Ингибиторы карбоангидразы. Механизм действия, препараты, показания

21-06-2012, 12:49

Описание

Ацетазоламид (Acetazolamide)

Обладает диуретическим действием . Ингибирует карбоангидразу в проксимальных почечных канальцах, снижает реабсорбцию ионов Na, К, воды (повышает диурез), вызывает метаболический ацидоз и снижение ОЦК. Угнетение карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции водянистой влаги и понижению внутриглазного давления, в головном мозге - обусловливает противоэпилептическую активность. Хорошо всасывается из ЖКТ, Cmax в крови - через 2 ч. Длительность действия - до 12 ч. Снижает ВГД на 40-60 %; уменьшает продукцию внутриглазной жидкости.

Показания : глаукома, офтальмогипертензия.

Дозировки : внутрь при глаукоме - по 0,125-0,25 г 1-3 раза в сутки через день в течение 5 дней, затем - перерыв 2 дня.

Побочные действия : потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, парестезии, шум в ушах, нарушение осязания, сонливость, аллергические реакции.

Противопоказания : гиперчувствительность (в т. ч. к сульфонамидам), склонность к ацидозу, болезнь Аддисона, острые заболевания печени и почек, сахарный диабет, уремия, беременность.

Ограничения к применению : отеки печеночного и почечного генеза.

Препарат

Диакарб таблетки по 0,5 г, производство Polpharma, Польша.

Дорзоламид (Dorzolamide)

Подавляет активность изоэнзима II карбоангидразы (катализирует обратимую реакцию гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты) в цилиарном теле глаза. Уменьшает секрецию внутриглазной влаги (на 50 %), замедляет образование ионов бикарбоната и частично редуцирует транспорт натрия и воды. Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости на 38 %, но не влияет на отток.

Проникает внутрь глаза через роговицу (преимущественно), склеру или лимб. Частично всасывается со слизистых оболочек глаза в системное сосудистое русло (возможно возникновение эффектов, типичных для сульфонамидов, в т. ч. диуретического). После попадания в кровь быстро проникает в эритроциты , содержащие значительное количество карбоангидразы II. Связывание с белками плазмы составляет около 33 %. Максимальный гипотензивный эффект проявляется через 2 ч после инстилляции и сохраняется 12 ч. Снижает внутриглазное давление на 9-21 % при закапывании 2 раза в день и на 14-24 % при 3-кратной инстилляции. Максимальное снижение его при назначении 2 % раствора составляет 4,5-6,1 мм рт ст. 3 % раствор менее эффективен, чем 2 %, - быстрее вымывается из конъюнктивальной полости, поскольку вызывает интенсивное слезотечение. При сочетанном назначении с тимололом в течение 8 дней оказывает выраженное дополнительное действие в пределах 13-21 %. Минимально влияет на частоту сердечных сокращений и АД.

Показания : офтальмогипертензия, первичная и вторичная (в т. ч. псевдоэксфолиативная) открытоугольная глаукома.

Дозировки : по 1 капле 3 раза в сутки. Совместно с?-блокаторами - по 1 капле 2 раза в день.

Побочные действия : слезотечение, жжение, ощущение дискомфорта, покалывания и зуда в глазах, раздражение век, затуманивание зрения, светобоязнь, конъюнктивит, кератит, блефарит, иридоциклит, увеличение толщины роговицы, горечь во рту, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия и др. дискразии системы крови, кожные высыпания, депрессия, потеря веса, парестезии.

Противопоказания : гиперчувствительность (в т. ч. к другим сульфаниламидам), нарушение функции почек или печени, тяжелая почечная недостаточность, беременность, кормление грудью (лечение должно сопровождаться прекращением грудного вскармливания), детский возраст.

Взаимодействие

Меры предосторожности : в пожилом возрасте может повышаться чувствительность к дорзоламиду (требуется понижение дозы). В период лечения нежелательно ношение контактных линз. Гиперчувствительность может проявляться и после повторных назначений сульфаниламидов, независимо от пути их поступления в организм, поэтому, если ранее внутрь назначались сульфаниламидные препараты, необходимо иметь в виду возможность сенсибилизации.

Препарат

Трусопт глазные капли. Содержат дорзоламида гидрохлорида 20 мг в 1 мл раствора. 5 мл во флаконе. Производство Merck Sharp & Dohme, Нидерланды.

Бринзоламид (Brinzolamide)

Является новейшим ингибитором карбоангидразы обладающим способностью существенно снижать и контролировать ВГД при местном применении. Бринзоламид обладает высокой избирательностью к карбоангидразе II , а также оптимальными физическими свойствами для эффективного проникновения внутрь глаза. Сравнение с ацетозоламидом и дорзоламидом продемонстрировало, что бринзоламид является наиболее мощным препаратом из группы ингибиторов карбоангидразы. Имеются данные, что бринзоламид, применяемый местно или внутривенно, улучшает кровоснабжение ДЗН. Бринзоламид снижает ВГД в среднем на 20 %.

Показания

Дозировки : по 1 капле 2 раза в сутки.

Побочные действия : временное затуманивание зрения и ощущение жжения после инстилляции, чувство инородного тела. Извращение вкуса. При местном применении переносится гораздо лучше, чем дорзоламид.

Противопоказания : повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата (в т. ч. к др. сульфаниламидам), беременность, кормление грудью (лечение должно сопровождаться прекращением грудного вскармливания), детский возраст.

Взаимодействие : потенцирует эффект др. антиглаукомных препаратов. Сочетанное назначение ингибиторов карбоангидразы внутрь повышает риск системных побочных эффектов.

Меры предосторожности : в пожилом возрасте может повышаться чувствительность к бринзоламиду (требуется понижение дозы). В период лечения нежелательно ношение контактных линз. Гиперчувствительность может проявляться и после повторных назначений сульфаниламидов, независимо от пути их поступления в организм, поэтому, если ранее внутрь назначались сульфаниламидные препараты, необходимо иметь в виду возможность сенсибилизации.

Препарат

Азопт глазные капли. Содержат бринзоламида 10 мг на 1 мл суспензии. 5 мл во флаконе. Производство Alcon, США.

Производные простагландинов

Латанопрост (Latanoprost)

Является селективным агонистом простагландиновых рецепторов . Понижает внутриглазное давление, увеличивая отток внутриглазной жидкости через сосудистую оболочку глазного яблока. Не оказывает влияния на продукцию водянистой влаги. Может незначительно изменять размеры зрачка. При инсталляции хорошо проникает через роговицу глаза в виде неактивного предшественника (изопропилового эфира), гидролизуется до биологически активной кислоты, которая определяется в течение первых 4 ч во внутриглазной жидкости и первого часа - в плазме. Объем распределения составляет 0,16 л/кг. Максимальная концентрация в водянистой влаге достигается через 2 ч после аппликации. Распределяется сначала в переднем сегменте, конъюнктиве и веках, затем в незначительном количестве попадает в задний сегмент. В тканях глаза активная форма почти не метаболизируется ; биотрансформация происходит в основном в печени. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой.

Показания : открытоугольная глаукома, офтальмогипертензия.

Дозировки : по 1 капле в больной глаз, однократно (преимущественно вечером).

Побочные действия : ощущение инородного тела в глазу, гиперемия конъюнктивы, точечные эпителиальные эрозии, возможен макулярный отек (при афакии или псевдофакии, особенно при сахарном диабете), усиление пигментации радужной оболочки с изменением ее окраски преимущественно у пациентов со смешанной (зелено-, серо- или желто-коричневой) окраской радужной оболочки и редко - при равномерной окраске ее (голубого, серого, зеленого, коричневого цвета): вся радужная оболочка или ее части приобретают более интенсивный цвет; постоянная гетерохромия (при лечении одного глаза); обратимая пигментация кожи, появление сыпи на ней, усиление роста ресниц. Не выявлено системных побочных эффектов.

Противопоказания : гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Взаимодействие : бета-адреноблокаторы (тимолол), адреномиметики (адреналина дипивалил), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), холиномиметики (слабее) усиливают основной эффект.

Меры предосторожности : до предполагаемой терапии пациента необходимо проинформировать о возможном изменении цвета глаз и появлении пигментации кожи лица вокруг глаз. Во время лечения рекомендуется регулярное обследование пигментации радужной оболочки, т. к. изменение цвета развивается медленно и может оставаться незамеченным в течение нескольких месяцев.

Препарат

Ксалатан глазные капли. Содержат латанопрост 0,005 %. 2,5 мл во флаконе. Производство Pharmacia Corp., США.

Унопростон (Unoprostone)

Унопростона изопропил представляет собой производное докозаноида , которое быстро снижает внутриглазное давление (ВГД) с помощью нового фармакологического механизма. При этом облегчается отток внутриглазной жидкости, в то время как ее выработка не меняется. Клинические исследования унопростона изопропила продемонстрировали сходную или более высокую активность в отношении снижения ВГД по сравнению с 0,5 % тимололом малеатом. Он не вызывает мидриаза, миоза или снижения кровотока в глазных тканях и не влияет на аккомодацию; не выявлена задержка регенерации роговицы после использования препарата; неизмененный унопростона изопропил не обнаруживался в плазме после местного глазного применения.

