حصلت الليكوترينات على اسمها نظرًا لأنه تم اكتشافها لأول مرة في كريات الدم البيضاء وتميزت ببنية ثلاثية مترافقة. لقد ثبت أن الليكوترينات تتشكل نتيجة للتحولات الأيضية لحمض الأراكيدونيك، والتي يمكن أن يكون مصدرها العدلات، والخلايا الوحيدة السنخية، والبلاعم، والخلايا البدينة، والحمضات، والقاعدات، التي يتم تنشيطها بواسطة محفزات مختلفة، وبشكل أساسي عن طريق مسببات الحساسية والمنتجات المختلفة. من ردود الفعل المناعية. علاوة على ذلك، يمكن أن يستمر استقلاب حمض الأراكيدونيك عبر مسارين: إنزيمات الأكسدة الحلقية والأكسجيناز الشحمي. تحت تأثير إنزيمات الأكسدة الحلقية، يتم تصنيع البروستانويدات (البروستاجلاندين، الثرومبوكسانات). بمشاركة إنزيم 5-ليبوكسيجيناز، الذي يتم تنشيطه بواسطة بروتين غشائي خاص (FLAP)، يتم تكسير حمض الأراكيدونيك ليشكل LTA 4 غير نشط وغير مستقر، والذي يتحول لاحقًا إلى LTV 4، LTS 4، LTD 4، LTE 4. هذا الأخير هو المنتج النهائي لاستقلاب حمض الأراكيدونيك ويفرز من الجسم مع البول والصفراء. يتم الجمع بين البروستاجلاندين والثرومبوكسان واللوكوترين تحت المصطلح العام "الإيكوسانويدات". في ظل الظروف الفسيولوجية، توجد الليكوترينات في الجسم بكميات ضئيلة، بينما في ظل ظروف الالتهاب التحسسي، يزداد إنتاجها بشكل ملحوظ.

الشكل 1 - مسارات تحويل حمض الأراكيدونيك

يمكن تحقيق تحييد التأثيرات الفيزيولوجية المرضية لليكوترين بطريقتين - عن طريق تثبيط تكوين هؤلاء الوسطاء أو عن طريق منع مستقبلات محددة موجودة في الأعضاء المستهدفة. يمكن منع تكوين الليكوترينات من حمض الأراكيدونيك إما عن طريق منع إنزيم 5-ليبوكسيجيناز أو عن طريق تغيير بنية بروتين معين ينشط 5-ليبوكسيجيناز (FLAP - بروتين تنشيط 5-ليبوكسيجيناز). بناءً على ذلك، يمكن تقسيم الأدوية ذات المفعول المضاد لليوكوترين إلى مجموعتين: مثبطات تخليق الليكوترين(زيلوتون) و حاصرات مستقبلات الليكوترين المحددة(زافيرلوكاست، مونتيلوكاست، برانلوكاست).

مونتيلوكاست (صيغة المفرد ) – مضاد انتقائي ومحدد للغاية لمستقبلات الليكوترين السيستينيل، وهو أقوى وسطاء الالتهابات المزمنة، ويقلل من تضيق القصبات الهوائية، ويقلل من نفاذية الأوعية الدموية، ويقلل من الوذمة وإنتاج إفرازات الشعب الهوائية. بعد تناوله عن طريق الفم، يتم امتصاص مونتيلوكاست بسرعة وبشكل جيد. متوسط ​​التوافر البيولوجي للدواء عند تناوله عن طريق الفم هو 64-73٪. الأكل لا يؤثر على امتصاصه. يتم الوصول إلى الحد الأقصى لتركيز الدواء في البلازما بعد 3-4 ساعات من تناول قرص مغلف (10 ملغ من مونتيلوكاست) أو 2-2.5 ساعة بعد تناول قرص مضغ يحتوي على 5 ملغ من مونتيلوكاست. في الدم، يرتبط الدواء بنسبة 99٪ ببروتينات البلازما. يتم القضاء على الدواء في المقام الأول من خلال إفراز الصفراء. مونتيلوكاست متوفر في أقراص مغلفة بطبقة رقيقة 10 ملغ وأقراص قابلة للمضغ من 5 ملغ و 4 ملغ.

مؤشرات للاستخدام في ممارسة طب الأطفال:

لمنع نوبات الربو القصبي أثناء النهار والليل.

لعلاج الربو القصبي لدى المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية لحمض أسيتيل الساليسيليك.

للوقاية من التشنج القصبي الناتج عن النشاط البدني.

موانع الاستعمال:فرط الحساسية لمكوناته، عمر يصل إلى عامين.

آثار جانبية:آلام البطن، والغثيان، والصداع، ومتلازمة تشبه الانفلونزا، والسعال، والتهاب الجيوب الأنفية، والتهاب البلعوم، وزيادة الترانساميناسات في مصل الدم.

طريقة التطبيق:عن طريق الفم، بغض النظر عن تناول الطعام، مرة واحدة يوميًا في الليل للبالغين والأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 15 عامًا - 10 ملغ من مونتيلوكاست (قرص واحد مغلف)؛ الأطفال من 2 إلى 6 سنوات - 4 ملغ مونتيلوكاست (قرص واحد للمضغ)، من 6 إلى 14 سنة - 5 ملغ.

تدابير وقائية.من الضروري الالتزام الصارم بنظام تناول الدواء، ويوصى بمواصلة العلاج حتى بعد تحسن كبير. لا ينبغي استخدامه لتخفيف نوبات الربو الحادة (لا يحل محل موسعات القصبات الهوائية المستنشقة) ؛ عندما يظهر تأثير علاجي (عادة بعد الجرعة الأولى)، يمكن تقليل عدد استنشاق موسعات الشعب الهوائية خلال اليوم.

يحتوي القرص القابل للمضغ على الفينيللانين، والذي يتطلب عناية خاصة عند استخدامه في المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون.

زافيرلوكاست(أكولات) يمنع بشكل تنافسي مستقبلات الليكوترين ويمنع تقلص الشعب الهوائية تحت تأثير الليكوترين LTS 4، LTD 4، LTE 4. بعد تناوله عن طريق الفم، يتم امتصاص الدواء ببطء وبشكل غير كاف، ويصل إلى الحد الأقصى لتركيزات البلازما بعد 3 ساعات. التوافر البيولوجي بعد تناول القرص هو 100٪. عندما يتم وصف الدواء في وقت واحد مع الطعام، يتم تقليل التوافر البيولوجي للدواء بنسبة 40٪. في الجسم، يخضع زافيرلوكاست لعملية الهيدروكسيل (السيتوكروم P-450)، والتحلل المائي، وأستلة N، مما يؤدي إلى تكوين مستقلبات غير نشطة: يتم إخراج 10% من الدواء في البول، و90% في البراز.

دواعي الإستعمال:انظر مؤشرات مونتيلوكاست.

موانع.فرط الحساسية لمكونات الدواء، عمر يصل إلى 12 سنة.

آثار جانبية:الصداع، واضطرابات الجهاز الهضمي، وزيادة مستويات الترانساميناسات في الدم.

طريقة التطبيق:عن طريق الفم بعد 1.5-2 ساعة من تناول الطعام للأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا، 20 ملغ مرتين في اليوم.

في العقود الأخيرة، أصبحت أدوية الكورتيكوستيرويدات المستنشقة واسعة الانتشار في علاج الربو القصبي. يتجلى التأثير المحلي المضاد للالتهابات للكورتيكوستيرويدات المستنشقة في:

تثبيط التوليف و/أو تقليل الإطلاق المعتمد على IgE للوسطاء الالتهابيين من الكريات البيض؛

زيادة نشاط الإندوببتيداز المحايد، وهو إنزيم يدمر وسطاء الالتهابات.

قمع السمية الخلوية بوساطة حيدات والبروتينات الكاتيونية اليوزينية وتقليل محتواها في الفضاء القصبي السنخي.

انخفاض نفاذية ظهارة الجهاز التنفسي ونضح البلازما من خلال الحاجز البطاني الظهاري.

الحد من فرط نشاط الشعب الهوائية.

تثبيط التحفيز الكوليني M عن طريق تقليل كمية ونشاط cGMP.

الكورتيكوستيرويدات المستنشقة المستخدمة حاليًا تشمل بيكلوميثازون، فلوتيكاسون، بوديزونيد، تريامسينولون. وترد جرعات الجلايكورتيكويدات المستنشقة في الجدول 6.

الجدول 6 - جرعات ICS عند الأطفال

الكورتيكوستيرويدات المستنشقة، بعد امتصاصها في الرئتين، على الرغم من امتصاصها في الدم، تخضع لتحول حيوي سريع في الكبد مع تكوين مستقلبات غير نشطة، وهو ما يفسر الحد الأدنى من التعرض الجهازي لاستخدامها. ومع ذلك، مع الاستخدام طويل الأمد لجرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة، هناك خطر حدوث آثار جانبية جهازية: قمع وظيفة نظام الغدة النخامية والكظرية، وتطور هشاشة العظام، وتأخر النمو، وحدوث إعتام عدسة العين. . تشمل المضاعفات المحلية للعلاج بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة داء المبيضات في الأغشية المخاطية للبلعوم الفموي وخلل النطق، والذي يحدث بسبب خلل في الحبال الصوتية بسبب الاضطرابات التصنعية وانخفاض قوة العضلات. لمنع تطور العدوى الفطرية، بعد كل استنشاق GCS، من الضروري شطف فمك جيدا.

