung eines Placebos ist gerechtfertigt, wenn sie nicht zu einem erhöhten Risiko schwerer oder irreversibler Gesundheitsschäden führt …“, das heißt, wenn der Patient nicht ohne wirksame Behandlung bleibt.
Es gibt einen Begriff "vollständige Blindstudien", wenn alle an der Studie beteiligten Parteien keine Informationen über die Art der Behandlung bei einem bestimmten Patienten haben, bis die Analyse der Ergebnisse abgeschlossen ist.
Randomisierte kontrollierte Studien dienen als Maßstab für die Qualität der wissenschaftlichen Erforschung der Behandlungswirksamkeit. Für die Studie werden Patienten zunächst aus einer großen Anzahl von Personen mit der zu untersuchenden Erkrankung ausgewählt. Dann werden diese Patienten nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt, die hinsichtlich der wichtigsten prognostischen Anzeichen vergleichbar sind. Gruppen werden zufällig gebildet (Randomisierung), indem Zufallszahlentabellen verwendet werden, in denen jede Ziffer oder jede Ziffernkombination eine gleiche Auswahlwahrscheinlichkeit hat. Das bedeutet, dass Patienten in einer Gruppe im Durchschnitt die gleichen Merkmale aufweisen wie Patienten in der anderen. Darüber hinaus sollte vor der Randomisierung sichergestellt werden, dass Krankheitsmerkmale, von denen bekannt ist, dass sie einen starken Einfluss auf das Ergebnis haben, in Behandlungs- und Kontrollgruppe gleich häufig auftreten. Dazu müssen Sie Patienten zunächst auf Untergruppen mit gleicher Prognose verteilen und erst dann in jeder Untergruppe separat randomisieren – stratifizierte Randomisierung. Die Versuchsgruppe (Behandlungsgruppe) wird einer Intervention unterzogen, von der ein Nutzen erwartet wird. Die Kontrollgruppe (Vergleichsgruppe) befindet sich in genau demselben Zustand wie die erste Gruppe, außer dass ihre Patienten die Studienintervention nicht erhalten.
3. Quantitative Analyse von Gemischen ohne vorherige Trennung der Komponenten durch physikalisch-chemische Methoden
Physikalisch-chemische Methoden erfassen alle Größerer Wert zum Zwecke der objektiven Identifizierung und Quantifizierung medizinische Substanzen. Am zugänglichsten für die Verwendung in der pharmazeutischen Analyse sind photometrische Verfahren, insbesondere Spektrophotometrie im IR- und UV-Bereich, Photometrie im sichtbaren Bereich des Spektrums und ihre verschiedenen Modifikationen. Diese Methoden sind im staatlichen Arzneibuch, im internationalen Arzneibuch und in den nationalen Arzneibüchern vieler Länder sowie in anderen behördlichen Dokumenten enthalten. Arzneibuchartikel, bei denen es sich um staatliche Standards handelt, die eine Liste von Indikatoren und Methoden enthalten, die zur Kontrolle der Qualität eines Arzneimittels verwendet werden.
Physikalisch-chemische Analysemethoden haben gegenüber klassischen chemischen Methoden eine Reihe von Vorteilen. Sie basieren auf der Nutzung sowohl physikalischer als auch chemischer Stoffeigenschaften und zeichnen sich in den meisten Fällen durch Schnelligkeit, Selektivität, hohe Empfindlichkeit, Vereinheitlichungsmöglichkeit und Automatisierung aus.
Der Aufnahme der entwickelten Methoden in regulatorische Dokumente geht eine umfangreiche Forschung auf dem Gebiet der pharmazeutischen Analytik voraus. Die Anzahl der abgeschlossenen und veröffentlichten Arbeiten zur Verwendung photometrische Methoden riesig.
Um die Authentizität von Arzneistoffen festzustellen, verwenden Arzneibücher neben anderen physikalischen und chemischen Methoden die IR-Spektroskopie - eine Methode, die die objektivste Identifizierung ermöglicht. Die IR-Spektren der getesteten Arzneistoffe werden entweder mit dem Spektrum der unter gleichen Bedingungen erhaltenen Standardprobe oder mit dem beigefügten Spektrum verglichen, das früher für diesen Arzneistoff aufgenommen wurde.
Neben der IR-Spektroskopie werden verschiedene Varianten der UV-Spektrophotometrie organischer Verbindungen in der Arzneistoffanalytik eingesetzt. In den ersten Arbeiten in diese Richtung der Stand der Technik wird verallgemeinert und die Einsatzmöglichkeiten dieser Methode skizziert. Ansätze zum Einsatz der UV-Spektrophotometrie bei der Standardisierung von Arzneimitteln wurden formuliert, verschiedene Wege Analyse. Bei den in Arzneibüchern und anderen behördlichen Unterlagen vorgestellten Echtheitsprüfungsmethoden wird die Identifizierung normalerweise gemäß den allgemein anerkannten Parametern von UV-Spektren durchgeführt - den Wellenlängen der Maxima und Minima der Lichtabsorption und dem spezifischen Absorptionsindex. Dazu können auch Parameter wie Lage und Halbwertsbreite der Absorptionsbande, Asymmetriefaktor, integrierte Intensität und Oszillatorstärke herangezogen werden. Unter Steuerung durch diese Parameter erhöht sich die Spezifität der qualitativen Analyse.
Teilweise wird der sichtbare Spektralbereich zur photometrischen Bestimmung von Arzneistoffen genutzt. Die Analyse basiert auf der Durchführung von Farbreaktionen mit anschließender Messung der optischen Dichte auf Spektrophotometern und Photokolorimetern.
In der pharmazeutischen Analytik wird die Spektrophotometrie im UV- und sichtbaren Bereich oft mit Trennverfahren (Dünnschicht- und andere Arten der Chromatographie) kombiniert.
Bekanntermaßen haben differenzielle Verfahren photometrischer Messungen, die unter Verwendung einer Referenzlösung durchgeführt werden, die eine bestimmte Menge einer Standardprobe der Testsubstanz enthält, eine erhöhte Genauigkeit. Diese Technik führt zur Erweiterung des Arbeitsbereichs des Gerätes, ermöglicht eine Erhöhung der Konzentration der analysierten Lösungen und verbessert letztendlich die Genauigkeit der Bestimmung.
4. Qualitätskontrollsystem in den Bedingungen chemischer und pharmazeutischer Anlagen und Fabriken
Der Hersteller von Arzneimitteln muss die Herstellung so organisieren, dass die Arzneimittel ihre bestimmungsgemäße Verwendung und ihre Anforderungen gewährleisten und Verbraucherinnen und Verbraucher nicht durch Verstöße gegen Sicherheits-, Qualitäts- oder Wirksamkeitsbedingungen gefährdet werden. Verantwortlich für die Erfüllung dieser Anforderungen sind die Führungskräfte und alle Mitarbeiter des Unternehmens.
Um dieses Ziel zu erreichen, muss im produzierenden Unternehmen ein Qualitätssicherungssystem geschaffen werden, das die Arbeitsorganisation zu GMP, Qualitätskontrolle und ein Risikoanalysesystem umfasst.
Die Qualitätskontrolle umfasst Probenahme, Prüfung (Analyse) und Durchführung der entsprechenden Dokumentation.
Der Zweck der Qualitätskontrolle besteht darin, die Verwendung oder den Verkauf von Materialien oder Produkten zu verhindern, die den Qualitätsanforderungen nicht entsprechen. Die Aktivitäten der Qualitätskontrolle beschränken sich nicht auf die Arbeit des Labors, sondern umfassen auch Forschung, Inspektionen und die Beteiligung an allen Entscheidungen bezüglich der Produktqualität. Das grundlegende Prinzip der Qualitätskontrolle ist ihre Unabhängigkeit von Produktionseinheiten.