Показания : первичная открытоугольная глаукома, врожденная глаукома, псевдоэксфолиативный синдром, увеальная глаукома, стероидная глаукома, неоваскулярная глаукома, другие вторичные глаукомы.

Дозировки : взрослые и дети старше 12 лет: по одной капле два раза в день (утром и вечером) в конъюнктивальный мешок.

Побочные действия : глазные: в редких случаях может возникать преходящее жжение, ощущения инородного тела, боли в глазах, помутнение зрения; очень редко - гиперемия конъюнктивы, хемоз или отделяемое, иногда - кератит; изредка - эрозии роговицы или помутнение роговицы; изредка - блефародерматит или покраснение.

Противопоказания : гиперчувствительность к активному компоненту или к наполнителям.

Безопасность препарата при беременности или кормлении грудью не изучалась.

Особые указания : препарат не вызывает клинически значимых изменений остроты зрения, размера зрачка, чувствительности роговицы.

Препарат

Рескула 0,12 % раствор по 5 мл во флаконе. Производство Novartis Ophthalmics, Франция.

Статья из книги: .

Ингибиторы карбоангидразы : Преимущественно проксимальный каналец. Слабый диуретик.

Механизм д-я: Угнетение фермента, катализирующего реакцию гидратации СО2 с образованием угольной кислоты в клетках канальцевого эпителия. Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния. Следствием снижения активности фермента является ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Моча приобретает выраженный щелочной характер. Щелочной резерв крови снижается. Задержка Н+ сопровождается компенсаторным увеличением обменной секреции калия. Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях.

Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление. В цилиарном теле угнетает продукцию внутриглазной жидкости. В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.

Применение: Самостоятельного значения в терапии отёков сейчас не имеет. Внутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день. Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов. 1.Глаукома. Можно местно в виде капель. 2.Снижение внутричерепного давления. Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга. 3.Эпилепсия. (petit mal). В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. 4.Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности. Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра. 5.Острая горная болезнь. 6.Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма.

Побочные эф-ты : 1.Гипокалиемия. 2.Гиперхлоремический ацидоз. 3.Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт уменьшения выделения цитратов. 4.Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы). Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней. 5.Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость.

Блокаторы натриевых каналов. Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Слабые диуретики.

Механизм д-я : Нарушают секрецию калия и реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона.Блокирует потенциал-независимые натриевые каналы, снижая трансэпителиальный электрогенный транспорт натрия. Блокада натриевых каналов вызывает гиперполяризацию апикальной (люменальной) мембраны и снижает трансэпителиальный потенциал, являющийся движущей силой выхода калия в просвет канальца.

Применение : 1-2 раза в сутки. Внутрь после еды. 1.В комбинации с другими диуретиками для устранения гипокалиемии и метаболического ацидоза. 2.Самостоятельно только при проведении длительной поддерживающей терапии больных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.

Побочные эф-ты: 1.Гиперкалиемия и метаболический ацидоз (особенно часто у больных с почечной недостаточностью. 2.Триамтерен тормозит процессы кроветворения и регенерации тканей, т.к. по структуре является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоте. Конкурирует за фолатредуктазу (фермент, превращающий неактивную фолиевую кислоту в активную фолиниевую.

Антагонисты альдостерона : Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Средней скорости.

Механизм д-я: Являются антагонистами минералокортикоидного гормона альдостерона. Связываются с цитоплазматическим рецептором альдостерона и предупреждают его переход в активную конформацию, синтез альдостерон-индуцированных протеинов и их эффекты. Спиронолактон вызывает 2 эффекта, не зависящих друг от друга: 1.Вскоре после введения препарата происходит ингибирование Na+, K+ -АТФазы в дистальном отделе нефрона и зависимой от неё секреции ионов калия в его просвет (уменьшается число и проходимость калиевых каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток). В результате снижается выделение калия с мочой. 2. Второй эффект развивается медленно. Он связан с ингибированием синтеза фермента пермеазы, способствующей реабсорбции натрия в дистальных канальцах. Синтез зависит от активности альдостерона.

Пермеаза, синтезированная до назначения препарата, продолжает функционировать ещё 1-3 суток. Поэтому небольшой мочегонный эффект возникает лишь после исчезновения фермента. Препараты оказывают небольшое мочегонное действие только при первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Одновременно спиронолактон ограничивает поступление натрия в сосудистую стенку, понижая чувствительность к сосудосуживающим веществам и артериальное давление. Этим препарат уменьшает постнагрузку на сердце. Препятствует в сердце активации фибробластов, что приводит к понижению синтеза коллагена, росту коллагенового матрикса и развитию интерстициального миокардиального фиброза, уменьшению «жёсткости» левого желудочка, а в конечном счёте к остановке прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Применение : 2-4 раза в сутки. 1.Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона). 2.Вторичный гиперальдостеронизм при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, длительном назначении других мочегонных.

Побочные эф-ты : 1.Гиперкалиемия и метаболический ацидоз. 2.У мужчин – гинекомастия. 3.У женщин – андрогенные эффекты (нарушение менструального цикла). 4.Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (результат устранения благоприятного влияния альдостерона на репаративные процессы в слизистой оболочке.

ГЛАВА 15. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

В широком смысле диуретиками называют ЛС, которые увеличивают образование мочи, однако значимый мочегонный эффект отмечают только при уменьшении реабсорбции натрия. Диуретики вызывают натрийурез, влияя на клетки нефрона или изменяя состав первичной мочи.

История терапии отёчного синдрома началась с препаратов наперстянки, описанных Т. Уитерингом в 1785 г. Увеличение диуреза под влиянием препаратов ртути послужили обоснованием для использования в XIX в. каломели в качестве мочегонного средства. В начале XX в. с целью увеличения диуреза стали применять производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Открытие первой группы антибактериальных препаратов (сульфаниламидов) послужило началом разработки почти всех современных диуретических ЛС. При использовании сульфаниламидов было отмечено развитие ацидоза. Благодаря изучению этого эффекта удалось целенаправленно создать первый диуретик - ацетазоламид. Путём химической модификации бензилсульфаниламида были получены сначала тиазидные, а затем петлевые диуретики. В 60-70-е годы прошлого столетия были созданы прямые и непрямые антагонисты альдостерона.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существуют несколько классификаций диуретиков: по механизму действия, по скорости наступления и продолжительности мочегонного эффекта, по выраженности воздействия на экскрецию воды и солей, по влиянию на кислотно-основное состояние. Практически значимой считают классификацию, основанную на механизме действия препаратов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Осмотические диуретики.

Ингибиторы транспорта ионов натрия, калия и хлора (петлевые диуретики).

Ингибиторы транспорта ионов натрия и хлора (тиазидные и тиазидоподобные диуретики).

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 - ингибиторы карбоангидразы, 2 - осмотические диуретики, 3 - ингибиторы Na+-K+-2Cl - транспорта (петлевые диуретики), 4 - ингибиторы Na+-Cl - транспорта (тиазиды и тиазидоподобные диуретики), 5 - калийсберегающие диуретики. Реабсорбция натрия падает по мере прохождения фильтрата по нефрону. Наиболее сильный натрийурез достигается при проксимальной блокаде реабсорбции натрия, но это приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в дистальных отделах.

Данные о влиянии диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведены в табл. 15-1.

К этой группе диуретиков относят ацетазоламид, блокирующий карбоангидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток проксимального канальца. В этом отделе нефрона реабсорбция натрия происходит двумя путями: пассивная реабсорбция ионов клетками эпителия и активный обмен на ионы водорода (последний связан с обменом бикарбоната). Бикарбонат, присутствующий в первичной моче, в просвете нефрона вместе с ионами водорода образует угольную кислоту, которая под влиянием карбоангидразы разлагается на воду и углекис-

15.1. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Таблица 15-1 . Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

лый газ. Углекислый газ проникает в клетки эпителия, где под действием карбоангидразы происходит обратная реакция. При этом бикарбонат секретируется в кровь, а ионы водорода активно переносятся в просвет нефрона в обмен на ионы натрия. Из-за повышения содержания натрия увеличивается осмотическое давление в клетке, вследствие чего происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части нефрона в петлю Хенле поступает уже только 25-30% первичного фильтрата мочи.

В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение бикарбоната и натрия, а также рН мочи (до 8). Из-за снижения образования ионов водорода уменьшается активность транспорта ионов натрия в обмен на ионы водорода, поэтому реабсорбция натрия падает, осмотический градиент уменьшается и диффузия воды и ионов хлора снижается. При увеличении концентраций натрия и хлора в фильтрате возрастает дистальная реабсорбция этих ионов. При этом повышенная реабсорбция натрия в дистальном канальце приводит к росту электрохимического градиента мембраны клеток, что способствует активной экскреции калия. Необходимо отметить, что в результате применения диуретиков этой группы реабсорбция бикарбоната почти полностью прекращается, но благодаря независимым от карбоангидразы механизмам около 60-70% ионов гидрокарбаната всасывается из фильтрата в дистальных отделах. Экскреция натрия возрастает всего на 5%, магния и кальция - не меняется, а фосфатов - увеличивается из-за неизвестных механизмов.

Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинномозговой жидкости. Препарат также обладает противосудорожной активностью (механизм действия не уточнён).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ацетазоламида представлена в табл. 15-2.

В качестве диуретика ацетазоламид для монотерапии не используют. При сердечной недостаточности препарат можно применять в сочетании с петлевыми диуретиками для увеличения выделения мочи (метод последовательной блокады нефрона) или для коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. В офтальмологии ацетазоламид назначают при глаукоме. Как вспомогательное средство препарат используют при эпилепсии. ЛС эффективно также для профилактики острой высотной болезни, поскольку развивающийся при приёме ацетазоламида ацидоз способствует восстановлению чувствительности дыхательного центра к гипоксии.

Режим дозирования ацетазоламида представлен в табл. 15-3.

Таблица 15-2. Основные фармакокинетические показатели диуретических лекарственных средств

Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретических лекарственных средств

* Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.

** Диуретическое действие.

*** Снижение внутриглазного давления.

К побочным эффектам данной группы диуретиков относят парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипокалиемия, гиперурикемия, лекарственная лихорадка, кожная сыпь, угнетение костного мозга, почечные колики с образованием камней (редко). При циррозе печени из-за снижения выведения ионов аммония возможно развитие энцефалопатии. В щелочной среде мочи отмечают преципитацию солей фосфата кальция с формированием камней. При тяжёлых формах хронической обструктивной болезни лёгких из-за возможности усиления ацидоза препарат противопоказан.

15.2. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм действия маннитола и мочевины заключается в повышении осмотического давления крови, увеличении почечного кровотока и осмолярности фильтрата, уменьшении реабсорбции воды и ионов натрия в проксимальном канальце, нисходящей части петли Хенле и собирательных трубочках.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы диуретиков представлена выше (см. табл. 15-2). Препараты не всасываются из ЖКТ, поэтому их назначают только внутривенно.

Показания к применению и режим дозирования

Осмотические диуретики в неврологии и нейрохирургии применяют для уменьшения отёка мозга, в офтальмологии - при остром приступе глаукомы. Данную группу диуретиков можно однократно использовать при острой почечной недостаточности вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоурической фазы в неолигоурическую. При отсутствии эффекта повторно вводить диуретики не следует. Режим дозирования препаратов приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты и противопоказания

При назначении мочевины возможно развитие флебитов. При сердечной недостаточности из-за начального увеличения объёма циркулирующей крови возможно повышение давления наполнения левого желудочка с усилением застоя в малом круге кровообращения (вплоть до развития отёка лёгких).

15.3. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ, КАЛИЯ И ХЛОРА (ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К данной группе диуретиков относят фуросемид, торасемид и этакриновую кислоту, которые действуют в восходящей части петли Хенле.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пассивная диффузия воды в нисходящей части петли Хенле возможна только при наличии осмотического градиента между интерстициальной тканью почек и первичной мочой. Подобный градиент появляется благодаря реабсорбции натрия из толстого сегмента восходящей части петли Хенле в интерстициальную ткань. Давление поступающей в восходящую часть петли воды превышает давление в интерстиции, поэтому в тонком сегменте натрий пассивно диффундирует по градиенту в интерстициальную ткань. В толстом сегменте начинается активная реабсорбция хлора (вместе с натрием и калием). Стенки восходящей части петли Хенле непроницаемы для воды. Большая часть калия, реабсорбированного вместе с натрием и хлором, возвращается обратно в просвет нефрона. Пройдя петлю Хенле, объём первичной мочи уменьшается на 5-10%, причём жидкость становится гипоосмолярной по отношению к плазме крови.

Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию хлора (следовательно, натрия и калия) в толстом сегменте восходящей части петли Хенле (см. табл. 15-1). В результате осмолярность интерстициальной ткани снижается и диффузия воды из нисходящей части петли Хенле уменьшается. Эта группа мочегонных препаратов вызывает сильный натрийурез (до 25% профильтрованного натрия).

Из-за увеличенного количества ионов натрия, поступающего в дистальные отделы нефрона, растёт экскреция ионов калия и водорода. В настоящее время не существует чёткого объяснения некоторому повышению потери магния и кальция с мочой под влиянием фуросемида.

Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связано с наличием в молекуле препарата сульфаниламидной группы. Этот эффект отмечают при назначении ЛС только в больших дозах, и он проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КОС в крови развиваются из-за повышенной экскреции ионов водорода (появляется метаболический алкалоз).

При назначении диуретиков этой группы происходят улучшение почечной перфузии и перераспределение почечного кровотока. Этот эффект объясняют активацией калликреин-кининовой системы и, возможно, повышением синтеза простагландинов, косвенным подтверждением чего служит уменьшение диуретического эффекта при

сочетанном применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез простагландинов. Ингибиторы транспорта натрия, калия и хлора эффективны при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин.

При длительном использовании петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.

Фуросемид непосредственно снижает тонус вен, что особенно чётко отмечают при его внутривенном введении. Венодилатирующее действие наступает раньше, чем развивается диуретический эффект, что связывают со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в результате чего увеличивается продукция предсердного натрийуретического фактора (пептида с вазодилатирующими свойствами).

Фуросемид слабо влияет на рН мочи. Препарат эффективен при ацидозе и алкалозе первичной мочи, а также его мочегонное действие не зависит от КОС в крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика петлевых диуретиков приведена выше (см. табл. 15-2). Эффективность препаратов зависит от многих факторов, в том числе от фармакокинетических особенностей ЛС. Считают, что диуретики следует принимать натощак. Однако в исследованиях обнаружено, что при приёме пищи замедляется, но не снижается абсорбция препарата, поэтому биодоступность ЛС не изменяется. Мочегонный эффект, тем не менее, разовьётся быстрее и будет более выражен при приёме диуретиков натощак, поскольку большее количество препарата достигнет нефрона за единицу времени, однако общее количество выделенной мочи будет одинаковым. В отношении фуросемида, как наиболее часто используемого препарата, следует помнить о том, что существуют значительные различия в абсорции (и, следовательно, в мочегонном эффекте) генерических форм ЛС. Из-за этого обстоятельства можно сделать неправильный вывод о наличии у пациента рефрактерности к принимаемому внутрь препарату. Между тем, при переходе на иную торговую марку фуросемида (или этакриновую кислоту) часто наблюдают необходимый эффект.

Поскольку препараты имеют короткий период полувыведения, показан дробный приём суточной дозы, однако вечерний приём диуретиков в большинстве случаев бывает невозможен, поэтому ЛС данной группы назначают однократно. Иногда при тяжёлой сердечной недостаточности с усилением симптомов заболевания ночью пациенты принимают 35% суточной дозы препарата днём.

Петлевые диуретики в значительной степени связаны с белками плазмы крови и не проходят в первичную мочу через клубочковый фильтр, поэтому эти препараты достигают места действия путём сек-

реции в просвет нефрона в проксимальном канальце. При почечной недостаточности из-за накопления органических кислот, которые секретируют те же транспортные системы, что и петлевые диуретики, снижается мочегонный эффект последних.

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению этой группы диуретиков служат артериальная гипертензия, гипертонический криз, острая (отёк лёгких и кардиогенный шок) и хроническая сердечная недостаточность, отёч- ный синдром при циррозе печени, гиперкальциемия, гиперкалиемия, острая и хроническая почечная недостаточность, форсированный диурез при интоксикациях. Режим дозирования петлевых диуретиков представлен выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

К побочным эффектам петлевых диуретиков относят гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемию, диспепсию, кожную сыпь, острую гиповолемию (при внутривенном введении), ототоксичность (при внутривенном введении или назначении высоких доз). Неспецифические побочные эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Побочные эффекты зависят не от дозы препарата, а от величины и скорости мочегонного эффекта.

При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролитного баланса. Это особенно важно при терапии состояний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге кровообращения, генез которых не вполне ясен из-за сложности дифференциальной диагностики или неотложности ситуации. Например, введение диуретика при выраженной одышке, обусловленной не диагностированным экссудативным или констриктивным перикардитом, может привести к резкой артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии следует оценить основные факторы, влияющие на эффективность и безопасность лечения.

Скопление жидкости в плевральной или перикардиальной полостях.

Местные причины симптомов застоя (тромбофлебит при отёке ног).

Противопоказания

Противопоказаниями к назначению петлевых диуретиков служат аллергические реакции на сульфаниламиды (для фуросемида), ану-

рия при острой почечной недостаточности при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата и гипонатриемия. По концентрации натрия в плазме крови нельзя судить о содержании данного элемента в организме. Например, при гиперволемии (сердечная недостаточность с вовлечением обоих кругов кровообращения, анасарка при циррозе печени) возможна гипонатриемия разведения, которую не считают противопоказанием к назначению петлевых диуретиков. Гипонатриемии, развивающейся под влиянием диуретиков, обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия.