1469 0

أدوية تثبيت الغشاء

كروموجليكات الصوديوم (إنثال، كرومولين، إيفيرال، الخ)

يرجع نشاطه العلاجي إلى الخصائص الدوائية التالية:

1. قمع إطلاق الوسطاء الأولي والثانوي، وكذلك السيتوكينات من الخلايا البدينة تحت تأثير المواد المسببة للحساسية والمهيجات غير المحددة (البرد والنشاط البدني والملوثات). من المعروف أن الدواء يثبط فقط التفاعلات التي تتوسطها الأجسام المضادة Ig E وهو غير فعال ضد تحلل الخلايا البدينة المعتمدة على Ig C4. ولذلك، فهو فعال بشكل رئيسي في المرضى الصغار.

يجب التأكيد على أن تثبيط إفراز الخلايا البدينة هو الآلية الرئيسية لعمل كروموجليكات الصوديوم.

2. تثبيط نشاط الحمضات والبلاعم والعدلات والصفائح الدموية المشاركة في تطور الالتهاب التحسسي.

3. تقليل حساسية الأعصاب الواردة بسبب التأثير على نهايات ألياف C ومستقبلات العصب المبهم.

وبالتالي، بسبب التأثير على الخلايا المستهدفة للحساسية من الدرجة الأولى والثانية، وكذلك على النهايات العصبية، فإن الدواء له نشاط مضاد للالتهابات ويقمع التشنج القصبي المنعكس.

آلية عمل كروموجليكات الصوديوم هي موضوع بحث مكثف. لقد ثبت أن تثبيط إطلاق الوسطاء من الخلايا البدينة يرجع إلى تأثيره في تثبيت الغشاء، وتثبيط إنزيم الفوسفوديستراز. أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (معسكر)وانخفاض في تركيز الكالسيوم داخل الخلايا.

في السنوات الأخيرة، تبين أن هذا الدواء يمنع قنوات C1 الغشائية المشاركة في عمليات تنشيط الخلايا المختلفة. وهكذا، فقد ثبت أن نقل الكلور إلى السيتوبلازم من الخلايا البدينة يسبب فرط الاستقطاب في الغشاء، وهو أمر ضروري لدخول الكالسيوم. يؤدي إطلاق C1 من الخلايا العصبية إلى تحفيز إزالة استقطاب المستقبلات، مما يزيد من قوة العصب المبهم ويحفز إفراز الببتيدات العصبية بواسطة ألياف C.

وهكذا، يبدو أن حصار قنوات الكلوريد هو الآلية الوحيدة الكامنة وراء التأثيرات المضادة للالتهابات ومضادات الأرجية لكروموغليكات الصوديوم. هذا الأخير له تأثير سائد على المرحلة الكيميائية المرضية لتفاعلات فرط الحساسية من النوع الأول.

عند استخدام الدواء في الممارسة السريرية، من المهم مراعاة ميزاته التالية:

1. مثل الأدوية الأخرى المضادة للالتهابات، فإن كروموجليكات الصوديوم له تأثير وقائي وليس له نشاط موسع للقصبات. وهو فعال في الوقاية من ردود الفعل الربو المبكرة والمتأخرة لمسببات الحساسية، وكذلك التشنج القصبي الناجم عن ممارسة الرياضة والهواء البارد والملوثات.

2. يتجلى التأثير العلاجي بوضوح بعد 10-14 يومًا من الاستخدام المنهجي للدواء.

3. ينصح باستخدام الدواء على المدى الطويل (3-4 أشهر أو أكثر). بعد تحقيق مغفرة، من الممكن تقليل الجرعة وتكرار الاستخدام.

4. السلامة للمرضى. الحرائك الدوائية لكروموغليكات الصوديوم تجعله مناسبًا للاستخدام عن طريق الاستنشاق. نظرًا لنصف عمره القصير وتوافره البيولوجي المنخفض، لا يوجد خطر من تراكمه في الجسم أثناء الاستخدام طويل الأمد. التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو تهيج الجهاز التنفسي العلوي، مما يؤدي إلى السعال الشديد وصعوبة التنفس بعد الاستنشاق.

يمكن استخدام كروموجليكات الصوديوم لعلاج أي شكل من أشكال الربو. ومع ذلك، لوحظ أكبر قدر من الفعالية في الربو القصبي التأتبي والربو المجهود البدني لدى المرضى الصغار. الإدارة المنهجية للدواء تقلل من حاجة المرضى إلى استنشاق منبهات الأدرينالية بيتا 2 (إذا كان المريض يعاني من انسداد الشعب الهوائية).

يتوفر كروموجليكات الصوديوم في كبسولات على شكل مسحوق متأين (20 مجم لكل منهما)، يتم رشه باستخدام جهاز الاستنشاق. الجرعة المعتادة هي 4 كبسولات، موزعة بالتساوي على مدار اليوم. الجرعة القصوى هي 8 كبسولات يوميا. يتم إجراء الاستنشاق بعد 15-20 دقيقة من استنشاق الهباء الجوي لمحاكاة الأدرينالية β2.

في السنوات الأخيرة، ظهرت أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة من كروموجليكات الصوديوم (الهباء الجوي - 1 ملغ، الهباء الجوي - 5 ملغ). تم إنشاء رذاذ مشترك (إنتال بلس، ديتيك)، يحتوي في جرعة واحدة على ناهض أدريناليني بيتا 2 (100 ميكروغرام من السالبوتامول أو 50 ميكروغرام من فينوتيرول، على التوالي) وكروموجليكات الصوديوم (1 ملغ)، والتي لها تأثيرات موسع قصبي ومضاد للالتهابات. . يوصف الدواء 2 نفث 4 مرات في اليوم. هناك أشكال خاصة (قطرات العين، رذاذ الأنف، كبسولات للإعطاء عن طريق الفم) من كروموجليكات الصوديوم لعلاج مظاهر الحساسية خارج الرئة (التهاب الأنف التحسسي، التهاب الملتحمة، الحساسية الغذائية).

نيدوكروميل الصوديوم (تايلد)

على عكس إنتال، فإن البلاط يتمتع بالمزايا التالية:

1. نشاط مضاد للالتهابات أعلى (حوالي 10 مرات). ويرجع ذلك إلى قدرة الصوديوم نيدوكروميل على قمع إفراز جميع الخلايا المشاركة في تطور الالتهاب في الربو (الخلايا البدينة، الحمضات، العدلات، الضامة، الصفائح الدموية). في السنوات الأخيرة، تبين أن Tailed يمنع إطلاق السيتوكينات "الالتهابية" (إنترلوكين 8، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة البلعمية، عامل نخر الورم) وجزيئات الالتصاق بين الخلايا القابلة للذوبان من ظهارة الغشاء المخاطي القصبي. الدواء له أيضًا تأثير واضح على النهايات العصبية الواردة ويقلل من إطلاق الببتيدات العصبية من الألياف C.

2. نيدوكروميل الصوديوم فعال في علاج الربو التحسسي وغير التحسسي لدى المرضى ليس فقط في سن مبكرة، ولكن أيضًا في الفئات العمرية الأكبر سناً. يمنع تطور تفاعلات الربو المبكرة والمتأخرة لمسببات الحساسية، وكذلك التشنج القصبي الناجم عن البرد والنشاط البدني والهواء البارد.

3. الدواء له تأثير أسرع. تتجلى آثاره العلاجية إلى الحد الأقصى خلال 5-7 أيام بعد بدء الاستخدام.

4. بالمقارنة مع Intal، يمتلك Tailed نشاطًا متميزًا يحافظ على الستيرويد. تناول الدواء يقلل بشكل كبير من حاجة المرضى للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. وهذا يحدد احتمالات استخدامه في المرضى الذين يعانون من الربو المعتدل والشديد.

نيدوكروميل الصوديوم متوفر في علب بخاخة بحجم 56 و 112 جرعة. على عكس Intal، يتم وصف Tailed عادة مرتين في اليوم (4 ملغ) مرتين في اليوم (بحد أقصى 8 في اليوم)، وهو أكثر ملاءمة للمرضى. وكقاعدة عامة، فإنه جيد التحمل من قبل المرضى. وفي حالات نادرة، يعانون من تدهور في الذوق.

توجد في الخارج أشكال جرعات من نيدوكروميل الصوديوم لعلاج التهاب الأنف التحسسي (تيلارين) والتهاب الملتحمة (تيلافيست).

كيتوتيثيا (زاديتن، بوستان)

يعود نشاطه العلاجي إلى الخصائص التالية:

1. انخفاض إفراز الوسائط بواسطة الخلايا البدينة والقاعدية تحت تأثير مسببات الحساسية (بسبب تثبيط إنزيم cAMP phosphodiesterase وتثبيط نقل Ca+2).

2. حصار مستقبلات الهيستامين H1.

3. تثبيط عمل الليكوترينات وعامل تنشيط الصفائح الدموية على الجهاز التنفسي.