Grundvoraussetzungen für die Qualitätskontrolle:
Verfügbarkeit der erforderlichen Räumlichkeiten und Ausrüstungen, geschulten Personals, zugelassener Methoden zur Probenahme, Kontrolle und Prüfung von Ausgangs- und Verpackungsmaterialien, Zwischenprodukten, verpackten und fertigen Produkten;
Prüfung nach zertifizierten Methoden;
Erstellung von Protokollen, die bestätigen, dass alle erforderlichen Probenahmen, Inspektionen und Tests tatsächlich durchgeführt wurden, sowie die vollständige Aufzeichnung von Abweichungen und Untersuchungen;
Aufbewahrung einer ausreichenden Anzahl von Proben von Rohstoffen und Produkten zur eventuellen Überprüfung, falls erforderlich. Produktproben sollten, mit Ausnahme von Großpackungen, in ihrer Endverpackung gelagert werden.
Jede Produktionsstätte sollte eine von anderen Abteilungen unabhängige Qualitätskontrollabteilung haben.
Für Arzneimittel ist eine ordnungsgemäße mikrobiologische Reinheit vorgeschrieben. Eine mikrobielle Kontamination kann in verschiedenen Phasen der Produktion auftreten. Daher werden in allen Phasen der Arzneimittelgewinnung Tests auf mikrobiologische Reinheit durchgeführt. Die Hauptquellen mikrobieller Kontamination sind Rohstoffe, Wasser, Ausrüstung, Luft in Industrieanlagen, Verpackungen von Fertigprodukten und Personal. Um den Gehalt an Mikroorganismen in der Luft zu quantifizieren, werden verschiedene Probenahmeverfahren eingesetzt: Filtration, Abscheidung in Flüssigkeiten, Abscheidung auf festen Medien. Zur Beurteilung der mikrobiologischen Reinheit werden Sterilitätstests durchgeführt.
Bei der Bestimmung der Sterilität von Arzneimitteln mit ausgeprägter antibakterieller Wirkung, bakteriostatischen, fungistatischen Eigenschaften sowie von Arzneimitteln, die Konservierungsmittel enthalten oder in Behältern von mehr als 100 ml verschüttet wurden, wird das Membranfiltrationsverfahren verwendet.
Bei der Kontrolle der Sterilität von Darreichungsformen von β-Lactam-Antibiotika ist es möglich, als alternatives Verfahren die direkte Aussaat anzuwenden, wobei das Penicillinase-Enzym in einer ausreichenden Menge verwendet wird, um das getestete Antibiotikum vollständig zu inaktivieren.
Die Verwendung des Membranfiltrationsverfahrens basiert auf der Passage von Arzneimitteln durch eine Polymermembran. In diesem Fall verbleiben Mikroorganismen auf der Oberfläche der Membran. Als nächstes wird die Membran in ein geeignetes Nährmedium gelegt und die Bildung von Kolonien während der Inkubation beobachtet.
Zelluloseethermembranen (Nitrozellulose, Acetozellulose und gemischte Zelluloseether) mit einer Porengröße von 0,45 µm werden üblicherweise verwendet, um lebensfähige Mikroorganismen zu zählen.
Die Technik zur Prüfung der mikrobiologischen Reinheit von Arzneimitteln nach dem Membranfiltrationsverfahren ist im Nachtrag zur FS „Prüfung auf mikrobiologische Reinheit“ vom 28.12.1995 angegeben.
Die Qualität von Arzneimitteln kann zuverlässig garantiert werden, wenn auch in allen Phasen Lebenszyklus Arzneimittel werden alle Umlaufregeln strikt eingehalten, insbesondere präklinische und klinische Studien, Produktion, Groß- und Einzelhandel pharmazeutische Produkte.
5. Hauptaufgaben und Merkmale der biopharmazeutischen Analytik
Die biopharmazeutische Analytik ist ein neues vielversprechendes Gebiet der pharmazeutischen Chemie. Aufgabe der biopharmazeutischen Analytik ist die Entwicklung von Methoden zur Isolierung, Reinigung, Identifizierung und Quantifizierung von Arzneistoffen und deren Metaboliten in biologischen Flüssigkeiten wie Urin, Speichel, Blut, Plasma oder Blutserum etc. .e. beschäftigen sich mit Fragen der Aufnahme, des Transports und der Ausscheidung von Arzneistoffen, ihrer Bioverfügbarkeit, Stoffwechselvorgängen. All dies ermöglicht es, möglichen toxischen Wirkungen von Medikamenten vorzubeugen, optimale Pharmakotherapieschemata zu entwickeln und den Behandlungsprozess zu steuern. Es ist besonders wichtig, die Konzentration eines Arzneistoffs in biologischen Flüssigkeiten zu bestimmen, wenn sie neben einer therapeutischen Wirkung auch eine Toxizität aufweisen. Es ist auch notwendig, den Gehalt an Arzneimitteln in den biologischen Flüssigkeiten von Patienten zu kontrollieren, die daran leiden Magen-Darm-Erkrankungen und Erkrankungen der Leber und Nieren. Bei solchen Krankheiten ändern sich Absorptionsprozesse, Stoffwechselprozesse werden gestört und die Ausscheidung von Arzneistoffen aus dem Körper verlangsamt sich.
Biologische Flüssigkeiten sind sehr komplexe Analyseobjekte. Sie sind Mehrkomponentengemische, die eine Vielzahl anorganischer und organischer Verbindungen unterschiedlicher chemischer Struktur enthalten: Spurenelemente, Aminosäuren, Polypeptide, Proteine, Enzyme usw. Ihre Konzentration reicht von 10 mg/ml bis zu mehreren Nanogramm. Selbst in einer so relativ einfachen Körperflüssigkeit wie Urin wurden mehrere hundert organische Verbindungen identifiziert. Irgendein biologisches Objekt ist ein sehr dynamisches System. Sein Zustand und seine chemische Zusammensetzung hängen von den individuellen Eigenschaften des Organismus, dem Einfluss von Umweltfaktoren (Zusammensetzung der Nahrung, körperlicher und psychischer Stress usw.) ab. All dies erschwert die Durchführung biopharmazeutischer Analysen weiter, da vor dem Hintergrund einer so großen Anzahl chemisch komplexer organische Materie Oft ist es notwendig, sehr niedrige Konzentrationen von Arzneimitteln zu bestimmen. In biologische Flüssigkeiten eingeführt, bilden Medikamente im Prozess der biologischen Umwandlung Metaboliten, deren Anzahl oft mehrere Dutzend beträgt. Diese Stoffe aus komplexen Gemischen zu trennen, sie in einzelne Bestandteile zu zerlegen und ihre chemische Zusammensetzung zu bestimmen, ist eine äußerst schwierige Aufgabe.
Somit lassen sich folgende Merkmale der biopharmazeutischen Analytik unterscheiden:
1. Untersuchungsgegenstand sind mehrkomponentige Stoffgemische.
2. Die zu bestimmenden Stoffmengen werden in der Regel in Mikrogramm und sogar Nanogramm berechnet.
3. Die untersuchten Arzneistoffe und ihre Metaboliten befinden sich in einem Umfeld, das aus einer Vielzahl natürlicher Verbindungen (Eiweiße, Enzyme etc.) besteht.
4. Die Bedingungen für die Isolierung, Reinigung und Analyse der Testsubstanzen hängen von der Art der zu testenden biologischen Flüssigkeit ab.
Neben der theoretischen Bedeutung, die die Forschung auf dem Gebiet der biopharmazeutischen Analytik für die Erforschung neu geschaffener Arzneistoffe hat, ist auch die praktische Bedeutung dieses Wissenszweiges unbestreitbar.