15.4. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ И КАЛИЯ (ТИАЗИДНЫЕ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К этой группе ЛС относят гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общим механизмом действия препаратов данной группы служит блокада реабсорбции натрия и хлора в дистальных канальцах нефрона, где происходит активная реабсорбция натрия и хлора, а ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона по электрохимическому градиенту. Осмолярность фильтрата при этом уменьшается. В этой части нефрона протекает активный обмен кальция.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подразделяют по химическому строению молекулы, в основе которой лежит сульфаниламидная группа и бензотиадиазиновое кольцо. Тиазидные диуретики - аналоги бензотиадиазина, а тиазидоподобных диуретики - различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазидные диуретики вызывают умеренный натрийурез, поскольку большая часть натрия (до 90%) реабсорбируется в проксимальных отделах нефрона. Повышенное содержание ионов натрия в фильтрате приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в собирательных трубочках и росту секреции калия в просвет нефрона. Только тиазидные (но не тиазидоподобные) диуретики слабо ингибируют карбоангидразу, поэтому при их назначении усиливается выведение фосфатов и бикарбоната. При назначении тиазидных диуретиков повышается экскреция магния и снижается выведение кальция благодаря увеличению реабсорбции последнего. При длительном применении препаратов растёт концентрация мочевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы снижается при падении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при

величине этого показателя менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответственно, их эффективность, уменьшается при щелочной реакции мочи.

К экстраренальным эффектам тиазидных диуретиков относят релаксируюшее действие на мышечные волокна резистивных сосудов и гипергликемию. Причины подобных изменений не ясны, но предполагают, что препараты активируют калиевые каналы, в результате чего клетка гиперполяризуется. В мышечных волокнах артериол при гиперполяризации уменьшается поступление кальция внутрь клетки и, следовательно, развивается миорелаксация, а в β-клетках поджелудочной железы происходит снижение секреции инсулина. Имеются данные о том, что «диабетогенный» эффект тиазидных диуретиков обусловлен гипокалиемией. Тиазидные диуретики также вызывают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы ЛС приведена выше (см. табл. 15-2). Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Препараты данной группы имеют различия в периодах полувыведения.

Показания к применению и режим дозирования

К показаниям для применения тиазидных диуретиков относят артериальную гипертензию, хроническую сердечную недостаточность, кальциевый нефролитиаз, несахарный диабет. Режим дозирования данной группы ЛС указан выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма тиазидных диуретиков возможно развитие следующих побочных эффектов: гипокалиемия, гиперурикемия, диспепсия, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация, парестезии, повышенные слабость и утомляемость, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некротические васкулиты (редко). Как и в случае петлевых диуретиков, наиболее серьёзными побочными эффектами считают нарушения водно-электролитного баланса.

Противопоказания

К группе повышенного риска развития нежелательных лекарственных реакций относят пациентов, принимающих антиаритмические препараты I и III классов, а также сердечные гликозиды, так как возможная гипокалиемия может спровоцировать развитие опасных для жизни желудочковых нарушений ритма.

15.5. АНТАГОНИСТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

К антагонистам минералокортикоидных рецепторов относят спиронолактон и канреноат калия*. В настоящее время проводят клинические испытания нового препарата эплеренона.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Особенностью собирательных канальцев, где действуют препараты данной группы, служит раздельный транспорт воды и ионов. Реабсорбция воды в данном отделе нефрона находится под контролем антидиуретического гормона, а ионов натрия - альдостерона. Входящий в клетку по особым каналам натрий вызывает деполяризацию мембраны, что сопровождается появлением электрохимического градиента, и ионы калия и водорода пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. В основном потеря калия с мочой (40- 80 мэкв/сут) обусловлена именно процессом секреции данного иона в собирательных трубочках. Учитывая, что в этом отделе нефрона ионы калия не реабсорбируются, источником внутриклеточного калия служит K+, Na+-зависимая АТФаза, которая обменивает натрий клетки на калий из интерстициальной ткани. Ионы хлора проникают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.

В клетках эпителия нефрона альдостерон связывается с минералокортикоидными рецепторами. Образовавшийся комплекс взаимодействует с ДНК, благодаря чему повышается синтез альдостерон-стимулированных белков. Эти белки активируют натриевые каналы и способствуют формированию новых каналов, поэтому натрий начинает активно реабсорбироваться, наружный заряд мембраны снижается, электрохимический трансмембранный градиент увеличивается и ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона связываются с альдостероновыми рецепторами и нарушают дальнейшие этапы описанной выше цепи.

Под влиянием антагонистов альдостерона секреция калия, магния и кальция падает. Выраженность данного эффекта зависит от содержания альдостерона.

К внепочечным эффектам спиронолактона относят подавление альдостерон-стимулированного фиброза в миокарде.

Фармакокинетика

Фармакокинетика антагонистов минералокортикоидных рецепторов указана выше (см. табл. 15-2). Действие спиронолактона и канреноата калия обусловлено одним активным метаболитом - канреноном. Канреонат калия вводят только внутривенно, а спиронолактон назначают внутрь. Последний практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень в канренон, который, собственно, и отвечает за антиминералокортикоидную активность спиронолактона. Оставшаяся часть препарата подвергается энтерогепатической циркуляции.

Показания к применению и режим дозирования

Спиронолактон, предложенный в качестве мочегонного ЛС, не вызывающего гипокалиемии, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, не заменил тиазидные и петлевые диуретики вследствие недостаточной эффективности. Длительное время препарат широко назначали при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако после широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов АПФ, также способствующих сохранению калия в организме, применение спиронолактона было ограничено. Повторно широко препарат стали назначать в конце 90-х годов прошлого века, когда было доказано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) способствует увеличению продолжительности жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спиронолактон остаётся препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме и циррозе печени с отёчно-асцитическим синдромом.

Режим дозирования препарата приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма антагонистов минералокортикоидных рецепторов возможны следующие побочные эффекты: гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушение менструальной функции, тошнота, рвота, диарея, гастрит, язва желудка.

Противопоказания

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов противопоказаны при гиперкалиемии. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.6. ИНГИБИТОРЫ ПОЧЕЧНЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НАТРИЕВЫХ

КАНАЛОВ (НЕПРЯМЫЕ АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

В эту группу диуретических ЛС входят триамтерен и амилорид, блокирующие натриевые каналы в дистальной части дистальных канальцев и собирательных трубочках.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы, снижают реабсорбцию натрия, вследствие чего транспорт ионов калия и водорода в просвет нефрона падает. Препараты способствуют уменьшению экскреции магния и кальция. Выраженность калийсберегающего действия амилорида и триамтерена не зависит от концентрации альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов приведена выше (см. табл. 15-2). В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита гидрокситриамтерена, который выводится почками.

Показание к применению и режим дозирования

Основная цель назначения триамтерена и амилорида - профилактика гипокалиемии при использовании петлевых и тиазидных диуретиков. По этой причине ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов в качестве монотерапии не применяют. Разработан ряд комбинированных препаратов, например фуросемид + спиронолактон, гидрохлортиазид + амилорид, гидрохлортиазид + триамтерен.

Режим дозирования препаратов этой группы диуретиков приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

Выделяют следующие побочные эффекты ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов: гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, мегалобластная анемия (триамтерен), интерстициальный нефрит (триамтерен).

Противопоказания

Противопоказанием для назначения данной группы диуретиков служит гиперкалиемия. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.7. ВЫБОР ДИУРЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - наиболее эффективные препараты при артериальной гипертензии, несмотря на менее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Отчасти это можно объяснить тем, что реабсорбция натрия при назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков нарушается в течение более длительного времени по сравнению с петлевыми мочегонными ЛС. Не исключено и прямое вазодилатирующее действие. Все тиазидные диуретики в одинаковой степени эффективны при терапии повышенного АД, поэтому проводить замену препарата в пределах данной группы не имеет смысла. Индапамид в меньшей степени повышает концентрацию триглицеридов и холестерина в плазме крови. Петлевые диуретики обычно используют при сопутствующей сердечной или почечной недостаточности.

При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от тяжести симптомов застоя. На начальных стадиях достаточно применения тиазидных диуретиков. Мочегонный эффект возрастает пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в дозах от 12,5 до 100 мг/сут), поэтому эти мочегонные ЛС называют диуретиками с «низким потолком действия». Петлевые диуретики добавляют при неэффективности тиазидных. В случае тяжёлой сердечной недостаточности терапию сразу начинают с фуросемида или этакриновой кислоты. Мочегонные ЛС - препараты симптоматической терапии, поэтому режим их дозирования зависит от клинической картины заболевания (признаков застоя в малом и/или большом кругах кровообращения) и может быть достаточно гибким, например, препарат можно назначать через сутки или 2 раза в неделю. Иногда пациент ежедневно принимает тиазидный препарат, к которому регулярно (например, 1 раз в неделю) добавляют петлевой диуретик. Петлевые мочегонные ЛС эффективны в широком диапазоне доз. Например, фуросемид можно применять в дозе 20-1000 мг/сут, поэтому петлевые мочегонные называют диуретиками с «высоким потолком действия».

При острой сердечной недостаточности (отёк лёгких) вводят только петлевые диуретики и только внутривенно. Уменьшение одышки отмечают через 10-15 мин (венодилатирующее действие), а мочегонный эффект развивается через 30-40 мин. Замедленное развитие клинических эффектов или прогрессирование симптоматики служат показанием к повторному введению препаратов, обычно в двойной дозе.