4. استعادة حساسية مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية للناهضات.

5. تثبيط نشاط الخلايا المستهدفة للحساسية من الدرجة الثانية (الحمضات والصفائح الدموية).

الدواء فعال للربو القصبي التأتبي وأمراض الحساسية خارج الرئة (حمى القش، التهاب الأنف التحسسي، التهاب الملتحمة، الشرى، وذمة كوينك والتهاب الجلد التأتبي).

يجب التأكيد على أن الكيتوتيفين ليس له تأثير موسع للقصبات ويستخدم للوقاية من نوبات الربو. يشار إلى استخدامه للمرضى الذين يعانون من الربو التأتبي مع التحسس الغذائي وحبوب اللقاح ومتلازمات الحساسية خارج الرئة. يؤدي تناول الدواء إلى انخفاض حاجة المرضى إلى منبهات بيتا 2 الأدرينالية والثيوفيلين. لوحظ التأثير العلاجي الكامل للكيتوتيفين بعد 2-3 أسابيع من بدء تناوله. يمكن استخدام الدواء بشكل مستمر لمدة 3-6 أشهر. وهو أكثر فعالية عند الأطفال والشباب.

بالنسبة لمظاهر الحساسية خارج الرئة، على عكس الربو، فإن تأثير الكيتوتيفين يرجع إلى نشاطه المضاد للهستامين ومثبت الغشاء. لذلك، يمكن استخدام الدواء لمنع وتخفيف أعراض المرض التي ظهرت بالفعل.

متوفر في أقراص 1 ملغ. الجرعة المعتادة هي قرص واحد مرتين في اليوم. إذا لزم الأمر، يمكن زيادة الجرعة اليومية إلى 4 أقراص. التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا للكيتوتيفين هو التخدير (في 10-20٪ من المرضى)، لذلك يفضل البدء باستخدامه في المساء. يجب أن نتذكر أن التأثير المنوم للدواء غالبًا ما يختفي مع الاستخدام الإضافي. مع الاستخدام لفترة طويلة، قد يسبب الكيتوتيفين تحفيز الشهية وزيادة الوزن. نظرًا لاحتمال نقص الصفيحات، فإن استخدامه في أهبة النزف أمر غير مرغوب فيه.

مضادات الكالسيوم (نيفيديبين، فيراباميل، فوردون)

لقد ثبت أن هذه الأدوية تقلل من فرط نشاط الشعب الهوائية غير النوعي والمحدد، وكذلك حاجة مرضى BA إلى منبهات بيتا 2 الأدرينالية والثيوفيلين. تعتبر مضادات الكالسيوم +2 أكثر فعالية في علاج الربو الناجم عن ممارسة الرياضة. يتم وصفها أيضًا للمرضى الذين يعانون من الربو مع ما يصاحب ذلك مرض القلب التاجي (CHD)وارتفاع ضغط الدم الشرياني.

يوصف نيفيديبين 1-2 حبة (0.01-0.02) 3-4 مرات في اليوم. بعد تناوله، من الممكن عدم انتظام دقات القلب، انخفاض ضغط الدم، احتقان الجلد، التورم، والصداع. يتم تجنب هذه الآثار الجانبية عن طريق استنشاق محلول 6% من كبريتات المغنيسيوم، وهو مضاد طبيعي لـ Ca+2 (10-14 استنشاقًا يوميًا أو كل يومين).

تجدر الإشارة إلى أنه لا يوجد حاليًا أي دليل مباشر على النشاط المضاد للالتهابات لمضادات الكالسيوم. إلا أن فعاليتها في بعض أشكال مرض الزهايمر تشير إلى إمكانية وجوده.

أدوية مضادات الليوكوترين

1. المثبطات المباشرة لإنزيم 5-ليبوكسيجيناز (زيليوتون، ABT-761، Z-D2138).

2. تنشيط مثبطات البروتين (FLAP).، يمنع ربط هذا البروتين المرتبط بالغشاء بحمض الأراكيدونيك (MK-886، MK-0591، BAYxl005، وما إلى ذلك).

3. مضادات مستقبلات الليكوترين كبريتيد الببتيد (C4، D4، E4) (زافيرلوكاست، مونتيلوكاست، برانلوكاست، توميلوكاست، بوبيليوكاست، فيرلوكاست، إلخ).

4. مضادات مستقبلات الليكوترين B4 (U-75، 302، الخ).

التأثيرات العلاجية الأكثر دراسة هي مثبطات 5-ليبوكسيجيناز (زيليوتون) ومضادات مستقبلات الليكوترين كبريتيد الببتيد (زافيرلوكاست، مونتيلوكاست، برانلوكاست).

المخطط 2. آليات عمل الأدوية المضادة لليوكوترين

Zileuton (zyflo، leutrol)، مثبط انتقائي وقابل للعكس لـ 5-lipoxygenase، يقلل من تكوين ببتيدات الكبريتيد الليكوترين (LT)و LTV4. لقد ثبت أن هذا الدواء له تأثير موسع قصبي (يبدأ ظهوره خلال ساعتين، ومدته 5 ساعات بعد تناوله) ويمنع تطور التشنج القصبي الناجم عن الأسبرين والهواء البارد.

أظهرت التجارب العشوائية متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، والمضبوطة بالعلاج الوهمي، أن دواء زيليوتون، الموصوف للمرضى الذين يعانون من الربو الخفيف والمعتدل بجرعة يومية تتراوح بين 1.6-2.4 جرام لمدة 1-6 أشهر، يقلل من شدة أعراض المرض أثناء النهار والليل. ، يقلل من الحاجة إلى الجلايكورتيكويدات واستنشاق منبهات β2 الأدرينالية. ويؤدي أيضًا إلى زيادة كبيرة حجم الزفير القسري (حجم الزفير (FEV). جرعة واحدة من 800 ملغ من الدواء مقارنة بالدواء الوهمي منعت حدوث صعوبة في التنفس الأنفي والعطس لدى المرضى الذين يعانون من التهاب الأنف التحسسي بعد تناول المستضد عن طريق الأنف.

Zileuton متوفر في أقراص 300 و 600 ملغ. ميزته هي نصف عمر قصير، والذي يتطلب 4 جرعات يوميا. وينبغي التأكيد على أن الزيلوتون يقلل من تصفية الثيوفيلين، لذلك عند استخدامه معًا، يجب تقليل جرعة الأخير. مع الاستخدام طويل الأمد للدواء، من الضروري مراقبة مستوى إنزيمات الكبد لدى المرضى.

مضادات الببتيد الكبريتيدية (زافيرلوكاست، مونتيلوكاست، برانلوكاست، إلخ) هي حاصرات انتقائية للغاية وتنافسية وقابلة للعكس لمستقبلات LTD4. أظهرت الدراسات السريرية والتجريبية أن لها نشاطًا موسعًا للقصبات (يبدأ خلال ساعتين، ويستمر لمدة 4-5 ساعات بعد تناولها)، وتمنع تطور تفاعلات الربو المبكرة والمتأخرة عند استنشاق مسببات الحساسية، كما أنها فعالة في الوقاية من التشنج القصبي الناجم عن LTD4. ، عامل تنشيط الصفائح الدموية، الأسبرين، النشاط البدني، الهواء البارد.

في التجارب العشوائية مزدوجة التعمية التي تم التحكم فيها بالعلاج الوهمي، وجد أن الاستخدام طويل الأمد لهذه الأدوية (1-12 شهرًا) يقلل بشكل كبير من شدة أعراض الربو أثناء النهار والليل وتنوع انسداد الشعب الهوائية. يقلل من حاجة المرضى لمحاكاة بيتا 2 الأدرينالية والكورتيكوستيرويدات، ويحسن أيضًا سالكية الشعب الهوائية.

وقد وجد أن زافيرلوكاست يقلل بشكل كبير من توليد أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة البلاعم، وكذلك عدد الخلايا الليمفاوية والقاعدية والهستامين في مرضى الربو في سائل غسل القصبات الهوائية بعد اختبار استفزاز القصبات الهوائية مع مسببات الحساسية. العلاج لمدة 4 أسابيع مع مونتيلوكاست أدى إلى انخفاض كبير في محتوى الحمضات في البلغم والدم لدى المرضى الذين يعانون من الربو الخفيف.

حاليًا، الإنتاج الصناعي للزافيرلوكاست (أكولات، أقراص 20 و40 ملغ، جرعة يومية 40-160 ملغ مقسمة إلى جرعتين)، مونتيلوكاست (مفرد، أقراص 5 و10 ملغ توصف مرة واحدة يوميًا، في الليل) ، برانلوكاست (Ultair).

وبالتالي، فإن نتائج الأعمال المذكورة أعلاه تشير إلى التأثيرات المضادة للالتهابات وموسعات الشعب الهوائية لمركبات مضادات الليكوترين. ويجري حاليا توضيح مؤشرات استخدامها في الربو القصبي. ويوصي خبراء من المعهد الوطني الأمريكي للقلب والدم والرئة باستخدامها كعوامل أساسية في الخط الأول في علاج الربو الخفيف.