Daher ist die biopharmazeutische Analyse eine Art Werkzeug, das für die Durchführung nicht nur biopharmazeutischer, sondern auch pharmakokinetischer Studien erforderlich ist.
6. Arten von staatlichen Standards. Anforderungen der allgemeinen Standards für Darreichungsformen
Die Standardisierung der Produktqualität bezieht sich auf den Prozess der Festlegung und Anwendung von Standards. Ein Standard ist ein Standard oder eine Probe, die als Referenz genommen wird, um andere ähnliche Objekte damit zu vergleichen. Die Norm als normatives Dokument legt eine Reihe von Normen oder Anforderungen an den Normungsgegenstand fest. Die Anwendung von Standards trägt zur Verbesserung der Produktqualität bei.
In der Russischen Föderation werden die folgenden Kategorien normativer Dokumente von ND festgelegt: Staatliche Standards (GOST), Industriestandards (OST), republikanische Standards (RS.T) und technische Spezifikationen (TU). Die Standards für Arzneimittel sind FS, TU, die ihre Qualität regeln, sowie Produktionsvorschriften, die ihre Technologie normalisieren. FS - Regulierungsdokumente, die eine Reihe von Qualitätsstandards und Methoden zu ihrer Bestimmung definieren. Diese Dokumente gewährleisten unabhängig von der Serie die gleiche Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln sowie die Konstanz und Einheitlichkeit ihrer Herstellung. Das wichtigste Dokument, das die Qualität der in unserem Land hergestellten Arzneimittel regelt, ist das Staatliche Arzneibuch (SP). Normative Dokumente, die zusätzliche reflektieren technische Anforderungen zur Herstellung, Kontrolle, Lagerung, Etikettierung, Verpackung, Transport von Arzneimitteln sind Industriestandards (OSTs).
Seit Juni 2000 ist in Russland der Industriestandard „Regeln für die Organisation der Herstellung und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln“ in Kraft. Dies ist ein Standard, der mit den internationalen GMP-Regeln identisch ist.
Neben dem festgelegten Standard, der die Herstellung hochwertiger Arzneimittel sicherstellt, wurde ein Standard in Kraft gesetzt, der die Qualität von Arzneimitteln normalisiert, das Verfahren zur Erstellung neuer und zur Verbesserung bestehender Zulassungsdokumentationen für Arzneimittel regelt. Es wurde am 1. November 2001 vom Gesundheitsministerium der Russischen Föderation genehmigt (Verordnung Nr. 388), am 16. November 2001 vom Justizministerium der Russischen Föderation registriert und ist ein Industriestandard OST 91500.05.001-00 „Qualitätsstandards für Arzneimittel. Grundbestimmungen". Der bisher gültige Standard OST 42-506-96 hat seine Gültigkeit verloren Zweck der Schaffung eines Industriestandards ist die Festlegung von Kategorien und Einheitliche Ordnung Entwicklung, Präsentation, Gestaltung, Prüfung, Genehmigung, Benennung und Genehmigung von Arzneimittelqualitätsstandards. Die Anforderungen dieser Norm sind verbindlich für Entwicklungsorganisationen, Hersteller von Arzneimitteln, Organisationen und Institutionen, die die Prüfung von Qualitätsstandards für Haushaltsarzneimittel durchführen, unabhängig von Abteilungszugehörigkeit, Rechtsstatus und Eigentümerschaft.
In den neu genehmigten OST wurden die Kategorien der Arzneimittelqualitätsstandards geändert. Ein Qualitätsstandard für Arzneimittel ist ein regulatorisches Dokument (RD), das eine Liste standardisierter Indikatoren und Methoden zur Qualitätskontrolle von Arzneimitteln enthält. Es soll die Entwicklung eines wirksamen und sicheren Medikaments sicherstellen.
Die neuen OST sehen zwei Kategorien von Qualitätsstandards vor:
Staatliche Standards für die Qualität von Arzneimitteln (GSKLS), darunter: allgemeiner Arzneibuchartikel (OPS) und Arzneibuchartikel (FS);
Qualitätsstandard (SKLS); Arzneibuchartikel des Unternehmens (FSP).
Die GPM enthält die wichtigsten allgemeinen Anforderungen an die Darreichungsform oder eine Beschreibung von Standardmethoden zur Arzneimittelkontrolle. Das OFS enthält eine Liste standardisierter Indikatoren und Testmethoden für ein bestimmtes Arzneimittel oder eine Beschreibung von Drogenanalysemethoden, Anforderungen an Reagenzien, titrierte Lösungen und Indikatoren.
Das FS enthält eine verbindliche Liste von Indikatoren und Methoden zur Qualitätskontrolle eines Arzneimittels (unter Berücksichtigung seines DF), die die Anforderungen führender ausländischer Arzneibücher erfüllen.
Die medikamentöse Behandlung ist untrennbar mit der Darreichungsform verbunden. Da die Wirksamkeit der Behandlung von der Darreichungsform abhängt, werden folgende allgemeine Anforderungen an sie gestellt:
Einhaltung des therapeutischen Zwecks, der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in dieser Darreichungsform und der entsprechenden Pharmakokinetik;
Gleichmäßige Verteilung von Arzneistoffen in der Masse von Hilfsstoffen und damit Genauigkeit der Dosierung;
Stabilität während der Haltbarkeit;
Einhaltung der Normen für mikrobielle Kontamination, ggf. Konserven;
Bequemlichkeit des Empfangs, die Möglichkeit, einen unangenehmen Geschmack zu korrigieren;
Kompaktheit.
OFS und FS werden nach 5 Jahren vom Wissenschaftlichen Zentrum für Expertise und staatliche Kontrolle von Arzneimitteln und für immunbiologische Präparate von der Nationalen Kontrollbehörde des MIBP entwickelt und überarbeitet.
OFS und FS bilden das Staatliche Arzneibuch (SP), das vom Gesundheitsministerium der Russischen Föderation herausgegeben und alle 5 Jahre neu aufgelegt wird. Das Staatliche Arzneibuch ist eine Sammlung staatlicher Qualitätsstandards für Arzneimittel, die gesetzgeberischen Charakter hat.
7. Salzsäure: Physikalische Eigenschaften, Authentizität, Mengenbestimmung, Anwendung, Lagerung
Verdünnte Salzsäure (Acidum hydrochloridum dilutum) ist eine farblose, transparente, saure Flüssigkeit. Dichte, Lösungsdichte 1,038–1,039 g/cm3, Volumenanteil 8,2–8,4 %
Salzsäure (Acidum hydrochloridum) ist eine farblose transparente flüchtige Flüssigkeit mit einem eigentümlichen Geruch. Dichte 1,122–1,124 g/cm3, Volumenanteil 24,8–25,2 %.
Salzsäure-Medikamente werden in allen Anteilen mit Wasser und Ethanol gemischt. Sie unterscheiden sich nur im Gehalt an Chlorwasserstoff und dementsprechend in der Dichte.
Chloridionen können mit Silbernitrat durch Bildung von Silberchloridniederschlägen nachgewiesen werden, die in Wasser und Salpetersäurelösung unlöslich, aber in Ammoniaklösung löslich sind:
HCl+H2O->AgClv+HNO3
AgCl+2NH3*H2O -> 2Cl+2H2O
Eine andere Methode zum Nachweis des Chloridions basiert auf der Freisetzung von freiem Chlor beim Erhitzen von Arzneimitteln aus Mangandioxid:
4HCl+MnO2->Cl2?+MnCl2+2H2O
Chlor wird durch Geruch erkannt.