При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделяют этап активной диуретической терапии, проводимой для выведения избытка жидкости, и этап поддерживающей диуретической терапии, цель которой заключается в сохранении достигнутого водного баланса. У больных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного назначения петлевых диуретиков. Доза зависит от трёх факторов: предшествующего приёма диуретиков (фармакологический анамнез), состояния функций почек и значения систолического АД. Кратность введения мочегонных ЛС определяют исходя из величины диуреза и динамики клинического состояния пациента после первой дозы. В менее тяжёлых ситуациях возможно ведение больного с приёмом диуретиков внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу мочегонных ЛС уменьшают, а адекватность выбранной дозы проверяют по изменению массы тела.

Спиронолактон показан всем пациентам с тяжёлыми формами сердечной недостаточности, поскольку он положительно влияет на прогноз заболевания для жизни. Спиронолактон рекомендуют назначать при состоянии декомпенсации кровообращения, даже при отсутствии выраженного отёчного синдрома, так как при сниженном сердечном выбросе страдает печёночный метаболизм и скорость распада альдостерона снижается. Таким образом, гиперальдостеронизм обусловлен не только активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но и нарушенным метаболизмом альдостерона. При умеренной сердечной недостаточности спиронолактон можно использовать для коррекции гипокалиемии на фоне приёма тиазидных и петлевых диуретиков, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или доза последних недостаточна.

Основными патогенетическими факторами формирования асцита при циррозе печени служат повышенное гидростатическое давление в системе портальной вены, снижение онкотического давления плазмы крови, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вследствие уменьшения ОЦК и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Спиронолактон при данном заболевании считают препаратом выбора. Препарат начинает действовать через 3-5 сут, поэтому титрование дозы проводят именно с учётом этого интервала. Петлевые диуретики добавляют к спиронолактону при неэффективности последнего и нормализации содержания альбумина в плазме крови. При назначении фуросемида без спиронолактона адекватный диурез отмечают только у 50% пациентов.

15.8. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Артериальная гипертензия

При монотерапии артериальной гипертензии тиазидными диуретиками гипотензивный эффект развивается медленно, иногда через 2-3 мес. Титрование дозы препарата следует проводить с учётом данной особенности. При добавлении тиазидных диуретиков к уже проводимому лечению возможен чрезмерный гипотензивный эффект уже в первые дни, поэтому обычно вначале назначают минимальные дозы. При превышении средней терапевтической дозы препаратов риск развития основных побочных эффектов тиазидов (повышение концентрации триглицеридов и холестерина в крови, гипокалиемия, гиперурикемия) возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный гипотензивный эффект. Гипокалиемия появляется, по разным данным, у 5-60% больных. В большинстве случаев содержание калия снижается на 0,1-0,6 мг/дл. Гипокалиемия - дозозависимый побочный эффект, обычно возникающий в течение первого месяца терапии, однако в некоторых случаях снижение концентрации калия в крови может появиться в любое время, поэтому у всех пациентов следует проводить периодический контроль содержания калия в крови (1 раз в 3-4 мес).

Декомпенсация сердечной недостаточности

Цель терапии на этапе активной диуретической терапии - устранение избыточного объёма жидкости для облегчения состояния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации состояния больного лечение проводят для поддержания эуволемического состояния. Купирование отёчного синдрома не считают критерием перехода одной фазы в другую, поскольку у пациента сохраняются так называемые «скрытые» отёки, объём которых варьирует от 2 до 4 л. Поддерживающую диуретическую терапию следует начинать только после достижения больным массы тела, которая была до декомпенсации болезни. Другой частой ошибкой служит расценивание внутривенной терапии диуретиками как фазы активного диуреза, а перевод пациента на при- ём мочегонных препаратов внутрь в этом случае считают началом поддерживающей терапии.

Эффективность терапии контролируют по динамике симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в лёгких, периферические отёки, степень набухания шейных вен) и массы тела больного. На этом этапе суточное снижение массы тела должно составлять 0,5-1,5 кг, поскольку более высокий темп чреват развитием побочных эффектов. Контроль диуреза считают менее точной методикой оценки лечения,

так как в этом случае не учитывают образования эндогенной воды, а также может быть затруднён подсчёт принятой воды, в том числе полученной с пищей. Кроме того, возможны ошибки в определении объёма выделенной мочи. Как правило, не учитывают потерю воды с дыханием, которая составляет 300-400 мл/сут, а при частоте дыхания более 26 в минуту это значение удваивается.

Для безопасности терапии осуществляют измерение АД и пульса в положении лежа и в ортостатическом положении. Снижение систолическогго АД более чем на 15 мм рт.ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаками гиповолемии.

Анализы крови при декомпенсации рекомендуют проводить каждые 3-4 сут. В первую очередь исследуют содержание калия, креатинина и мочевины в крови. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается, и реабсорбция мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики данного состояния рассчитывают соотношение мочевина/креатинин (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель превышает 20. Данные изменения бывают самым ранним и наиболее точным признаком чрезмерной скорости диуреза, когда клинических проявлений снижения ОЦК ещё нет. При тяжёлом состоянии умеренное (двукратное) повышение концентрации мочевины в крови допустимо при условии стабильности АД, однако при дальнейшем росте содержания этого вещества в крови необходимо снижать скорость диуреза. Уровень гематокрита и концентрация гемоглобина в крови не имеют значения в мониторинге терапии диуретиками. Нередко у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточностью отмечают повышение содержания мочевины и креатинина в крови при поступлении в стационар, что может быть неверно истолковано как проявление патологии почек. Данные нарушения обусловлены снижением сердечного выброса и перфузии почек (ложная гиповолемия), что сопровождается компенсаторным повышением реабсорбции мочевины для увеличения осмоляльности плазмы крови. При низком почечном кровотоке фильтрация нарушается, и концентрация креатинина в плазме крови растёт. При терапии (в том числе диуретиками) увеличивается сердечный выброс и кровоснабжение почек и происходит нормализация этих лабораторных показателей.

При активной диуретической терапии возможно формирование так называемой ранней рефрактерности. Это состояние, характеризующееся быстрым снижением мочегонного эффекта, отмечают, как правило, у тяжёлых пациентов. В основе ранней рефрактерности лежит снижение почечного кровотока, развивающееся при назначении высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что в сочетании с уменьшением осмолярности плазмы крови вследствие потери ионов натрия

приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению содержания антидиуретического гормона в крови. В результате реабсорбция натрия возрастает, а выведение воды уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы мочегонного препарата или добавлением диуретика другого класса, блокирующего реабсорцию натрия на другом участке нефрона. Данный подход получил название «метод последовательной блокады нефрона». Обычно к петлевым диуретикам добавляют тиазидные. Возможна комбинация ЛС с использованием спиронолактона и/или ацетазоламида. Поздняя рефрактерность формируется на этапе поддерживающей терапии, и её причина заключается в гипертрофии клеток дистальных канальцев нефрона под влиянием альдостерона и, следовательно, в повышенной реабсорбции натрия. Подходы к лечению такие же, как при ранней рефрактерности.

Необходимо подчеркнуть, что на любом этапе лечения целый ряд факторов может привести к снижению эффективности диуретической терапии. Основными из них считают несоблюдение режима малосолевой диеты, гипонатриемию и гипокалиемию, применение НПВС.

Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени

Цель терапии отёчно-асцитического синдрома при циррозе печени заключается в ежедневном снижении массы тела на 0,5-1,5 кг в сутки. Более агрессивный подход сопряжен с риском гиповолемии, так как обратная реабсорбция асцитической жидкости происходит медленно (около 700 мл/сут). При наличии периферических отёков снижение массы тела может быть больше (до 2 кг в сутки). Другой важный показатель эффективности лечения - объём живота (по нему можно прямо оценить уменьшение асцита). Необходимо точно измерять данный показатель, т.е. накладывать измерительную ленту на одном и том же уровне.

Следует также проводить мониторинг содержания калия в плазме крови, так как наиболее частый побочный эффект спиронолактона - гиперкалиемия (антиальдостероновое действие). Гипонатриемия чаще появляется при использовании петлевых диуретиков (для коррекции нарушения данные препараты временно отменяют). Диагностику преренальной азотемии проводят по вышеуказанным принципам. В каждом случае следует оценить пользу от агрессивного назначения диуретиков и риск осложнений (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Энцефалопатия - частое осложнение гиповолемии, при котором существует риск развития коматозного состояния, и по этой причине обязательно осуществляют мониторинг концентрации мочевины и креатинина в крови.

15.9. ПРИНЦИПЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ПРИ ГИПОКАЛИЕМИИ

Контроль концентрации калия в плазме крови - обязательный компонент оценки безопасности диуретической терапии. В организме 98% калия содержится внутри клеток и только 2% - вне клеток, поэтому содержание данного элемента в плазме крови служит довольно грубым ориентиром всех запасов калия в организме. Доказано, что при снижении концентрации калия в плазме крови на 1 ммоль/л (например, с 5 до 4 ммоль/л) возникает дефицит данного элемента в 100-200 мэкв, а при падении содержания калия в крови с 3 ммоль/л до 2 ммоль/л нехватка составляет уже 200-400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения дефицита:

мэкв = мг молекулярная масса элемента (молекулярная масса калия составляет 39).