يفتح نشاط الحفاظ على الستيرويد آفاق استخدامها في المرضى الذين يعانون من الربو المعتدل والشديد لتقليل الجرعة وتقليل عدد الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويدات. وتشمل المؤشرات الأخرى الربو الناجم عن الأسبرين والربو الناجم عن ممارسة الرياضة. ميزة إضافية لمركبات مضادات الليكوترين هي وجود أشكالها اللوحية للإعطاء عن طريق الفم 1-2 مرات في اليوم. يعتبرها بعض الباحثين بديلاً للأدوية المستنشقة لدى المرضى الذين يعانون من ضعف الانضباط وتقنية الاستنشاق الضعيفة.

وبالتالي، فإن مركبات مضادات الليوكوترين التي تم تصنيعها في آخر 25 عامًا هي فئة جديدة من الأدوية لعلاج الربو القصبي. ومن المتوقع أن يؤدي إدخالها في الممارسة السريرية إلى زيادة كبيرة في فعالية علاج أشكال مختلفة من هذا المرض.

فيدوسيف ج.ب.

Catad_tema الربو القصبي ومرض الانسداد الرئوي المزمن - مقالات

مضادات مستقبلات الليكوترين في علاج الربو القصبي

الربو القصبي هو مرض التهابي مزمن يصيب الجهاز التنفسي، وهو مشكلة صحية خطيرة في جميع دول العالم. الربو شائع في جميع الفئات العمرية وغالباً ما يكون حاداً ومميتاً. ويعاني أكثر من 100 مليون شخص من هذا المرض، وعددهم في تزايد مستمر.

إن الدور الرئيسي للالتهاب في تطور الربو هو حقيقة معترف بها، حيث تشارك العديد من الخلايا في حدوثها: الحمضات، والخلايا البدينة، والخلايا اللمفاوية التائية. يؤدي هذا الالتهاب لدى الأفراد المعرضين للإصابة إلى نوبات متكررة من الصفير وضيق التنفس وضيق الصدر والسعال، خاصة في الليل وفي ساعات الصباح الباكر. تترافق هذه الأعراض مع انسداد الشعب الهوائية على نطاق واسع، والذي يمكن عكسه جزئيًا على الأقل تلقائيًا أو عن طريق العلاج. يؤدي الالتهاب أيضًا إلى زيادة استجابة الشعب الهوائية للمحفزات المختلفة.

العوامل الوراثية، وخاصة التأتب، مهمة في تطور الالتهاب. وفي الوقت نفسه، هناك قدر كبير من الأدلة على أن العوامل البيئية هي عوامل خطر ويمكن أن تؤدي إلى ظهور المرض.

يعد استنشاق المواد المسببة للحساسية من العث المنزلي والتدخين السلبي أمرًا مهمًا بشكل خاص. وتشمل عوامل الخطر أيضًا التعرض لانبعاثات المركبات والمحسسات المهنية. يؤدي تطور الالتهاب إلى تطور فرط نشاط الشعب الهوائية وانسدادها، وهو ما تدعمه آليات الزناد.

الالتهاب المزمن شائع في الربو، بغض النظر عن شدته. يصاحب الالتهاب تطور فرط نشاط الشعب الهوائية وانسداد الشعب الهوائية، وهما عاملان محددان وراء ضعف وظيفة الرئة. تتجلى فرط الاستجابة في مجرى الهواء على أنها استجابة مفرطة لمضيق القصبات الهوائية لمختلف المحفزات. تعتبر القصبات الهوائية عنصرا هاما في هذا التفاعل. .

فرط نشاط الشعب الهوائية هو علامة إلزامية للربو القصبي ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بخطورة المرض وتكرار الأعراض. تشير الأدلة إلى وجود علاقة وثيقة بين فرط نشاط الشعب الهوائية والتهاب الغشاء المخاطي للمسالك الهوائية، مع تسلل جدرانها عن طريق الخلايا الالتهابية الصادرة، والتي تسود منها الخلايا البدينة والحمضات والخلايا الليمفاوية المنشطة. يعد ارتشاح اليوزينيات في الشعب الهوائية سمة مميزة للربو ويساعد على تمييز هذا المرض عن العمليات الالتهابية الأخرى في الشعب الهوائية. . تطلق الخلايا العديد من الوسائط الالتهابية، بما في ذلك الليكوترينات - LTC4، LTV4، الثرومبوكسان، وجذور الأكسجين، والبروتينات الأساسية، والبروتين الكاتيوني اليوزيني، وهي سامة لظهارة الشعب الهوائية.

التسبب في الربو القصبي ينطوي على وسائط مختلفة تنتجها هذه الخلايا، والتي تساهم في زيادة تفاعل الشعب الهوائية والمظاهر السريرية للربو. تؤدي الوسائط مثل الهيستامين والبروستاجلاندين واللوكوترين بشكل مباشر إلى تقلص العضلات الملساء في الجهاز التنفسي وزيادة نفاذية الأوعية الدموية وزيادة إفراز المخاط في تجويف الجهاز التنفسي وتنشيط الخلايا الالتهابية الأخرى التي تطلق وسطاء التهابات ثانويين.

إحدى آليات ضعف الجهاز التنفسي هي انسداد الشعب الهوائية.

وفقا لP. ديفيلير وآخرون. يعتمد انسداد مجرى الهواء على تقلص العضلات الملساء القصبية وتورم الغشاء المخاطي وزيادة إفراز المخاط وتسلل الخلايا الالتهابية إلى الشعب الهوائية (الحمضات بشكل رئيسي).

في السنوات الأخيرة، تم تحديد دور وسطاء الالتهابات من فئة جديدة، تسمى الليكوترينات، في التسبب في الربو القصبي.

يرتبط تاريخ اكتشاف الليكوترينات بدراسة مادة الحساسية المفرطة بطيئة التفاعل (SAS-A)، بروكليكاست، 1960.

وفي عام 1983، حدد ب. سامويلسون LTC4، وLTD4، وLTE4. في عام 1993، L. لالتلنين وآخرون. وفي عام 1997 Z. ديامانت وآخرون. وصف رد فعل محفز عند تنشيط مستقبلات الليكوترين السيستينيل في الشعب الهوائية والخلايا الالتهابية، وتأثير تضيق القصبات الهوائية، وذمة الأنسجة، وإفراز المخاط في الشعب الهوائية وتحفيز الخلايا الالتهابية في أنسجة الرئة. كان Cysteinyl-leukotrienes وسطاء لانسداد مجرى الهواء في الربو.

تتشكل الليكوترينات من حمض الأراكيدونيك بمشاركة إنزيم شحميات الدهون. يتم تصنيع الليكوترينات بواسطة خلايا مختلفة تحت تأثير محفزات محددة: IgE، IgJ، السموم الداخلية، عوامل البلعمة.

المكان الرئيسي لتخليق الليكوترينات في جسم الإنسان هو الرئتين والشريان الأبهر والأمعاء الدقيقة. يتم تنفيذ تخليق الليكوترينات الأكثر كثافة بواسطة البلاعم السنخية والعدلات والحمضات.

يتمثل دور الليكوترينات في التسبب في الربو القصبي في زيادة إفراز المخاط وقمع تصفيته وزيادة إنتاج البروتينات الكاتيونية التي تدمر الخلايا الظهارية. تزيد الليكوترينات من تدفق الحمضات وتزيد من نفاذية الأوعية الدموية. إنها تؤدي إلى تقلص العضلات الملساء القصبية وتعزز هجرة الخلايا المشاركة في تطور العملية الالتهابية (الخلايا التائية المنشطة والخلايا البدينة والحمضات). أظهرت عدد من الدراسات أن الليكوترين E4 موجود في بول المرضى الذين يعانون من الربو القصبي.

LTC4 وLTD4 لهما تأثيرات قوية لتضيق القصبات الهوائية. يتطور تأثير التشنج القصبي، على النقيض من التأثير الذي يسببه الهستامين، بشكل أبطأ، ولكنه يدوم لفترة أطول. يزيد اللوكوترين من نفاذية الأوعية الدموية بفعالية أكبر 1000 مرة من الهستامين. يتم تفسير زيادة نفاذية الأوردة من خلال تكوين فجوات بسبب تقلص البطانة. يؤثر LTD4 بشكل أكثر فعالية على عملية زيادة إفراز المخاط عن طريق الغشاء المخاطي القصبي.

لقد ثبت أن الليكوترينات B4، C4، D4، E4 تلعب دورًا مهمًا في آليات الالتهاب وتسبب تغيرات مميزة للربو القصبي. Leukotrienes C4, D4 يؤدي إلى تغيرات مبكرة ويسبب هجرة الخلايا إلى منطقة التهاب الجهاز التنفسي.

تشمل التأثيرات السريرية لليكوترين B4 التسمم الكيميائي للكريات البيض، والتصاق العدلات بالبطانة، وإطلاق الأنزيم البروتيني، وإنتاج الأكسيد الفائق بواسطة العدلات. وهذا يساعد على زيادة نفاذية الشعيرات الدموية. تؤدي الليكوترينات D4 وC4 وE4 إلى تشنج العضلات الملساء القصبية، وتطور الوذمة، وجذب الحمضات، وزيادة إفراز المخاط وتعطيل نقله.