Bestimmung des Chlorwasserstoffgehalts in Salzsäurearzneimitteln durch Säure-Base-Titration, Titration mit Natronlauge in Gegenwart von Methylorange-Indikator:
HCl+NaOH->NaCl+H2O
Reinheitstests. Salzsäure kann Schwermetallverunreinigungen enthalten, hauptsächlich in Form von Eisen(II)- und Eisen(III)-Salzen. Diese Verunreinigungen können aus dem Material der Apparatur, in der die Säure hergestellt wird, in das Medikament gelangen. Das Vorhandensein von Eisensalzen kann durch folgende Reaktionen nachgewiesen werden:
FeCl3 + K4 > KFeFe(CN)6v + 3KCl
FeCl2 + K3>KFeFe(CN)6v + 2KCl
Aus den letzten beiden Reaktionen ist ersichtlich, dass die Zusammensetzung der gebildeten Niederschläge identisch ist. Diese wurde erst vor relativ kurzer Zeit gegründet. Früher wurde angenommen, dass zwei einzelne Verbindungen gebildet werden - Berliner Blau und Turnbull-Blau.
Wenn durch die Reaktion zwischen Wasserstoff und Chlor Chlorwasserstoff entsteht, kann Chlor als Verunreinigung nachgewiesen werden. Seine Bestimmung in Lösung erfolgt durch Zugabe von Kaliumjodid in Gegenwart von Chloroform, das aufgrund der Konzentration des freigesetzten Jods eine violette Farbe annimmt:
Cl2 + 2KI > I2 + 2KCl
Nach Erhalt von Chlorwasserstoff durch die Reaktion:
2NaCl(TV) + H2SO4(KONZ) > Na2SO4(TB) + 2 HCl^
In Arzneimitteln sind Verunreinigungen durch Sulfite und Sulfate möglich. Eine Beimischung von schwefliger Säure kann durch Zugabe von Jod und einer Stärkelösung nachgewiesen werden. In diesem Fall wird Jod reduziert: H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI, und die blaue Farbe des Stärke-Jod-Komplexes verschwindet.
Wenn eine Lösung von Bariumchlorid hinzugefügt wird, bildet sich ein weißer Niederschlag von Bariumsulfat:
H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl
Wenn Salzsäure mit Schwefelsäure hergestellt wurde, kann auch Arsen als höchst unerwünschte Verunreinigung vorhanden sein.
Quantifizierung. Die Konzentration von Salzsäure kann mit zwei Methoden bestimmt werden:
eines). Neutralisationsmethode (Titration mit Alkali auf Methylorange - Arzneibuchmethode):
HCl + NaOH > NaCl + H2O
2) argentometrische Methode für Chloridionen:
HCl + AgNO3 > AgClv + HNO3
Salzsäure wurde früher als Medikament gegen unzureichenden Säuregehalt des Magensaftes verwendet. Verteilen Sie 2-4 mal täglich während der Mahlzeiten 10-15 Tropfen (pro ? -1/2 Tasse Wasser).
In der pharmazeutischen Analytik werden titrierte Salzsäurelösungen mit einer molaren Konzentration von 0,01 - 1 mol/l verwendet. Lagerung: in geschlossenen Behältern aus Glas oder anderen inerten Materialien bei Temperaturen unter 30 °C.
Tragen Sie Salzsäure auf, die mit unzureichender Säure des Magensaftes verdünnt ist. Innen 2-4 mal täglich zu den Mahlzeiten 10-15 Tropfen (pro ? -1/2 Tasse Wasser) verabreichen Bei Verordnung ohne Konzentrationsangabe wird immer auf verdünnte Salzsäure verzichtet; Bei der Behandlung von Krätze wird nach Demyanovich eine 6%ige Säurelösung verwendet.
Lagerbedingungen:
Liste B. An einem trockenen Ort. In Kolben mit Schliffstopfen. Für medizinische Zwecke wird verdünnte Salzsäure verwendet.
8. Sauerstoff: physikalische Eigenschaften, Authentizität, gute Qualität, Quantifizierung, Anwendung, Lagerung
Sauerstoff - Sauerstoff. Eine einfache Substanz Sauerstoff besteht aus unpolaren O2-Molekülen (Disauerstoff) mit einer y, p-Bindung, eine stabile allotrope Form der Existenz eines Elements in freier Form.
Farbloses Gas, hellblau im flüssigen Zustand, blau im festen Zustand.
Luftanteil: 20,94 Vol.-%, 23,13 Masse-%. Sauerstoff verdampft aus flüssiger Luft nach Stickstoff N2.
Unterstützt die Verbrennung an der Luft
Etwas wasserlöslich (31 ml/1 l H2O bei 20°C), aber etwas besser als N2.
Die Echtheit von Sauerstoff wird bestimmt, indem ein glimmender Splitter in den Gasstrom eingebracht wird, der gleichzeitig aufflammt und mit heller Flamme brennt.
Es ist notwendig, gelegentlich eine glimmende Fackel an die Öffnung des Gasauslassrohrs zu bringen, und sobald es zu flammen beginnt, heben Sie das Rohr an, senken Sie es dann mit Wasser in den Kristallisator und bringen Sie es unter den Zylinder. Der einströmende Sauerstoff füllt den Zylinder und verdrängt das Wasser.
Ein glimmender Splitter wird mit N2O in einen der Zylinder gebracht, er flammt auf und brennt mit heller Flamme.
Um Sauerstoff von einer anderen gasförmigen Zubereitung zu unterscheiden - Stickoxid (Diastickstoffoxid), werden gleiche Volumina von Sauerstoff und Stickoxid gemischt. Durch die Bildung von Stickstoffdioxid färbt sich das Gasgemisch orange-rot: 2NO+O2 -> 2NO2
Lachgas gibt nicht die angegebene Reaktion. Bei der industriellen Produktion kann Sauerstoff mit Verunreinigungen anderer Gase verunreinigt werden.
Reinheitsbestimmung: Bei allen Reinheitstests wird die Beimischung anderer Gase bestimmt, indem eine bestimmte Menge Sauerstoff (mit einer Rate von 4 l/h) durch 100 ml der Reagenzlösung geleitet wird.
Sauerstoff muss neutral sein. Das Vorhandensein von sauren und basischen gasförmigen Verunreinigungen wird durch die kolorimetrische Methode bestimmt (Veränderung der Farbe der Methylrot-Indikatorlösung)
Eine Beimischung von Kohlenstoff (II) wird nachgewiesen, indem Sauerstoff durch eine Ammoniaklösung von Silbernitrat geleitet wird. Die Verdunkelung zeigt die Reduktion von Silberkohlenmonoxid an:
CO+2[Ag(NH3)2]NO3+2H2O -> 2Agv+(NH4)CO3+2NH4NO3
Das Vorhandensein von Kohlendioxidverunreinigungen wird durch die Bildung von Opaleszenz festgestellt, wenn Sauerstoff durch eine Bariumhydroxidlösung geleitet wird:
CO2+Ba(OH)2 -> BaCO3v+H2O
Das Fehlen von Verunreinigungen durch Ozon und andere oxidierende Substanzen wird festgestellt, indem Sauerstoff durch eine Kaliumjodidlösung geleitet wird, der eine Stärkelösung und ein Tropfen Eis zugesetzt werden Essigsäure. Die Lösung sollte farblos bleiben. Das Auftreten einer blauen Farbe weist auf das Vorhandensein einer Ozonverunreinigung hin:
2KI+O3+H2O -> I2+2KOH+O2 ?
Quantifizierung. Alle Methoden zur quantitativen Bestimmung von Sauerstoff basieren auf der Wechselwirkung mit leicht oxidierbaren Stoffen. Hierfür kann Kupfer verwendet werden. Sauerstoff wird durch eine Lösung geleitet, die eine Mischung aus Ammoniumchlorid- und Ammoniaklösungen enthält (Ammoniak-Pufferlösung, pH = 9,25 ± 1). Dort werden auch Kupferdrahtstücke mit einem Durchmesser von etwa 1 mm platziert. Kupfer wird durch Sauerstoff oxidiert:
Das entstehende Kupfer(II)-oxid reagiert mit Ammoniak zu hellblauem Kupfer(II)-amin:
CuO + 2NH3 + 2NH4CI > Cl2 + H2O
Anwendung. In der Medizin wird Sauerstoff zur Herstellung von Sauerstoffwasser- und Luftbädern, zur Inhalation durch Patienten - "medizinisches Gas" - verwendet. Zur Vollnarkose in Form einer Inhalationsnarkose wird ein Gemisch aus Sauerstoff und gering toxischem Cyclopropan verwendet.