Например, в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия (для сравнения, в 100 г кураги содержится около 25 мэкв данного элемента). Рекомендуют ограничивать суточное количество калия, вводимого с заместительной целью, 100-150 мэкв, а скорость инфузии при внутривенном введении не должна составлять более 40 мэкв/ч.

В цилиарном теле угнетает продукцию внутриглазной жидкости.

В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.

Действие до 24 часов.

2. Снижение возбудимости нейронов мозга.

3. Увеличение экскреции калия с мочой.

4. Незначительное увеличение диуреза.

Внутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день.

Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов.

2. Снижение внутричерепного давления. Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга.

3. Эпилепсия (petit mal). В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.

При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования – препарат назначают через каждые 8 часов для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению судорожной готовности нейронов.

4. Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности. Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра.

5. Острая горная болезнь. Патологическое состояние, развивающееся в условиях высокогорья в связи с пониженным атмосферным давлением, гл. образом парциальным давлением кислорода.

Характеризуется сосудистыми, дыхательными и нервно-психическими нарушениями.

7. Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма.

2. Гиперхлоремический ацидоз.

3. Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт

уменьшения выделения цитратов.

4. Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы).

Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней.

5. Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость.

Действие ингибиторов карбоангидразы усиливается при одновременном приёме солей калия.

Мочегонные средства. Ингибиторы карбоангидразы и калийсберегающие диуретики. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты

Ингибиторы карбоангидразы: Преимущественно проксимальный каналец. Слабый диуретик.

Механизм д-я: Угнетение фермента, катализирующего реакцию гидратации СО2 с образованием угольной кислоты в клетках канальцевого эпителия. Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния. Следствием снижения активности фермента является ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Моча приобретает выраженный щелочной характер. Щелочной резерв крови снижается. Задержка Н+ сопровождается компенсаторным увеличением обменной секреции калия. Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях.

Побочные эф-ты: 1.Гипокалиемия. 2.Гиперхлоремический ацидоз. 3.Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт уменьшения выделения цитратов. 4.Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы). Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней. 5.Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость.

Блокаторы натриевых каналов. Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Слабые диуретики.

Механизм д-я: Нарушают секрецию калия и реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона.Блокирует потенциал-независимые натриевые каналы, снижая трансэпителиальный электрогенный транспорт натрия. Блокада натриевых каналов вызывает гиперполяризацию апикальной (люменальной) мембраны и снижает трансэпителиальный потенциал, являющийся движущей силой выхода калия в просвет канальца.

Применение: 1-2 раза в сутки. Внутрь после еды. 1.В комбинации с другими диуретиками для устранения гипокалиемии и метаболического ацидоза. 2.Самостоятельно только при проведении длительной поддерживающей терапии больных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.

Побочные эф-ты:1.Гиперкалиемия и метаболический ацидоз (особенно часто у больных с почечной недостаточностью. 2.Триамтерен тормозит процессы кроветворения и регенерации тканей, т.к. по структуре является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоте. Конкурирует за фолатредуктазу (фермент, превращающий неактивную фолиевую кислоту в активную фолиниевую.

Антагонисты альдостерона: Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Средней скорости.

Механизм д-я:Являются антагонистами минералокортикоидного гормона альдостерона. Связываются с цитоплазматическим рецептором альдостерона и предупреждают его переход в активную конформацию, синтез альдостерон-индуцированных протеинов и их эффекты. Спиронолактон вызывает 2 эффекта, не зависящих друг от друга: 1.Вскоре после введения препарата происходит ингибирование Na+, K+ -АТФазы в дистальном отделе нефрона и зависимой от неё секреции ионов калия в его просвет (уменьшается число и проходимость калиевых каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток). В результате снижается выделение калия с мочой. 2. Второй эффект развивается медленно. Он связан с ингибированием синтеза фермента пермеазы, способствующей реабсорбции натрия в дистальных канальцах. Синтез зависит от активности альдостерона.

Применение: 2-4 раза в сутки. 1.Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона). 2.Вторичный гиперальдостеронизм при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, длительном назначении других мочегонных.

Побочные эф-ты: 1.Гиперкалиемия и метаболический ацидоз. 2.У мужчин – гинекомастия. 3.У женщин – андрогенные эффекты (нарушение менструального цикла). 4.Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (результат устранения благоприятного влияния альдостерона на репаративные процессы в слизистой оболочке.

Ингибиторы карбоангидразы

Фармакодинамика

Механизм действия: препараты этой группы подавляют активность фермента карбоангидразы, в результате в эпителии проксимальных канальцев нефрона замедляется образование ионов водорода, нарушается обмен ионов водорода и натрия, т.е. происходит замедление реабсорбции ионов натрия, которая сопровождается увеличением выведения бикарбонатов и развитием гиперхлоремического ацидоза.

Диакарб и другие ингибиторы карбоангидразы являются слабыми диуретиками, практически более значимым является способность их ингибировать карбоангидразу в других тканях. В результате действия этих препаратов уменьшается секреция спинномозговой и внутриглазной жидкости.

Фармакологические эффекты

Незначительное увеличение диуреза.

Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.

Увеличение экскреции калия с мочой.

Препараты принимаются внутрь, биодоступность 90%. Начало действия 1-1,5 часа, продолжительность действия 6-12 часов. Выводится с мочой в неизмененном виде. Назначают 1 раз в день или через день. Форма выпуска: таблетки по 250 мг (0,25).

Показания к применению

Глаукома (снижает внутриглазное давление).

Эпилепсия (способствует снижению судорожной готовности).

Острая горная болезнь.

Метаболический (гиперхлоремический) ацидоз.

Гиперкальциурия и образование камней в мочевых путях.

Беременность (тератогенное действие).

Тяжелые заболевания печени и почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими мочегонными средствами из-за развития тяжелого ацидоза. Рационально сочетание с препаратами калия.

Выбор мочегонных средств в клинических условиях

Для проведения индивидуальной фармакотерапии выбор препарата определяется характером заболевания и нарушения гомеостаза, функциональным состоянием сердечно-сосудистой, эндокринной систем, печени, почек, а также особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата, его побочными эффектами.

При неотложных состояниях препаратами выбора считаются петлевые диуретики (фуросемид, урегит).

Быстро вывести избыток жидкости из организма можно с помощью осмотических диуретиков (маннит, который применяют при отеке мозга).

При хронической недостаточности кровообращения незначительный избыток жидкости из организма выводят с помощью диуретиков средней силы действия (гипотиазид, индапамид). При выраженном отечном синдроме показаны сильные диуретики (фуросемид).

В период активной диуретической терапии добавляются калийсберегающие мочегонные средства для профилактики гипокалиемии.

Для лечения артериальной гипертензии используют диуретики средней силы и продолжительности действия (гипотиазид, индапамид).

Критерии эффективности и безопасности

применения мочегонных средств

Клинические: измерение суточного диуреза, измерение АД, измерение массы тела, ликвидация отеков, при анасарке и асците измерение окружности голеней и живота.

Лабораторно-инструментальные методы: определение величин ионов калия, натрия, магния, хлора и кальция в плазме крови; определение параметров кислотно-щелочного состояния, гематокрита; ЭКГ (отрицательный зубец «Т» может говорить о дефиците калия).

Медицинская сестра должна:

Обучить пациента правильному приему мочегонных средств в строго установленных врачом дозах.

Объяснить пациенту цель и суть приема препаратов калия, если они назначены врачом. Обучить пациента и родственников диете, обогащенной калием.

Ежедневно измерять суточный диурез, АД, ЧСС, взвешивать больного. При переходе на поддерживающую терапию звешивание производится 1 раз в неделю. Регистрировать показатели в истории болезни.

Своевременно направлять пациента на исследования, назначенные врачом.

Обучить пациента и родственников измерять водный баланс, АД, ЧСС в домашних условиях.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Ингибиторы карбоангидразы

Диакарб (фонурит) - мочегонный эффект и противоэпилептическая действие препарата обусловлены угнетением карбоангидразы - фермента, участвующего в гидратации и дегидратации угольной кислоты. Угнетение карбоангидразы в почках способствует уменьшению образования угольной кислоты и реабсорбции НС08 эпителием канальцев и увеличению выделения с мочой Ка +, НС08 «и в меньшей степени - К *. Повышается рН мочи. Выделение из организма значительного количества НС03 приводит к ацидоза. После прекращения введения препарата щелочной эффект восстанавливается через 1-2 суток.

Диакарб назначают больным при отеках и асците, обусловленные недостаточностью сердечно-сосудистой системы и циррозом печени, токсикозе беременных, глаукоме, эпилепсии, эмфиземе легких.

Побочные эффекты: сонливость, гипокалиемия, анорексия.

Средства, усиливающие выведение № * и блокируют вывод К +.