لقد ثبت أن الليكوترين يرتبط بمستقبلات موضعية على أغشية الخلايا البلازمية. هناك ثلاثة أنواع رئيسية من مستقبلات الليكوترين.

1. مستقبل LTI لللوكوترينات LTC/D/E4. يتوسط هذا المستقبل التأثير المضيق للقصبات الهوائية للوكوترين.

2. مستقبل LT2 لـ LTC/D/E4؛ فهو يلعب دورًا مهمًا في التحكم في نفاذية الأوعية الدموية.

3. يتوسط مستقبل LTB4 التأثير الكيميائي لليكوترين.

مثبطات مستقبلات الليكوترين

إن مفهوم الليكوترين كوسطاء للالتهاب جعل من الممكن تطوير مفهوم إنشاء فئة جديدة من الأدوية تسمى "المواد المضادة لليوكوترين".

تشمل المواد المضادة لليوكوترين مضادات مستقبلات الليكوترين السيستين والأدوية التي تمنع تخليق الليكوترين.

يتم إنتاج الأدوية التي تؤثر على تخليق الليكوترين في الاتجاهات التالية. .

1. إنشاء مضادات مستقبلات الليكوترين. وتشمل هذه زافيرلوكاست (أكوليت، المادة 1C1204219)، برانلوكاست (المادة ONO-1078)، بوبيلوكاست (المادة SKF 104353)، مونتيلوكاست (سينجولير، المادة ML-0476).

2. ابحث عن مثبطات 5-ليبوكسيجيناز. ممثل هذه المجموعة من الأدوية هو Zileuton (المادة F-64077).

أظهرت الدراسات التجريبية أن مضادات مستقبلات الليكوترين تمنع تطور التشنج القصبي وتقلل من عدد الخلايا الالتهابية (الخلايا الليمفاوية والحمضات) في السائل القصبي السنخي. تشير بيانات الدراسات السريرية إلى أن مضادات مستقبلات الليكوترين تمنع تطور أعراض الربو القصبي وتحسن وظائف الرئة.

في المختبر، تبين أن مضادات الليكوترين السيستينيل تتنافس مع الليكوترين D4 للارتباط بالمستقبلات الموجودة في أغشية خلايا الرئة البشرية وخنازير غينيا. إن تشابهها مع الليكوترين D4 يتجاوز المركب الطبيعي بمقدار الضعف تقريبًا. مضادات الليكوترين (زافيرلوكاست، مونتيلوكاست، بوبيلوكاست) تمنع الليكوترين D4 و E4، والتي تسبب تقلص العضلات الملساء للقصبة الهوائية المعزولة في خنزير غينيا، ولكنها لا تمنع التشنج الناجم عن الليكوترين C4. تحت تأثيرها، يتم تقليل تركيز وسطاء الالتهابات في منطقة تطور العملية الالتهابية، ويتم تثبيط المرحلة النهائية من التشنج القصبي الناجم عن المستضد، ويتم توفير الحماية خلال الاستفزازات المختلفة.

جميع مثبطات مستقبلات الليكوترين، بدرجات متفاوتة من النشاط، تمنع تضيق القصبات الهوائية الناجم عن LTD4. إنها تمنع الاستجابة المبكرة والمتأخرة للمستضد، وتأثيرات البرد والأسبرين، وتزيد حجم الزفير القسري في حالات الربو الخفيفة إلى المتوسطة، وتقلل من استخدام منبهات بيتا، وتعزز تأثير مضادات الهيستامين.

يتحمل المرضى الأدوية المضادة للوكوترين جيدًا ولا تؤدي إلى تطور مضاعفات خطيرة. ومن المهم أن يتم استخدامها على شكل أقراص مرة أو مرتين في اليوم.

تشير الأبحاث الحديثة إلى أنه يمكن استخدام مضادات الليكوترين كبديل للعلاج بالكورتيكوستيرويد في علاج الربو الخفيف المقاوم. تقلل مضادات الليكوترين من جرعة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة أثناء تفاقم الربو.

Leukotriene D4، الذي يعمل على العضلات الملساء للقصبات الهوائية، لا يؤثر على تخليق الحمض النووي، محتوى الحمض النووي الريبي (RNA)، الكولاجين، الإيلاستين، بيجليكان، فيبرونكتين. تقوم بعض مضادات الليكوترين بتنشيط النشاط الميكروسومي والناقلات الأمينية في الكبد.

تعتبر مضادات الليكوترين فعالة في إحداث التشنج القصبي بسبب مسببات الحساسية والهواء البارد والتمارين الرياضية والأسبرين. تم إجراء الملاحظات السريرية خلال المراقبة القصيرة والطويلة الأجل.

يمكن لمضادات الليكوترين أن تقلل من جرعة الأدوية الأخرى المستخدمة لعلاج الربو القصبي، وخاصة منبهات b2. من المعترف به الآن أن الكورتيكوستيرويدات لها أفضل تأثير مضاد للالتهابات. وفي الوقت نفسه، مع استخدامها على المدى الطويل، يمكن أن تحدث آثار جانبية خطيرة. يواجه العديد من المرضى صعوبة في استخدام أجهزة الاستنشاق، حيث يجب القيام بذلك عدة مرات في اليوم. كانت هناك حالات تطور تحمل محلي وجهازي للكورتيكوستيرويدات. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد مدى فعاليتها عند استخدامها مع الكورتيكوستيرويدات المستنشقة.

وهكذا، فإن اكتشاف فئة جديدة من وسطاء الالتهابات - الليكوترين، وتحديد المستقبلات التي تربطهم، جعل من الممكن إنشاء اتجاه جديد في علاج الربو القصبي يعتمد على تطوير الأدوية التي تعمل على تثبيط مستقبلات الليكوترين. يشير الاستخدام السريري للأدوية في هذه المجموعة - مونتيلوكاست الصوديوم، زافيرلوكاست، برانلوكاست - إلى فعالية علاجية لا شك فيها. إنها تمنع تطور التشنج القصبي (بما في ذلك في الليل)، وتمنع تطور الالتهاب والوذمة، وتقلل من نفاذية الأوعية الدموية، وتقلل من إفراز المخاط، وتحسن نوعية النوم، وتقلل من استخدام منبهات بيتا. الأدوية فعالة في علاج المرضى الذين يعانون من الربو القصبي الخفيف إلى المتوسط. وهذا مهم للغاية من حيث منع تطور المرض وتطور أشكال حادة من الربو القصبي.