Sauerstoff wird bei Krankheiten eingesetzt, die von begleitet werden Sauerstoffmangel(Hypoxie). Sauerstoffinhalationen werden eingesetzt bei Erkrankungen der Atemwege (Lungenentzündung, Lungenödem), Herz-Kreislauf-System (Herzinsuffizienz, Koronarinsuffizienz), Vergiftungen mit Kohlenmonoxid (II), Blausäure, Erstickungsanfällen (Chlor C12, Phosgen COS12). Zur Inhalation wird eine Mischung aus 40-60% Sauerstoff und Luft mit einer Geschwindigkeit von 4-5 l / min vorgeschrieben. Auch Carbogen kommt zum Einsatz – eine Mischung aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid.
Bei der hyperbaren Oxygenierung wird Sauerstoff mit einem Druck von 1,2-2 atm in speziellen Druckkammern verwendet. Die hohe Effizienz dieser Methode in der Chirurgie, Intensivmedizin hat sich bewährt. ernsthafte Krankheit, im Falle einer Vergiftung. Dies verbessert die Sauerstoffsättigung und Hämodynamik des Gewebes. In der Regel wird eine Sitzung pro Tag (40-60 Minuten) durchgeführt, die Behandlungsdauer beträgt 8-10 Sitzungen.
Die Methode der enteralen Sauerstofftherapie wird auch angewendet, indem Sauerstoffschaum in den Magen eingebracht wird, der in Form eines Sauerstoffcocktails verwendet wird. Der Cocktail wird zubereitet, indem Sauerstoff unter niedrigem Druck durch das Eiweiß eines Hühnereis geleitet wird, dem Hagebuttenaufguss, Glukose, Vitamine B und C, Aufgüsse hinzugefügt werden medizinische Pflanzen. Als Treibmittel können Fruchtsäfte, Brotkwaskonzentrat verwendet werden. Der Cocktail wird zur Verbesserung von Stoffwechselvorgängen in der komplexen Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt.
Lagerung. In Apotheken wird Sauerstoff in blauen Flaschen mit einem Volumen von 27-50 Litern gelagert, die 4-7,5 m3 Gas bei einem Druck von 100-150 atm enthalten. Das Reduziergewinde des Zylinders darf nicht mit Fett oder organischen Ölen geschmiert werden (Selbstentzündung möglich). Als Gleitmittel dient nur Talkum („Speckstein“ ist ein Mineral, das zu den Schichtsilikaten gehört). Sauerstoff wird aus Apotheken in speziellen Kissen abgegeben, die mit einem trichterförmigen Mundstück zum Inhalieren ausgestattet sind.
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Die Hauptaufgaben der Pharmakologie sind die Suche und Untersuchung der Wirkmechanismen neuer Arzneimittel für deren spätere Einführung in die breite medizinische Praxis. Der Prozess der Herstellung von Arzneimitteln ist ziemlich kompliziert und umfasst mehrere miteinander verbundene Phasen. Es sollte betont werden, dass neben Pharmakologen auch synthetische Chemiker, Biochemiker, Biophysiker, Morphologen, Immunologen, Genetiker, Toxikologen, Verfahrenstechniker, Apotheker und klinische Pharmakologen direkt an der Entwicklung und Untersuchung von Arzneimitteln beteiligt sind. Bei Bedarf werden auch andere Spezialisten an deren Erstellung beteiligt. In der ersten Phase der Herstellung von Arzneimitteln beginnen Synthesechemiker zu arbeiten, die neue chemische Verbindungen mit potenzieller biologischer Aktivität synthetisieren. Üblicherweise führen Synthesechemiker eine gezielte Synthese von Verbindungen durch oder verändern die chemische Struktur bereits bekannter körpereigener (körpereigener) biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe. Die gezielte Synthese von Arzneistoffen impliziert die Schaffung biologisch aktiver Substanzen mit vorbestimmten pharmakologischen Eigenschaften. In der Regel wird eine solche Synthese in einer Reihe von chemischen Verbindungen durchgeführt, in denen zuvor Substanzen mit spezifischer Aktivität identifiziert wurden. Beispielsweise ist bekannt, dass aliphatische Phenothiazinderivate (Promazin, Chlorpromazin usw.) zu der Gruppe von Arzneimitteln gehören, die bei der Behandlung von Psychosen wirksam sind. Die Synthese aliphatischer Derivate von Phenothiazinen mit ähnlicher chemischer Struktur legt nahe, dass die neu synthetisierten Verbindungen antipsychotische Aktivität aufweisen. So wurden Antipsychotika wie Alimemazin, Levomepromazin usw. synthetisiert und dann in die breite medizinische Praxis eingeführt In einigen Fällen modifizieren synthetische Chemiker die chemische Struktur bereits bekannter Medikamente. Zum Beispiel in den 70er Jahren. 20. Jahrhundert In Russland wurde das Antiarrhythmikum Moratzizin synthetisiert und in die breite medizinische Praxis eingeführt, das laut dem führenden US-Kardiologen B. Lown als das vielversprechendste Antiarrhythmikum dieser Zeit anerkannt wurde. Der Ersatz der Morpholingruppe im Moracizin-Molekül durch Diethylamin ermöglichte die Schaffung eines neuen, originellen, hochwirksamen Antiarrhythmikums Etacizin. Es ist auch möglich, neue hochwirksame Medikamente zu schaffen, indem exogene (künstlich gewonnene) Analoga von endogenen (im Körper vorhandenen) biologisch aktiven Substanzen synthetisiert werden. So ist beispielsweise bekannt, dass die makroerge Verbindung Kreatinphosphat eine wichtige Rolle bei der Energieübertragung in der Zelle spielt. Derzeit wurde ein synthetisches Analogon von Kreatinphosphat in die klinische Praxis eingeführt - das Medikament Neoton, das erfolgreich zur Behandlung von instabiler Angina pectoris eingesetzt wird. akuter Infarkt Myokard usw. In einigen Fällen wird kein vollständiges strukturelles Analogon einer endogenen biologischen Substanz synthetisiert, sondern eine chemische Verbindung, die ihr in der Struktur nahe kommt. In diesem Fall wird manchmal das Molekül des synthetisierten Analogons so modifiziert, dass ihm einige neue Eigenschaften verliehen werden. Beispielsweise hat das strukturelle Analogon des körpereigenen biologisch aktiven Stoffes Norepinephrin, das Medikament Phenylephrin, eine ähnliche vasokonstriktorische Wirkung, jedoch wird Phenylephrin im Körper im Gegensatz zu Norepinephrin praktisch nicht durch das Enzym Catechol-O-Methyltransferase zerstört, daher es wirkt länger. Auch ein anderer Weg der gezielten Synthese von Arzneistoffen ist möglich – eine Änderung ihrer Löslichkeit in Fetten oder Wasser, d.h. Änderungen der Lipophilie oder Hydrophilie von Arzneimitteln. Beispielsweise ist die bekannte Acetylsalicylsäure in Wasser unlöslich. Die Bindung an das Molekül der Acetylsalicylsäure Lysin (Arzneimittel Acetylsalicylat Lysin) macht diese Verbindung leicht löslich. Dieses Medikament wird in das Blut aufgenommen und zu Acetylsalicylsäure und Lysin hydrolysiert. Es lassen sich viele Beispiele für gezielte Wirkstoffsynthesen anführen. Biologisch aktive Verbindungen können auch aus Mikroorganismen, pflanzlichen und tierischen Geweben, d. h. biotechnologischen Weg. Biotechnologie - ein Zweig der Biowissenschaften, in dem verschiedene biologische Prozesse zur Herstellung von Materialien, einschließlich Arzneimitteln, verwendet werden. Beispielsweise basiert die Herstellung natürlicher Antibiotika auf der Fähigkeit einer