Антагонисты альдостерона

Спиронолактон (верошпирон) блокирует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует. Альдостерон повышает выделение с мочой ионов № *, СГ и воды, снижает выведение ионов К +, в результате чего их концентрация в крови повышается. Препарат вызывает магнийзберигаючий эффект, не нарушая кислотно-щелочное равновесие. Спиронолактон - относительно малоактивный диуретик. Действие препарата развивается медленно, в течение 2-5 суток. Назначают пациентам с отеками, обусловленными нарушением сердечной деятельности вследствие цирроза печени, нефрита, гипертонической болезни.

Побочные эффекты: тошнота, понос, сонливость, атаксия, кожная сыпь, гинекомастия, явления гипонатриемии и гиперкалиемии.

К калийзберигальних диуретиков принадлежит триамтерен.

Средства, имеющие прямую блокировочную действие на селективные натриевые каналы апикальной мембраны сберегательные трубочек.

Осмотические диуретики

К ним относятся манит и мочевина для инъекций. Принцип действия препаратов заключается в том, что при поступлении в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление, при этом снижается реабсорция воды. На вывод ионов калия почти не влияют.

Манит е высокоактивным препаратом для лечения больных с отеком мозга, острой почечной и печеночной недостаточностью при сохранении фильтрационной способности почек. При острой застойной глаукоме применяют для дегидратации, а также во время операций с искусственным кровообращением.

Побочные эффекты: тошнота, понос.

Мочевину для инъекций назначают в основном как дегидратирующий средство для предупреждения и уменьшения выраженности отека мозга и токсического отека легких, а также как эффективное средство, способствующее снижению внутришньочного давления. Принцип дегидратационных действия заключается в том, что резкое повышение осмотического давления крови при введении приводит к активному поступлению в кровяное русло жидкости из тканей и органов, в том числе из полостей и тканей мозга и глаз. Препарат растворяют перед введением в асептических условиях, применяя 30% раствор на 10% растворе глюкозы. Вводят внутривенно капельно (капель в 1 мин). Следует избегать попадания препарата в кожу, поскольку это может вызвать развитие некроза.

Диуретики растительного происхождения

К ним относятся растения, содержащие дубильные вещества, фенолгликозиды, сапонины и проявляют антитоксическое действие, а также усиливают кровообращение в почках. Назначают пациентам с отеками почечного происхождения, нефритом, хронической почечной недостаточностью, воспалительными заболеваниями мочевых путей, застойными явлениями, сердечной недостаточностью.

Листья брусники содержат гликозид арбутил, флавоноиды, органические кислоты и другие вещества. Проявляют мочегонным и противомикробным действием. Применяют в виде отвара как мочегонное средство при воспалительных заболеваниях мочевых путей, нефрите.

Трава хвоща полевого содержит большое количество кремниевой кислоты, флавоноиды, сапонины, яблочную кислоту, минеральные соли и тому подобное. Назначают пациентам с сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями, сопровождающимися застойными явлениями. Применяют по назначению врача. Препараты из травы хвоща полевого могут вызвать раздражение почек.

Противопоказания: нефрит и нефрозонефрит.

Почки березовые содержат эфирное масло и дубильные вещества. Назначают больным с отеками почечного и сердечного происхождения.

Листья толокнянки содержат алкалоид арбутин, органические кислоты, флавоноиды. Назначают как мочегонное и дезинфицирующее средство при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря и мочевых путей. Следует назначать с осторожностью в период беременности.

Листья ортосифона содержат гликозид ортосифонин, сапонины, эфирное масло. Применяют при отеках вследствие недостаточности кровообращения и нарушение функции почек.

- При употреблении калийзберигальних диуретиков возможно развитие гиперкалиемии и гипонатриемии;

- Калийзберигальни диуретики усиливают действие тиазидных диуретиков;

- Спиронолактон противопоказан в I триместре беременности;

- Отвар травы хвоща полевого противопоказан при почечной недостаточности

- Диуретики не совместимы с сульфаниламидными препаратами

- Мочегонные препараты следует принимать в первой половине дня;

- Тиазидные диуретики противопоказаны при тяжелом течении почечной недостаточности они вызывают обострение подагры, повышают содержание глюкозы в крови (во внимание диабетиков!);

- Гидрохлоротиазид (гипотиазид) необходимо назначать по схеме индивидуально, принимать после еды

- Фуросемид не совместим в одном шприце с другими препаратами. Фуросемид в форме таблеток следует принимать перед едой;

- Фуросемид нельзя назначать вместе с препаратами, оказывающими ото и нефротоксическое действие.

Гидрохлоротиазид (дихлотиазид, гипотиазид) (Hydrochlortia-zidum)

Таблетки по 0,025 и 0,1 г (25 и 100 мг)

Внутрь утром или 2 раза в день (в первой половине дня по 0,025-0,05 г)

Таблетки по 0,0005 г (0,5 мг)

Внутрь по 1 таблетке утром

В защищенном от света месте

Таблетки по 0,04 г 1% раствор в

Внутрь по 0,04 г (40 мг) утром; помг в

ампулах по 2 м л (10 мг / мл)

сутки внутримышечно или внутривенно (медленно струйно)

Таблетки по 0,001 г (1 мг) 0,25% раствор в ампулах по 2 мл (2,5 мг / мл)

Внутрь по 0,001 г внутримышечно, внутривенно по 2-4 мл 0,25% раствора

Таблетки по 0,05 г порошок в ампулах по 0,05 г

Внутрь по 0,05 г утром после еды внутривенно по 0,05 г

Таблетки по 0,25 г

Внутрь по 0,125-0,25 г 1-3 раза в день

Таблетки по 0,025 г

Внутрь по 0,025 г 4 раза в день после еды

15% раствор во флаконах по 200, 400,500 мл порошок по 30 г во флаконах по 500 мл

(Струйно или капельно) в дозе 1-1,5 г / кг

При температуре не выше 25 С

Мочевина для инъекций (Urea pro injectionibus)

Порошок во флаконах по 30,45,60 и 90 г; растворитель - 10% раствор глюкозы

Внутривенно капельно в форме 30% раствора (раствор готовят ex tempore)

MED24INfO

Венгеровский А.И., Лекции по фармакологии, 2007

Лекция 40 МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КСАНТИНЫ, ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ, ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ)

Задержка солей и воды в организме с увеличением гидратации тканей, образованием отеков и скоплений жидкости в полостях сопровождает многие заболевания почек, печени, сердечнососудистую недостаточность, гормональные дисфункции. Соли и вода быстро перемещаются из сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки (общая поверхность капилляров составляетм2).

Далеко не все лекарственные препараты, увеличивающие диурез, относятся к группе мочегонных средств. Например, мочегонным эффектом обладают препараты, улучшающие кровоснабжение почек в результате усиления сердечных сокращений (сердечные гликозиды) и расширения почечной артерии (вазодилататоры). Их применяют для устранения отеков при сердечной недостаточности.

В почках находится около 1 млн нефронов, в которых происходят фильтрация, реабсорбция и секреция.

В сосудистых клубочках фильтруется плазма крови через мембраны капилляров и капсулы нефрона со скоростью 120 мл/мин. Через поры мембран проходит почти вся плазма крови, за исключением белков с большой молекулярной массой, веществ, связанных с белками, и липидов.

В проксимальных извитых канальцах реабсорбируется 65% ультрафильтрата - возвращаются в кровь Na+, К+, Са2+ (70 %), Мg2+ (20 - 25 %), НСО3-, фосфаты (80%), аминокислоты, глюкоза, витамины, по осмотическому градиенту всасывается вода. Первичная моча в конечном отделе проксимальных канальцев напоминает простой раствор натрия хлорида, изоосмотический интерстициальной жидкости и плазме крови. В среднем сегменте проксимальных канальцев расположены системы секреции органических кислот (мочевая, n-аминогиппуровая кислоты, мочегонные средства, антибиотики группы р-лактамов). В начальном и среднем сегментах секретируются органические основания (креатинин, холин, новокаинамид). В механизмах секреции участвуют белки-транспортеры органических анионов.

В нисходящем колене петли нефрона реабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.

В тонком сегменте восходящего колена петли происходит реабсорбция Na+, СГ и мочевины.

В толстом сегменте восходящего колена петли реабсорбируются Na+, K+, СГ, Са2+(20%) и Мд2+ (70 - 75%). Первичная моча - сначала изоосмотическая, а затем, по мере продвижения по восходящему колену и всасывания ионов, приобретает гипоосмотический характер. При этом интерстициальная жидкость мозгового слоя становится гиперосмотической, что необходимо для реабсорбции воды в нисходящем колене. Всего в петле нефрона реабсорбируется 25% первичной мочи.

В дистальных извитых канальцах реабсорбируются Na+, Ca2+ и СГ без поступления в кровь воды, происходит секреция К+ и Н+. Первичная моча сохраняет гипоосмотичность, возникшую в восходящем колене петли.

В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:

минералокортикоид альдостерон повышает реабсорбцию Na+ и стимулирует секрецию К+ и Н+;
паратиреодин увеличивает реабсорбцию Са2+ через каналы апикальной мембраны и обмен Na+/Са2+

в базолатеральной мембране.