الأدب

1. أدو في إيه، موكرونوسوفا إم إيه، بيرلاموتروف يو.إن. الحساسية والليكوترينات: مراجعة // الطب السريري، 1995، 73، N2، ص 9-12
2. المشاكل الحالية لأمراض الرئة (Ed. A.G. Chuchalin) // M.، "Universum Publishing"، 2000
3. باباك إس.إل.، تشوتشالين إيه.جي. الربو الليلي // روسي. عسل. مجلة، 1998، 6، N7، ص 11080-1114
4. باباك س.ل. الجوانب السريرية لعلاج المرضى الذين يعانون من متلازمة انقطاع التنفس الانسدادي أثناء النوم ونقص التنفس باستخدام التهوية غير الغازية مع الضغط الهوائي الإيجابي المستمر. // ملخص الأطروحة. دكتوراه. عسل. العلوم، م، 1997
5. الربو القصبي. (إد. أ.ج. تشوتشالين). م."أجار"، 1997
6. بولكينا إل إس، تشوتشالين إيه جي أدوية مضادات الليوكوترين في علاج الربو القصبي // الروسية. عسل. الظهران، 1998، المجلد 6، العدد 17، ص 1116-1120
7. كوفاليفا في إل، تشوتشالين إيه جي، كولجانوفا إن إيه مضادات ومثبطات الليكوترين في علاج الربو القصبي // أمراض الرئة، 1998، 1، ص 79-87
8. كولجانوفا إن إيه، أوسيبوفا جي إل، جورياتشكينا إل إيه وآخرون أكولات هو أحد مضادات الليكوترين، وهو دواء جديد للعلاج الأساسي للربو القصبي // أمراض الرئة، 1998، رقم 3، الصفحات 24-28
9. موكرونوسوفا إم إيه، أدو في إيه، بيرلاموتروف يو.إن. دور الليكوترينات في التسبب في أمراض الحساسية: مراجعة // علم المناعة، 1996، ن 1، ص 17-28
10. سينوبالنيكوف أ. "أكولات" هو خصم الليكوترين، وهو دواء فئة جديدة للعلاج الأساسي للربو القصبي // موسك. عسل. المجلة، 1999، فبراير، الصفحات 28-29
11. Fedoseev G.B.، Emelyanov A.V.، Krasnoshchekova O.I. الإمكانات العلاجية للأدوية المضادة لليوكوترين في مرضى الربو القصبي: مراجعة // المعالج، أرشيف، 1998، 78، N8، ص 81-84
12. تسوي أ.ن، شور أو.أ. الجديد في علاج الربو القصبي: مثبطات الليكوترين: مراجعة // المعالج، أرشيف، 1997، 69، ن 2، ص 83-88
13. Busse W. دور ومساهمة الليكوترين في الربو. آن أليرج. الربو المناعي.، 1998، 81 (1)، ص 17-26
14. تشانس بي، بوجيارد واي، فاشير آي وآخرون. مضادات الليكوترين. نهج علاجي جديد في الربو // Presse Med.، 1997، 26 (5)، ص 234-239
15. Chung K., Holgate S. Leukotrienes: لماذا هم وسطاء مهمون في الربو؟ //يورو. ريسبيرا. القس، 1997، 7، 46، ص 259-263
16. دي ليبيبير الأول، ريس تي، روشيت إف وآخرون. يسبب مونتيلوكاست عداءًا قويًا وطويل الأمد لمستقبلات الليكوترين D4 في الشعب الهوائية للمرضى الذين يعانون من الربو // كلين. فارماكول. هناك، 1997، 61(1)، ص 83-92
17. Devillier P.، Baccard N.، Advenier C. Leukotrienes، مضادات مستقبلات الليكوترين ومثبطات تخليق الليكوترين في الربو: تحديث. الجزء 1: تخليق ومستقبلات ودور الليكوترينات في الربو // فارماكول. القرار.، 1999، 40(1)، ص 3-13
18. ديفيلير بي، ميلارت إتش، أدفينير سي. ليه مضاد لللوكوترين؛ موقفه في أنا yasthma // القس. ميد. بروكسل، 1997، 18 (4)، ص 279-285
19. ديامانت ز.، جروتندورست د.، فيسيليك-تشارفات م. وآخرون. تأثير المونتيلوكاست (MK-0476)، وهو مضاد لمستقبلات الليكوترين السيستيل، على استجابات مجرى الهواء الناجم عن مسببات الحساسية وخلايا البلغم في الربو // كلين. إكسب. الحساسية، 1999، 29(1)، ص 42-51
20. دراسين إل إم. آثار Cysteinyl Leukotrienes على الخطوط الجوية البشرية // SRS-A إلى Leukotrienes. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 189-201
21. جاني إف، سينا ​​جي، جيفيلارو إم وآخرون. أدوية جديدة في علاج أمراض الجهاز التنفسي - الحساسية. جديد المزرعة في علاج حساسية الجهاز التنفسي // برنامج حديث. الطب، 1997، 88 (7-8)، ص 333-341
22. شارع هولجيت، داهلين إس.إي. من مادة بطيئة التفاعل إلى الليكوترين: شهادة على المسعى العلمي والإنجاز // SRS-A إلى الليكوترين. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 1
23. إند P. التدخل المضاد للليكوتريين: هناك معلومات متفرقة للاستخدام السريري في الربو // Respir. الطب، 1996، 90 (10)، ص 575-586
24. مثبطات إسرائيل إي. الليكوترين //الربو، 1997، المجلد. 2، ص 1731-1736
25. ماكاي تي دبليو، براون بي، والانس دبليو وآخرون هل يلعب الالتهاب دورًا في الربو الليلي؟ //أكون. القس. ريسبيرا. ديس.، 1992، 145، أ22.
26. Manisto J، Haahtela T. أدوية جديدة في علاج الربو. حاصرات مستقبلات الليكوترين ومثبطات تخليق الليكوترين // نورد، ميد.، 1997، 112 (4)، ص 122-125
27. Marr S. Ruolo خصم من وسيط واحد في علاج الأسماء // Ann. ايطالي. ميد. الدولية، 1998، يناير-مارس، 13 (1)، ص 24-29
28. أوسترهوف واي، كوفمان إتش إف، روتجرز وآخرون. عدد الخلايا الالتهابية والوسطاء م سائل غسل القصبات الهوائية والدم المحيطي في الأشخاص المصابين بالربو مع زيادة تضيق المسالك الهوائية الليلية // عيادة الحساسية. إيمونول.، 1995، 96 (2)، ص 219-229.
29. بانتيري آر، تان إي، سيوكا في وآخرون. آثار LTD4 على تعبير مصفوفة تكاثر خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء البشري وتقلصها في الحساسية التفاضلية المختبرية لمضادات مستقبلات الليكوترين السيستيل // صباحا. جيه ريسبيرا. خلية. مول. بيول، 1998، 19(3)، ص 453-461
30. باولس ر. علاج الربو بمضادات الليكوترين: الاتجاهات الحالية والمستقبلية // SRS-A إلى الليكوترين. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 321-324
31. Pauwels R.، Joos J.، Kips J. Leukotrienes كهدف علاجي في الربو // الحساسية، 1995، 50، ص 615-622
32. ريس تي، تشيرفينسكي بي، دوكهورن آر وآخرون. مونتيلوكاست، مضادات مستقبلات الليكوترين مرة واحدة يوميًا في علاج الربو المزمن: تجربة متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية / مجموعة دراسة الأبحاث السريرية مونتيلوكاست // آرتش. المتدرب. الطب، 1998، 158 (11)، ص 1213-1220
33. ريس تي، سوركنيس إس، ستريكر دبليو وآخرون. تأثيرات المونتيلوكاست (MK-0476): مضاد قوي لمستقبلات الليكوترين السيستينيل، على توسع القصبات الهوائية في مرضى الربو المعالجين بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة وبدونها // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. سامويلسون ف. اكتشاف الليكوترينات وتوضيح بنية SRS-A // SRS-A إلى الليكوترينات. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 39-49
35. سميث ج. ليوكوترين في الربو. الدور العلاجي المحتمل للعوامل المضادة لليوكوترين // القوس. المتدرب. الطب، 1996، 156 (19)، ص 2181-2189
36. سبيكتور S. إدارة الربو مع zafirlukust. الخبرة السريرية وملامح التسامح // الأدوية، 1996، 52، ملحق 6، ص 36-46
37. تان ر. دور مضادات الليكوترين في إدارة الربو // Curr. رأي. بلم. الطب، 1998، 4 (1)، ص 25-30
38. تان ر.، سبيكتور إس. وكلاء أنتيلوكوترين // Curr. رأي. بلم. الطب، 1997، 3 (3)، ص 215-220
39. تايلور إل.ك. قياسات الليكوترين في الربو // SRS-A إلى الليكوترين. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen في علاجات الربو، Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. ميد براكس.، 1998، 87 (8)، ق 271-275
41. Wenzel S. أساليب جديدة للعلاج المضاد للالتهابات للربو // صباحا. جي ميد 1998, 104(3)، ص 287-300

مضادات الليكوترين التالية معروفة حاليًا:

• زافيرلوكاست (أكولات)
• مونتيلوكاست (مفرد)
• com.pranlukast

تعمل الأدوية في هذه المجموعة على القضاء بسرعة على النغمة القاعدية للجهاز التنفسي الناتجة عن الليكوترينات بسبب التنشيط المزمن لنظام إنزيم 5-ليبوكسيجيناز. ونتيجة لذلك، أصبحت هذه المجموعة من الأدوية تستخدم على نطاق واسع في الربو القصبي الناجم عن الأسبرين، والذي يتضمن التسبب فيه زيادة تنشيط نظام 5-ليبوكسيجيناز وزيادة حساسية المستقبلات للوكوترين. تعتبر مضادات الليكوترين فعالة بشكل خاص في هذا النوع من الربو، والذي غالبًا ما يصعب علاجه.

يعزز Zafirlukast تحسنًا كبيرًا في FEV1 وPEF وتخفيف الأعراض مقارنةً بالعلاج الوهمي عند إضافته إلى ICS.

إن استخدام المونتيلوكاست مع ICS ومنبهات β 2 طويلة المفعول، خاصة في وجود التهاب الأنف التحسسي، يمكن أن يحسن بسرعة السيطرة على المرض ويقلل جرعة ICS.

مكان في العلاج.تشمل الأدوية المضادة لللوكوتريين مضادات مستقبلات الليكوترين من النوع الفرعي 1 (مونتيلوكاست، برانلوكاست وزافيرلوكاست)، بالإضافة إلى مثبط 5-ليبوكسيجيناز (زيليوتون). أظهرت بيانات الدراسات السريرية أن الأدوية المضادة لليوكوترين لها تأثير موسع قصبي ضعيف ومتغير، وتقلل من شدة الأعراض، بما في ذلك السعال، وتحسن وظائف الرئة، وتقلل من النشاط الالتهابي في الشعب الهوائية وتقلل من تكرار تفاقم الربو. يمكن استخدامها كأدوية الخط الثاني لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من الربو الخفيف المستمر، بالإضافة إلى ذلك، يستجيب بعض المرضى الذين يعانون من الربو الناجم عن الأسبرين بشكل جيد للعلاج بأدوية مضادات الليكوترين. ومع ذلك، عند استخدامها كعلاج وحيد، تميل الأدوية المضادة لليوكوترين إلى توفير تأثير أقل وضوحًا من الجرعات المنخفضة من ICS. إذا كان المرضى يتلقون بالفعل ICS، فإن استبدالهم بأدوية مضادة لليوكوترين سوف يكون مصحوبًا بزيادة خطر فقدان السيطرة على الربو. إن استخدام مضادات الليكوترين بالإضافة إلى ICS قد يقلل من جرعة ICS المطلوبة للربو المعتدل إلى الشديد وقد يحسن السيطرة على الربو لدى المرضى الذين فشلوا في تناول جرعة منخفضة أو عالية من ICS. باستثناء دراسة واحدة تبين فيها أن الأدوية المقارنة لها نفس القدر من الفعالية في منع التفاقم، فقد أظهرت العديد من المنشورات أن إضافة مضادات الليوكوترين إلى ICS أقل فعالية من إضافة منبهات β2 المستنشقة طويلة المفعول.