Reihe von Pilzen und Bakterien, biologisch aktive Substanzen zu produzieren, die bakteriolytisch (was den Tod von Bakterien verursacht) oder bakteriostatisch (was den Verlust der Fähigkeit von Bakterienzellen zur Vermehrung verursacht) wirken ) Aktion. Mit Hilfe der Biotechnologie ist es auch möglich, eine Zellkultur von Heilpflanzen zu züchten, die in Bezug auf die biologische Aktivität natürlichen Pflanzen nahe kommt. Eine wichtige Rolle bei der Schaffung neuer hochwirksamer Medikamente gehört einer solchen Richtung der Biotechnologie wie Gentechnik. Jüngste Entdeckungen auf diesem Gebiet haben gezeigt, dass menschliche Gene geklont werden (Klonen ist der Prozess des künstlichen Erhaltens von Zellen mit gewünschten Eigenschaften, beispielsweise durch Übertragung eines menschlichen Gens auf Bakterien, wonach sie beginnen, biologisch aktive Substanzen mit gewünschten Eigenschaften zu produzieren ), ermöglichte eine breite industrielle Produktion von Hormonen, Impfstoffen, Interferonen und anderen hochwirksamen Arzneimitteln mit vorbestimmten Eigenschaften. Zum Beispiel die Transplantation eines menschlichen Gens, das für die Produktion von Insulin in seinem Körper verantwortlich ist, in einen nicht pathogenen Mikroorganismus - Escherichia coli (E.coli), ermöglichte die industrielle Produktion von Humaninsulin. BEI In letzter Zeit Eine andere Richtung für die Schaffung neuer hochwirksamer Medikamente hat sich ergeben, basierend auf der Untersuchung der Eigenschaften ihres Stoffwechsels (Umwandlung) im Körper. Beispielsweise ist bekannt, dass der Parkinsonismus auf einem Mangel des Neurotransmitters Dopamin im extrapyramidalen System des Gehirns beruht. Es wäre natürlich, exogenes Dopamin zur Behandlung von Parkinson zu verwenden, was den Mangel an endogenem Dopamin kompensieren würde. Solche Versuche wurden unternommen, aber es stellte sich heraus, dass exogenes Dopamin aufgrund der Besonderheiten der chemischen Struktur nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke (die Barriere zwischen Blut und Gehirngewebe) zu durchdringen. Später wurde das Medikament Levodopa synthetisiert, das im Gegensatz zu Dopamin leicht die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirngewebe durchdringt, wo es metabolisiert (decarboxyliert) und in Dopamin umgewandelt wird. Ein weiteres Beispiel für solche Arzneimittel können einige Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) sein – Perindopril, Ramipril, Enalapril usw. Somit bildet biologisch inaktives Enalapril, das in der Leber metabolisiert (hydrolysiert) wird, einen biologisch hochaktiven Metaboliten Enalaprilat mit Hypotensivum (blutdrucksenkende) Wirkung. Solche Medikamente werden als Prodrugs oder bezeichnet Biovorstufen(Stoffwechselvorstufen). Es gibt eine andere Möglichkeit, Medikamente basierend auf der Untersuchung ihres Stoffwechsels herzustellen - die Bildung von Komplexen "Trägersubstanz". - biologisch aktive Substanz. Beispielsweise ist bekannt, dass ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Penicilline - Ampicillin - im Magen-Darm-Trakt (GIT) schlecht resorbiert wird - nicht mehr als 30-40% der eingenommenen Arzneimittelmenge. Um die Absorption (Bioverfügbarkeit) von Ampicillin zu erhöhen, wurde ein halbsynthetisches Penicillin der dritten Generation synthetisiert - Bicampicillin, das keine antimikrobielle Wirkung hat, aber im Darm fast vollständig absorbiert wird (90 - 99%). Sobald es im Blut ist, wird Bicampicillin innerhalb von 30-45 Minuten zu Ampicillin metabolisiert (hydrolysiert), das eine ausgeprägte antimikrobielle Wirkung hat. Medikamente, die mit Biovorstufen und Trägersubstanzen verwandt sind, haben den allgemeinen Namen - Prodrugs erhalten. Neben der Untersuchung pharmakologisch aktiver chemischer Verbindungen, die durch gezielte Synthese oder Modifikation der Struktur bekannter Arzneimittel erhalten werden, ist es möglich, unter verschiedenen Klassen von chemischen Verbindungen oder Produkten pflanzlichen und tierischen Ursprungs, die bisher nicht untersucht wurden, nach biologisch aktiven Substanzen zu suchen als potenzielle Medikamente. In diesem Fall werden unter Verwendung verschiedener Tests unter diesen Verbindungen Substanzen mit der maximalen biologischen Aktivität ausgewählt. Eine solche empirisch(aus dem Griechischen. Empeira - Erfahrung) Ansatz heißt Screening pharmakologische Arzneimittel. Screening (aus dem Englischen. Screening) - selektieren, sortieren, sortieren. Wenn bei der Untersuchung von Verbindungen das gesamte Spektrum ihrer pharmakologischen Aktivität bewertet wird, sprechen sie von umfassendes Screening und bei der Suche nach Substanzen mit bestimmter pharmakologischer Wirkung, beispielsweise Antikonvulsiva, spricht man von einem gezielten Arzneistoffscreening. Danach im Tierversuch (in lebendig) und/oder außerhalb des Körpers durchgeführte Experimente, beispielsweise in Zellkultur (in vitro), Sie bewegen sich hin zu einer systematischen Untersuchung des Spektrums und der Merkmale der pharmakologischen Aktivität neu synthetisierter oder empirisch ausgewählter Verbindungen. Gleichzeitig erfolgt die Untersuchung der biologischen Aktivität der Verbindungen sowohl an gesunden Tieren als auch in Modellversuchen. Beispielsweise wird die Untersuchung des Spektrums der pharmakologischen Aktivität von Substanzen mit antiarrhythmischer Aktivität an Modellen für Herzrhythmusstörungen und blutdrucksenkenden (blutdrucksenkenden) Verbindungen durchgeführt - in Experimenten an spontan hypertensiven Ratten (einer speziell gezüchteten Rattenlinie mit angeborener Hypertonie - Bluthochdruck). Nachdem sie eine hohe spezifische Aktivität in den untersuchten Verbindungen offenbart haben, die zumindest der Aktivität bereits bekannter (Referenz-)Arzneimittel nicht unterlegen ist, fahren sie mit der Untersuchung der Merkmale ihres Wirkungsmechanismus fort, d. h. der Untersuchung der Merkmale des Einflusses dieser Verbindungen auf bestimmte biologische Prozesse im Körper, wodurch ihre spezifischen pharmakologische Wirkung. Beispielsweise beruht die lokalanästhetische (schmerzlindernde) Wirkung von Lokalanästhetika auf ihrer Fähigkeit, die Permeabilität von Nervenfasermembranen für Na + -Ionen zu verringern und dadurch die Weiterleitung efferenter Impulse durch sie zu blockieren, oder auf der Wirkung von B-Blockern auf den Herzmuskel beruht auf ihrer Fähigkeit, b 1 -adrenerge Rezeptoren zu blockieren, die sich auf der Zellmembran von Myokardzellen befinden. Neben den Pharmakologen selbst nehmen Biochemiker, Morphologen, Elektrophysiologen usw. an diesen Studien teil. Nach Abschluss der pharmakologischen Studien und nach Bestimmung der Wirkmechanismen der untersuchten Verbindungen beginnt eine neue Phase - die Bewertung der Toxizität potenzieller Arzneimittel. Toxizität(aus dem Griechischen. Gift - Gift) - die