آثار جانبية.الأدوية المضادة لليوكوترين جيدة التحمل؛ المعروضة حاليا

أن هناك آثار جانبية قليلة أو معدومة لهذه الفئة من الأدوية. كان تناول الزيلوتون مصحوبًا بتأثير سام للكبد، لذلك يوصى بالمراقبة أثناء العلاج بهذا الدواء

وظائف الكبد. من المحتمل أن يتم تفسير العلاقة الواضحة بين العلاج بمضادات الليكوترين ومتلازمة شيرج شتراوس في المقام الأول من خلال حقيقة أن انخفاض جرعة الكورتيكوستيرويدات الجهازية و/أو المستنشقة أدى إلى ظهور المرض الأساسي؛ ومع ذلك، في بعض المرضى لا يمكن استبعاد العلاقة السببية تمامًا.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

في الآونة الأخيرة نسبيًا، تم تطوير دواء جديد - أوماليزوماب (الذي تنتجه شركة نوفارتيس تحت الاسم التجاري Xolair)، وهو عبارة عن تركيز للأجسام المضادة لـ IgE. يقوم Xolair بربط IgE الحر في الدم، وبالتالي يمنع تحلل الحبيبات وإطلاق المواد النشطة بيولوجيًا، التي تسبب تفاعلات حساسية مبكرة.

يمكن استخدام Xolair في الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا والذين يعانون من أشكال معتدلة إلى شديدة من الربو القصبي المستمر، مع الربو التحسسي الناتج عن مسببات الحساسية على مدار العام، والتي تم تأكيدها عن طريق اختبارات الجلد أو اختبارات IgE المحددة.

تمت دراسة الدواء في الدراسة 1 والدراسة 2 مع ما مجموعه 1071 مريضًا تتراوح أعمارهم بين 12 إلى 76 عامًا يتلقون بيكلوميثازون ديبروبيونات، مقسمين إلى مجموعتين (يتلقون Xolair تحت الجلد أو الدواء الوهمي). إن إضافة Xolair إلى علاج ICS الحالي يمكن أن يقلل بشكل كبير من جرعة ICS مع الحفاظ على السيطرة على أعراض الربو. في الدراسة 3، التي استخدمت فلوتيكاسون بروبيونات مثل ICS، سمحت بإضافة موسعات القصبات طويلة المفعول، وشملت المرضى الأكثر مرضا، لم يكن هناك فرق بين Xolair والدواء الوهمي.

ويتجلى تحسن السيطرة على الربو باستخدام مضادات IgE في انخفاض وتيرة الأعراض وتفاقمها، وكذلك انخفاض الحاجة إلى أدوية الطوارئ. ومن المحتمل أن توفر المزيد من الدراسات معلومات إضافية حول استخدام مضادات IgE في الحالات السريرية الأخرى.

آثار جانبية.نتائج العديد من الدراسات التي شملت مرضى الربو الذين تزيد أعمارهم عن 11 عامًا

لقد أظهر الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين ما يصل إلى 50 عامًا والذين تلقوا بالفعل الكورتيكوستيرويدات (عن طريق الاستنشاق و/أو عن طريق الفم) ومنبهات β2 طويلة المفعول أن إضافة مضادات IgE إلى العلاج الحالي أمر آمن تمامًا.

منبهات بيتا 2 الأدرينالية طويلة المفعول

لا ينبغي استخدام منبهات β2 طويلة المفعول، والتي تشمل فورموتيرول وسالميتيرول، كعلاج وحيد للربو، حيث لا يوجد دليل على أن هذه الأدوية تمنع الالتهاب في الربو. تكون هذه الأدوية أكثر فعالية عند استخدامها مع ICS، ويعتبر استخدام هذا العلاج المركب هو النهج المفضل لعلاج المرضى الذين لا يؤدي استخدام الجرعات المتوسطة من ICS إلى السيطرة على الربو لديهم. إن إضافة منبهات بيتا 2 المستنشقة طويلة المفعول إلى العلاج المنتظم بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة يقلل من شدة الأعراض ليلًا ونهارًا، ويحسن وظائف الرئة، ويقلل من الحاجة إلى منبهات بيتا 2 المستنشقة سريعة المفعول ويقلل من عدد التفاقمات، ويجعل من الممكن تحقيق السيطرة على الربو لدى عدد أكبر من المرضى، بشكل أسرع وبجرعة أقل من الكورتيكوستيرويدات مقارنة بالعلاج الأحادي بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة. أدت الكفاءة العالية للعلاج المركب إلى إنشاء أجهزة استنشاق تحتوي على مجموعات ثابتة من ICS ومنبهات β2 طويلة المفعول (مجموعات من بروبيونات فلوتيكاسون مع سالميتيرول وبوديزونيد مع فورموتيرول). أظهرت البيانات المستمدة من الدراسات الخاضعة للرقابة أن إعطاء هذه الأدوية باستخدام جهاز استنشاق واحد ثابت التركيب يكون فعالًا مثل تناول كل دواء من جهاز استنشاق منفصل. تعد أجهزة الاستنشاق التي تحتوي على تركيبات ثابتة أكثر ملاءمة للمرضى، ويمكن أن تحسن الامتثال (امتثال المرضى لوصفات الطبيب)، ويضمن استخدامها أن المرضى سيأخذون دائمًا ناهض β2 طويل المفعول مع GCS. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام أجهزة الاستنشاق التي تحتوي على مجموعات ثابتة من فورموتيرول وبوديسونايد في علاج الصيانة الطارئة والعادية.

جهاز استنشاق السالميتيرول

تشمل منبهات بيتا 2 الأدرينالية طويلة المفعول حاليًا ما يلي:

• فورموتيرول (أوكسيس، فوراديل، أثيموس)
• سالميتيرول (سيريفنت)
• إنداكاتيرول
• سالبوتامول (سالتوس - على شكل أقراص).

فوراديل - فورموتيرول من شركة نوفارتيس

في تجربة FACET، التي استخدمت أوكسيس، أدت إضافة فورموتيرول إلى تقليل حدوث نوبات الربو الخفيفة والشديدة في كل من الجرعات المنخفضة من بوديزونيد (بنسبة 26% للنوبات الشديدة و40% للنوبات الخفيفة) والجرعات العالية من بوديزونيد (40% للنوبات الخفيفة). جرعة بوديزونيد).بدون فورموتيرول، قاموا بتخفيض تواتر النوبات الشديدة بنسبة 49٪ والنوبات الخفيفة بنسبة 39٪، مع فورموتيرول - بنسبة 63 و 62٪ على التوالي). يمكن أيضًا استخدام منبهات β2 طويلة المفعول للوقاية من التشنج القصبي الناجم عن التمارين الرياضية ويمكن أن توفر حماية طويلة الأمد ضد التشنج القصبي من منبهات β2 سريعة المفعول. السالميتيرول والفورموتيرول لهما نفس مدة تأثير موسع القصبات والتأثير الوقائي (الحماية من العوامل التي تسبب تشنج قصبي)، ولكن لديهما بعض الاختلافات الدوائية. يتميز فورموتيرول بتطور أسرع للتأثير مقارنة بالسالميتيرول، مما يسمح باستخدام فورموتيرول ليس فقط للوقاية، ولكن أيضًا لتخفيف الأعراض.

آثار جانبية.يصاحب العلاج بمنشطات β2_الاستنشاقية طويلة المفعول

انخفاض معدل حدوث التأثيرات الضارة الجهازية (مثل تحفيز القلب والأوعية الدموية ورعاش العضلات الهيكلية ونقص بوتاسيوم الدم) مقارنةً بمنبهات β2 طويلة المفعول عن طريق الفم. الاستخدام المنتظم لمنشطات β2 يمكن أن يؤدي إلى تطور المقاومة النسبية لها (وهذا ينطبق على كل من الأدوية قصيرة وطويلة المفعول).

منبهات بيتا 2 الأدرينالية قصيرة المفعول

Berotec هو منبهات β2 قصيرة المفعول

يتم تمثيل مجموعة منبهات الأدرينالية β 2 قصيرة المفعول بالأدوية التالية:

• فينوتيرول (بيروتيك)
• سالبوتامول (فنتولين)
• تيربوتالين (بريكانيل)

مكان في العلاج.منبهات β2 سريعة المفعول المستنشقة هي الأدوية المفضلة لتخفيف التشنج القصبي أثناء تفاقم الربو، وكذلك للوقاية من التشنج القصبي الناتج عن ممارسة الرياضة. نظرًا لبداية مفعوله السريع، يمكن أيضًا استخدام فورموتيرول، وهو ناهض β2 طويل المفعول، لتخفيف أعراض الربو، ولكن يجب استخدامه فقط لهذا الغرض في المرضى الذين يتلقون علاج صيانة منتظم بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة.