Wirkung eines für den Körper schädlichen Arzneimittels, die sich in einer Störung der physiologischen Funktionen und / oder einer Verletzung der Morphologie von Organen und Geweben bis zu ihrem Tod äußern kann. Die Toxizität neu synthetisierter Verbindungen wird in speziellen toxikologischen Labors untersucht, wo neben der eigentlichen Toxizität auch die Mutagenität, Teratogenität und Onkogenität dieser Verbindungen bestimmt werden. Mutagenität(von lat. Mutation ändern, griech Gene - generativ) - eine Art von Toxizität, die die Fähigkeit einer Substanz charakterisiert, Veränderungen im genetischen Spektrum einer Zelle zu verursachen, was zur Übertragung ihrer veränderten Eigenschaften durch Vererbung führt. Teratogenität(aus dem Griechischen. Teras - Ungeheuer, Freak, Griechisch. Gene - generativ) - eine Art von Toxizität, die die Fähigkeit einer Substanz charakterisiert, eine schädigende Wirkung auf den Fötus zu haben. Onkogenität(aus dem Griechischen. Krebs - Tumor, griech Gene - generativ) - eine Art von Toxizität, die die Fähigkeit einer Substanz charakterisiert, Krebs zu verursachen. Parallel zur Untersuchung der Toxizität eines Stoffes entwickeln Verfahrenstechniker eine Darreichungsform des zu untersuchenden Stoffes, legen Methoden zur Aufbewahrung der Darreichungsform fest und erarbeiten gemeinsam mit Synthesechemikern eine technische Dokumentation für die industrielle Herstellung des Stoffes. Substanz(Wirkstoff, Wirkstoff) - Bestandteil eines Arzneimittels mit eigener therapeutischer, prophylaktischer oder diagnostischer Wirkung. Die Dosierungsform (die dem Medikament in einem für die Verwendung in der klinischen Praxis geeigneten Zustand gegeben wird, in dem die gewünschte Wirkung erzielt wird) umfasst auch Hilfsstoffe (Zucker, Kreide, Lösungsmittel, Stabilisatoren usw.), die keine pharmakologische Aktivität auf sich haben besitzen. In den Fällen, in denen nach toxikologischen Studien die Unbedenklichkeit des untersuchten Stoffes für den Körper nachgewiesen wurde, werden die Ergebnisse pharmakologischer und toxikologischer Studien zusammengefasst, ein vorläufiger Arzneibuchartikel erstellt und Materialien bei der Landesanstalt „Wissenschaftliches Zentrum für Expertise of Medicinal Products“ (FGU „SCESMP“) unter dem Ministerium für Gesundheit und gesellschaftliche Entwicklung RF, um die Genehmigung zur Durchführung klinischer Studien der Phase I zu erhalten. Arzneibuchartikel - staatlicher Standard für Arzneimittel, der eine Liste von Indikatoren und Methoden zur Überwachung ihrer Qualität enthält. Die Bundesstaatliche Institution „NTsESMP“ ist ein Expertengremium des Ministeriums für Gesundheit und soziale Entwicklung der Russischen Föderation, das sich mit Fragen im Zusammenhang mit der praktischen Anwendung von inländischen und ausländischen medizinischen, vorbeugenden, diagnostischen und physiotherapeutischen Mitteln sowie Hilfsstoffen befasst. Das Hauptproblem, das FGU "NTsESMP" löst, ist die Ausarbeitung von Empfehlungen an das Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung der Russischen Föderation zur Genehmigung der medizinischen Verwendung neuer Medikamente. Nach Eingang der Unterlagen bei der Bundesstaatlichen Institution „NTsESMP“ werden alle Materialien der vorklinischen Arzneimittelstudie von einem speziellen Expertenrat, dem führende Spezialisten des Landes (Pharmakologen, Toxikologen, klinische Pharmakologen, Kliniker) angehören, eingehend geprüft Im Falle einer positiven Bewertung der eingereichten Materialien wird entschieden, klinische Studien der Phase I durchzuführen. Im Falle der Genehmigung durch die Bundesstaatliche Institution "NTsESMP" wird das getestete Medikament an klinische Pharmakologen zur Durchführung klinischer Studien der Phase I übergeben, die an einer begrenzten Anzahl von Patienten durchgeführt werden. In einigen Ländern werden klinische Studien der Phase I an gesunden Probanden – Freiwilligen (20–80 Personen) – durchgeführt. In diesem Fall wird besonderes Augenmerk auf die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Einzel- und Mehrfachdosen des Testarzneimittels und die Merkmale seiner Pharmakokinetik gelegt. Klinische Studien der Phase II eines neuen Medikaments werden an Patienten (200 - 600 Personen) durchgeführt, die an einer Krankheit leiden, für deren Behandlung das Studienmedikament verwendet werden soll. Das Hauptziel klinischer Studien der Phase II ist der Nachweis klinische Wirksamkeit studierte Droge. Für den Fall, dass klinische Phase-II-Studien die Wirksamkeit des Medikaments gezeigt haben, gehen sie zu Phase-III-Studien über, die an einer größeren Anzahl (mehr als 2.000) von Patienten durchgeführt werden. Das Hauptziel klinischer Phase-III-Studien besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit des untersuchten Arzneimittels unter Bedingungen zu bestimmen, die denen möglichst nahe kommen, unter denen es verwendet wird, falls eine Genehmigung für eine weit verbreitete medizinische Verwendung des Arzneimittels erteilt wird. Im Falle des erfolgreichen Abschlusses dieser Phase der klinischen Studien werden alle verfügbaren Unterlagen zusammengefasst, eine entsprechende Schlussfolgerung gezogen und die Materialien an das Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung der Russischen Föderation übermittelt, um die endgültige Genehmigung für die Breite zu erhalten klinische Anwendung Arzneimittel. Die letzte Phase (Phase IV) klinischer Studien wird durchgeführt, nachdem das Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung der Russischen Föderation die Genehmigung für die klinische Anwendung eines neuen Arzneimittels erhalten hat. Phase IV klinischer Studien wird als Post-Marketing-Forschung (eng. - nach der Vermarktung Versuche). Das Ziel klinischer Studien der Phase IV ist:
- Verbesserung der Dosierungsschemata des Arzneimittels;
- vergleichende Analyse der Wirksamkeit der Behandlung mit den untersuchten Arzneimitteln und Referenzarzneimitteln, die für die Pharmakotherapie dieser Pathologie verwendet werden;
- Identifizierung von Unterschieden zwischen dem untersuchten Medikament und anderen Medikamenten dieser Klasse;
- Identifizierung der Merkmale der Wechselwirkung des untersuchten Arzneimittels mit Lebensmitteln und / oder anderen Arzneimitteln;
- Identifizierung der Merkmale der Verwendung des untersuchten Arzneimittels bei Patienten verschiedener Altersgruppen;
- Identifizierung von Langzeitergebnissen der Behandlung usw.
Die chemische und pharmazeutische Industrie produziert große Menge therapeutische und prophylaktische Arzneimittel. In unserem Land wurden mehr als 3.000 Arzneimittel registriert und in das staatliche Register eingetragen. Pharmakologen und Chemiker stehen jedoch vor der Aufgabe, ständig neue wirksamere therapeutische und prophylaktische Mittel zu suchen und zu entwickeln.