يجب استخدام منبهات β2 سريعة المفعول عند الحاجة فقط؛ جرعات و

يجب أن يكون تكرار الاستنشاق صغيرًا قدر الإمكان. يشير الاستخدام المتزايد لهذه الأدوية، خاصة يوميًا، إلى فقدان السيطرة على الربو والحاجة إلى مراجعة العلاج. وبالمثل، فإن عدم وجود تحسن سريع ومستدام بعد استنشاق ناهض β2 أثناء تفاقم الربو يشير إلى الحاجة إلى مواصلة مراقبة المريض وربما وصف دورة قصيرة من الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم.

آثار جانبية.إن استخدام منبهات β2 عن طريق الفم بجرعات قياسية يكون مصحوبًا بتأثيرات جهازية غير مرغوب فيها أكثر وضوحًا (مثل الرعاش وعدم انتظام دقات القلب) مقارنة باستخدام الأشكال المستنشقة. يوفر استنشاق ناهض β 2 حماية كبيرة ضد التشنج القصبي أثناء النشاط البدني والعوامل المثيرة الأخرى، خلال 0.5-2 ساعة.

شفويβ 2_ منبهات طويلة المفعول.تشتمل منبهات β2 طويلة المفعول عن طريق الفم على تركيبات مستدامة الإطلاق من السالبوتامول والتيربوتالين والبامبوتيرول (دواء أولي يتحول إلى تيربوتالين في الجسم). يتم استخدامها في حالات نادرة عندما تكون هناك حاجة إلى إجراء موسع قصبي إضافي. من المرجح أن تسبب منبهات β2 طويلة المفعول عن طريق الفم تأثيرات غير مرغوب فيها أكثر من تلك المستنشقة، والتي تشمل تحفيز الجهاز القلبي الوعائي (عدم انتظام دقات القلب)، والقلق، ورعشة العضلات الهيكلية. قد تحدث تفاعلات قلبية وعائية معاكسة أيضًا عند استخدام منبهات β2 عن طريق الفم مع الثيوفيلين.الاستخدام المنتظم لمنبهات β2 طويلة المفعول عن طريق الفم كعلاج وحيد يمكن أن يكون خطيرًا على المرضى، وينبغي دائمًا استخدام هذه الأدوية فقط مع ICS.

الزانثينات.يمكن استخدام الثيوفيلين قصير المفعول لتخفيف أعراض الربو. الآراء حول دور الثيوفيلين في علاج التفاقم لا تزال مثيرة للجدل. إن إضافة الثيوفيلين قصير المفعول إلى جرعات كافية من منبهات β2 سريعة المفعول قد لا تكون مصحوبة بتأثيرات توسع قصبي إضافية، ولكنها قد تحفز التنفس.

آثار جانبية.قد يكون العلاج بالثيوفيلين مصحوبًا بتأثيرات غير مرغوب فيها كبيرة، يمكن تقليل مخاطرها عن طريق الجرعات الكافية والمراقبة الديناميكية لتركيزات الدواء في الدم. لا ينبغي إعطاء الثيوفيلين قصير المفعول للمرضى الذين يتلقون بالفعل ثيوفيلين ممتد المفعول إلا إذا كان من المعروف أن تركيزات الثيوفيلين في الدم منخفضة و/أو يمكن مراقبتها.

تُعطى الأفضلية للأدوية بطيئة التحرر ذات الامتصاص المدروس والتوافر الحيوي الكامل بغض النظر عن تناول الطعام (Teopec، Theotard). حاليًا، العلاج بمشتقات الزانثين له قيمة مساعدة كوسيلة لوقف الهجمات ذات الفعالية المنخفضة أو عدم وجود مجموعات أخرى من الأدوية.

مضادات الليكوترين التالية معروفة حاليًا:

زافيرلوكاست (أكولات)

مونتيلوكاست (مفرد)

com.pranlukast

تعمل الأدوية في هذه المجموعة على القضاء بسرعة على النغمة القاعدية للجهاز التنفسي الناتجة عن الليكوترينات بسبب التنشيط المزمن لنظام إنزيم 5-ليبوكسيجيناز. ونتيجة لذلك، أصبحت هذه المجموعة من الأدوية تستخدم على نطاق واسع في الربو القصبي الناجم عن الأسبرين، والذي يتضمن التسبب فيه زيادة تنشيط نظام 5-ليبوكسيجيناز وزيادة حساسية المستقبلات للوكوترين. تعتبر مضادات الليكوترين فعالة بشكل خاص في هذا النوع من الربو، والذي غالبًا ما يصعب علاجه.

يعزز Zafirlukast تحسنًا كبيرًا في FEV1 وPEF وتخفيف الأعراض مقارنةً بالعلاج الوهمي عند إضافته إلى ICS.

إن استخدام المونتيلوكاست مع ICS ومنبهات β2 طويلة المفعول، خاصة في وجود التهاب الأنف التحسسي، يسمح بتحسن أسرع في مكافحة المرض وتقليل جرعة ICS.

وجدت دراسة حديثة في المملكة المتحدة أن مضادات مستقبلات الليكوترين كانت فعالة مثل أجهزة الاستنشاق بالكورتيكوستيرويد. تم إخضاع الأدوية المضادة لليوكوترين مثل مونتيلوكاست (سينجولير) وزافيرلوكاست (أكولات) لتجربة عشوائية محكومة في مجموعة مكونة من 650 مريضًا يعانون من الربو القصبي على مدار 24 شهرًا. ونشرت نتائج الدراسة في مجلة نيو انغلاند الطبية. يعتقد مؤلفو الدراسة أن استخدام الأدوية المضادة لليوكوترين ممكن في 4 من كل 5 مرضى يعانون من الربو القصبي، وخاصة في المرضى الذين لا يرغبون في استخدام أجهزة الاستنشاق GCS بسبب آثارها الجانبية أو بسبب رهاب الستيرويد.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

في الآونة الأخيرة نسبيًا، تم تطوير دواء جديد - أوماليزوماب (الذي تنتجه شركة نوفارتيس تحت الاسم التجاري Xolair)، وهو عبارة عن تركيز للأجسام المضادة لـ IgE. يقوم Xolair بربط IgE الحر في الدم، وبالتالي يمنع تحلل الحبيبات وإطلاق المواد النشطة بيولوجيًا، التي تسبب تفاعلات حساسية مبكرة.

يمكن استخدام Xolair في الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا والذين يعانون من أشكال معتدلة إلى شديدة من الربو القصبي المستمر، مع الربو التحسسي الناتج عن مسببات الحساسية على مدار العام، والتي تم تأكيدها عن طريق اختبارات الجلد أو اختبارات IgE المحددة.

تمت دراسة الدواء في الدراسة 1 والدراسة 2 مع ما مجموعه 1071 مريضًا تتراوح أعمارهم بين 12 إلى 76 عامًا يتلقون بيكلوميثازون ديبروبيونات، مقسمين إلى مجموعتين (يتلقون Xolair تحت الجلد أو الدواء الوهمي). إن إضافة Xolair إلى علاج ICS الحالي يمكن أن يقلل بشكل كبير من جرعة ICS مع الحفاظ على السيطرة على أعراض الربو. وفقًا للدراسة 3، حيث تم اختيار بروبيونات فلوتيكاسون كـ ICS، سُمح بإضافة موسعات الشعب الهوائية طويلة المفعول إلى العلاج، والتي شارك فيها المرضى الأكثر مرضًا، ولم يكن هناك فرق بين Xolair والدواء الوهمي.

تشمل منبهات بيتا 2 الأدرينالية طويلة المفعول حاليًا ما يلي:

فورموتيرول (أكسيس، فوراديل)

سالميتيرول (سيريفنت)

إنداكاتيرول

حددت دراسة SMART زيادة صغيرة ولكن ذات دلالة إحصائية في الوفيات في مجموعة السالميتيرول المرتبطة بمضاعفات الجهاز التنفسي (24 مقارنة بـ 11 في مجموعة الدواء الوهمي؛ الخطر النسبي = 2.16؛ فاصل الثقة 95٪ كان 1.06-4.41)، والوفيات المرتبطة بالربو ( 13 مقابل 3 دواء وهمي؛ RR=4.37؛ 95% CI 1.25-15.34)، والوفيات المرتبطة بالربو مجتمعة (37 مقابل 22 في مجموعة الدواء الوهمي؛ RR=1.71؛ 95% CI كان 1.01-2.89). ومع ذلك، فقد أثبت عدد من الدراسات التي شارك فيها فورموتيرول سلامة فورموتيرول بجرعة يومية تصل إلى 24 ميكروغرام فيما يتعلق بمضاعفات الجهاز التنفسي والقلب والأوعية الدموية. في تجربة FACET، التي استخدمت أوكسيس، وجد أن إضافة فورموتيرول قلل من حدوث نوبات الربو الخفيفة والشديدة في كل من الجرعات المنخفضة من بوديزونيد (بنسبة 26% للنوبات الشديدة و40% للنوبات الخفيفة) والجرعات العالية. بوديسونايد (جرعة عالية من بوديزونيد)، بدون فورموتيرول، قاموا بتخفيض تواتر النوبات الشديدة بنسبة 49٪ والنوبات الخفيفة بنسبة 39٪، مع فورموتيرول - بنسبة 63 و 62٪ على التوالي).