Besondere Erfolge bei der Entwicklung neuer Arzneimittel erzielten die Pharmakologie und die pharmazeutische Industrie in der zweiten Hälfte des letzten Jahrhunderts. 60-90% der modernen Medikamente waren vor 30-40 Jahren noch nicht bekannt. Die Entwicklung und Herstellung neuer Arzneimittel ist ein langer Prozess gründlicher, mehrstufiger pharmakologischer Forschung und vielseitiger organisatorischer Tätigkeiten von Pharmakologen, Chemikern und Apothekern.
Die Herstellung von Arzneimitteln kann in mehrere Phasen unterteilt werden:
1) Erstellung eines Suchplans für eine einzelne Substanz oder eine Gesamtdroge, die aus verschiedenen Quellen bezogen werden kann;
2) Gewinnung der beabsichtigten Substanzen;
3) Primärstudie eines neuen Medikaments an Labortieren. Gleichzeitig werden die Pharmakodynamik von Substanzen (spezifische Aktivität, Wirkungsdauer, Wirkungsmechanismus und -lokalisation) und die Pharmakokinetik des Arzneimittels (Aufnahme, Verteilung, Umwandlung im Körper und Ausscheidung) untersucht. Bestimmen Sie auch die Nebenwirkung, Toxizität, Karzinogenität, Teratogenität und Immunogenität, die Wirksamkeit von Substanzen in pathologische Zustände;
4) eine genauere Untersuchung ausgewählter Substanzen und deren Vergleich mit bekannten Arzneimitteln;
5) Übertragung vielversprechender Medikamente an das pharmakologische Komitee, bestehend aus Experten verschiedener Fachrichtungen;
6) klinische Versuche mit neuen Arzneimitteln. Von den Ärzten dieser Zeit wird ein kreativer, streng wissenschaftlicher Ansatz bei der Festlegung von Dosierungen, Anwendungsschemata, der Festlegung von Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen verlangt;
7) sekundäre Präsentation der Ergebnisse klinischer Studien vor dem pharmakologischen Komitee. Bei positivem Bescheid erhält der Arzneistoff einen „Geburtsschein“, ihm wird eine pharmazeutische Bezeichnung zugeordnet und eine Empfehlung zur industriellen Herstellung ausgestellt;
8) Entwicklung von Technologie für die industrielle Herstellung von Arzneimitteln.
Arzneimittelquellen sind:
· - Mineralien;
- Rohstoffe pflanzlichen und tierischen Ursprungs;
- synthetische Verbindungen;
- Produkte der lebenswichtigen Aktivität von Mikroorganismen und Pilzen.
Derzeit wird die Suche nach Drogen in folgenden Bereichen durchgeführt:
- chemische Synthese von Arzneimitteln;
- Gewinnung von Präparaten aus medizinischen Rohstoffen;
· - Biosynthese von Arzneistoffen - Abfallprodukte von Mikroorganismen und Pilzen;
- Gentechnik von Arzneimitteln.
Die chemische Synthese von Arzneimitteln gliedert sich in zwei Bereiche:
gerichtete Synthese;
Der empirische Weg.
Gerichtete Synthese kann durch Vermehrung von biogenen Stoffen erfolgen, die von lebenden Organismen synthetisiert werden. Auf diese Weise erhielt man Adrenalin, Norepinephrin, Oxytocin usw. Die Suche nach Antimetaboliten – Antagonisten natürlicher Metaboliten – gehört zur gezielten Synthese. Beispielsweise sind Sulfanilamid-Präparate Antimetaboliten von para-Aminobenzoesäure, die für das Wachstum und die Entwicklung von Mikroorganismen notwendig ist. Die Schaffung neuer Arzneistoffe kann durch chemische Modifikation der Moleküle von Verbindungen mit bekannter biologischer Aktivität erfolgen. Viele wirksamere Sulfanilamidpräparate wurden auf diese Weise synthetisiert. Von besonderem Interesse ist die Art und Weise, wie neue Arzneimittel hergestellt werden können, basierend auf der Untersuchung der chemischen Umwandlungen von Arzneimitteln im Körper und ihrer Stoffwechselprodukte sowie der Mechanismen chemischer Umwandlungen von Substanzen. Beispielsweise wird bei der Biotransformation von Imizin im Körper Dimethylimipramin gebildet, das eine höhere Aktivität aufweist. Der Erhalt neuer Medikamente ist auch möglich, indem die Strukturen von zwei oder mehr bekannten Verbindungen mit den erforderlichen Eigenschaften kombiniert werden.
Von besonderer Bedeutung bei der Entwicklung neuer Medikamente ist Empirischer Weg. Als Ergebnis von Zufallsfunden wurden eine Reihe von Drogen entdeckt. Vor etwa 40 Jahren Kosmetikunternehmen Sie begannen, Rasierschaum mit Zusatz von Substanzen herzustellen, die die Muskelfasern reizen, die das Haar aufrichten (ein struppiger Bart lässt sich leichter rasieren). Durch Zufall machte ein neugieriger Friseur darauf aufmerksam, dass seine Kunden krank waren Hypertonie, nach dem Auftragen einer neuen Creme Blutdruck sinkt. Clonidin, das Teil der Creme war, wird heute häufig zur Senkung des Blutdrucks eingesetzt. Zufällig das Abführmittel Phenolphthalein und das Antidiabetikum Budamid entdeckt.
Grundsätzlich wird der empirische Weg zur Entdeckung neuer Medikamente durchgeführt durch Screening(vom Englischen zum Bildschirm - zum Sieben). Dieser Weg basiert auf dem Testen vieler chemischer Verbindungen, um neue zu identifizieren wirksames Medikament. Dies ist eine ineffiziente und zeitaufwändige Art, nach Arzneimitteln zu suchen. Im Durchschnitt gibt es ein Originalarzneimittel pro 5-10.000 der untersuchten Verbindungen. Die Kosten für ein auf diese Weise erhaltenes Medikament betragen etwa 7 Millionen Dollar.
Biotechnologie- eine der zukünftigen Richtungen zur Gewinnung von Arzneimitteln aus pflanzlichen und tierischen Rohstoffen und Mikroorganismen.
Eine vielversprechende Richtung für die Pharmakologie bei der Schaffung neuer Medikamente ist Nutzung der Errungenschaften der Gentechnik. So ermöglichten Manipulationen mit Genen die Schaffung von Bakterien, die Insulin, menschliches Wachstumshormon und Interferon produzieren. Diese Medikamente sind hunderte Male billiger als ihre natürlichen Gegenstücke und können oft in einer reineren Form erhalten werden. Und wenn wir bedenken, dass eine Reihe von Wirkstoffen proteinischen Ursprungs im menschlichen und tierischen Körper in geringen Mengen vorhanden sind und selbst für ihre Untersuchung Kilogramm Biomaterial verarbeitet werden müssen, werden die Aussichten für diese Richtung in der Pharmakologie deutlich. Basierend auf gentechnischen Methoden wurden Proteine gewonnen, die die Immunantwort regulieren; Proteine, die die Grundlage des Zahnschmelzes bilden; proteine mit ausgeprägter entzündungshemmender Wirkung; Proteine, die das Wachstum und die Entwicklung von Blutgefäßen stimulieren.
In einigen Ländern wird bereits ein gentechnisch hergestellter Plasminogen-Aktivator eingesetzt, der es ermöglicht, Blutgerinnsel in Blutgefäßen schnell und effektiv aufzulösen. Der gentechnisch hergestellte Tumornekrosefaktor wird zunehmend als wirksames Antikrebsmittel eingesetzt.
Technische Standards für die Herstellung eines Arzneimittels und seiner Formen sowie Methoden zur Kontrolle ihrer Qualität werden vom russischen Arzneibuchausschuss genehmigt. Erst mit seiner Zustimmung wird das Arzneimittel für den breiten medizinischen oder veterinärmedizinischen Einsatz freigegeben.