В собирательных трубочках под влиянием вазопрессина (антидиуретический гормон) реабсорбируется вода в гиперосмотическую среду мозгового слоя почки, продолжаются зависимые от альдостерона реабсорбция Na+, секреция К+ и Н+, всасывается Мд2+ (5%). Моча становится гиперосмотической.

Образование мочи регулирует канальцево-клубочковая обратная связь. При увеличении концентрации NaCI в первичной моче раздражаются рецепторы плотного пятна, что стимулирует секрецию аденозина. Этот медиатор, суживая приносящую артериолу клубочков, ограничивает фильтрацию.

В нефроцитах различают следующие мембраны:

апикальная (люменальная) мембрана - обращена в просвет канальцев к первичной моче;
базальная мембрана - обращена к интерстициальной жидкости;
латеральные мембраны - создают межклеточные щели.

ТИПЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ В ПОЧКАХ

Пассивная диффузия

Фильтрация воды через поры клеток и по межклеточным щелям в среду с более высоким осмотическим давлением.
Простая диффузия липофильных веществ по градиенту концентрации.
Диффузия ионов через специфические каналы по электрохимическому градиенту.
Облегченная диффузия (унипорт) по электрохимическому градиенту с участием белков- переносчиков.
Симпорт (котранспорт) - облегченная диффузия катиона и аниона в одном направлении при участии общего белка-переносчика (симпортер).
Антипорт (противотранспорт) - облегченная диффузия ионов с одинаковым зарядом в противоположных направлениях при участии общего белка-переносчика (антипортер).

Системы симпорта и антипорта функционирует в апикальной и базальной мембранах нефроцитов.

В процессе симпорта катионы Na+ проходят через апикальную мембрану по электрохимическому градиенту и, нейтрализуя отрицательный заряд внутри клеток, создают условия для входа СГ и НСО3″ . Затем анионы поступают по электрохимическому градиенту через базальную мембрану в интерстициальную жидкость, снижают ее положительный заряд, что облегчает выход Na+.

Для антипорта необходимо снижение положительного заряда первичной мочи после реабсорбции Na+ в нефроциты через апикальную мембрану. Это образует электрохимический градиент для выхода Н+ в просвет канальцев. В базальной мембране происходит первичный транспорт анионов НСО3″ по электрохимическому градиенту в интерстициальную жидкость, сопряженный с входом в нефроциты СГ (рис. 8).

Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов

Удаление 3Na+ против электрохимического градиента в интерстициальную жидкость в обмен на возврат в клетки 2К+ при участии Na+, К -АТФ-азы.

По характеру мочегонного эффекта:

гидруретики, вызывающие преимущественно водный диурез, - осмотические диуретики;
салуретики, первично тормозящие реабсорбцию ионов, - ингибиторы карбоангидразы, сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики.

По локализации мочегонного действия в нефроне:

диуретики, преимущественно повышающие фильтрацию в клубочках, - диметилксантины;
диуретики, подавляющие реабсорбцию

в проксимальных извитых канальцах - ингибиторы карбоангидразы;
в петле нефрона - осмотические диуретики;
в толстом сегменте восходящего колена петли нефрона - сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na+ - К+ - 2СГ);
в дистальных извитых канальцах - тиазиды, тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na+ - СГ);
в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках - калийсберегающие диуретики. По силе мочегонного действия

(в скобках указана экскретируемая фракция ионов натрия):

сильные диуретики - сильнодействующие диуретики (15 - 25 %);
диуретики средней силы - осмотические диуретики (5 - 8 %), тиазиды, тиазидоподобные диуретики (5 - 10 %);
слабые диуретики - диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, калийсберегающие диуретики (3 - 5 %).

По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия:

диуретики, вызывающие быстрый и непродолжительный мочегонный эффект, - осмотические и сильнодействующие диуретики;
диуретики средней скорости и продолжительности действия - диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, тиазиды, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид);
диуретики с отсроченным и продолжительным мочегонным эффектом - тиазидоподобные диуретики, калийсберегающие диуретики (спиронолактон).

По влиянию на кислотно-основное равновесие крови:

диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз, - ингибиторы карбоангидразы, аммония хлорид;
диуретики, вызывающие умеренный метаболический ацидоз, - калийсберегающие диуретики;
диуретики, вызывающие умеренный метаболический алкалоз, - сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов калия:

сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1/1) - ингибиторы карбоангидразы, тиазиды, тиазидоподобные диуретики;
средние калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,75) - сильнодействующие диуретики;
малые калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,25) - осмотические диуретики;
калийсберегающие диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов кальция:

диуретики, повышающие экскрецию Са2+, - сильнодействующие диуретики;
диуретики, снижающие экскрецию Са2+, - тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

Влияние диуретиков на экскрецию ионов, мочевой кислоты и гемодинамику почек представлено в

Таблица 56. Влияние диу

Примечание к табл. 56. * - только для диуретиков, содержащих сульфонамидную группу. Однокр. - однократное применение. Длит. - длительное применение.

Таблица 57. Влияние диуретиков на гемодинамику почек и показатели фильтрации

Фильтруемая фракция крови

Канальцевоклубочковая обратная связь

Тиазиды и тиазидоподобные

Блокаторы натриевых каналов

К диметилксантинам относят:

ТЕОФИЛЛИН - 1,3-Диметилксантин;
ЭУФИЛЛИН (АМИНОФИЛЛИН) - растворимый теофиллин, 80 % теофиллина + 20 % этилендиамина;
ТЕОБРОМИН - 3,7 -диметилксантин.

В качестве мочегонного средства применяют препарат теофиллина - эуфиллин. Теофиллин, блокируя А1 -рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин, ингибируя изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V, задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в клетках возрастает уровень цАМФ.

Эуфиллин оказывает слабое мочегонное действие (повышает экскрецию Na+ до 3 - 5 %):

увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердечную деятельность и расширяет почечную артерию);
стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный кровоток, в большей степени расширяет приносящую артериолу, чем выносящую);
сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижение по канальцам;
тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона (способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды в кровоток, что уменьшает осмотический градиент между первичной мочой и интерстициальной жидкостью);
подавляет реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах (цАМФ ингибирует симпорт Na+ - HCO3″ в базальной мембране).

Эуфиллин принимают внутрь и вводят в вену при недостаточности левого желудочка, артериальной гипертензии, нарушениях мозгового кровообращения, а также комбинируют с мочегонными средствами, ухудшающими почечный кровоток. Мочегонный эффект развивается через 15 - 30 мин и продолжается 2 - 3 ч.

Побочное действие эуфиллина при приеме внутрь - диспепсические расстройства, при введении в мышцы - местная болезненность, при быстром вливании в вену - головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, артериальная гипотензия. При сенсибилизации к этилендиамину возникают эксфолиативный дерматит и лихорадка.

Назначение эуфиллина противопоказано при значительной артериальной гипотензии, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, стенокардии, инфаркте миокарда, эпилепсии.

ДИУРЕТИКИ. ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПРОКСИМАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ Ингибиторы карбоангидразы

ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.

Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.

Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов:

в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт - вход в клетки Na+ в обмен на выход в первичную мочу Н+;
в моче образуется угольная кислота:

Н+ + НСО3′ ^ Н2СО3;

карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа:

Н2СО3^Н2О+СО2;

углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду:

СО2 + Н2О ^ Н2СО3;

угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:

Н2СО3 ^ Н+ + НСО3-;

катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+;
анионы НСО3″ выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+.

Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотноосновного равновесия.

При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме не-фроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3″ и выход в мочу Н+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).

Диакарб повышает экскрецию Na+ до 3 - 5 %, К+ - до 70 %, НСО3- - до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение СГ, не влияет на экскрецию Са2+, Mg2+, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na+ компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO3, увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела нефрона, стимулирует секрецию К+.

Диакарб повышает экскрецию НСО3″ больше, чем выведение СГ. Ресурсы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней

терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцевоклубочковой обратной связи.

Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:

в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;
в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);
в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации - 6 - 9 ч.

Диакарб назначают курсами по 3 - 5 дней с перерывом на 2 - 3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.

В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами - салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).

Побочные эффекты диакарба следующие:

сильная гипокалиемия;
гиперхлоремический ацидоз;
образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;
снижение кислотности желудочного сока;
аллергические реакции, агранулоцитоз.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают потребление поваренной соли (2 - 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием; используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.

Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).

Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме

ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта - 12 ч. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие - кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты - головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА Осмотические диуретики

Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннит, мочевина, изосорбид, глицерин). В медицинской практике используют несколько препаратов:

МАННИТ (МАННИТОЛ)
МОЧЕВИНА (КАРБАМИД)

Шестиатомный спирт маннит не проникает через гистогематические барьеры (за исключением гломерулярного фильтра), мочевина обладает слабой способностью поступать в интерстициальную жидкость.

При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови, что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается. Осмотические диуретики уменьшают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного натрийуретического пептида.

В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннит. Он улучшает кровоснабжение почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов - простагландина Е2 и простациклина в эндотелии почечной артерии. Хорошо фильтруется в клубочках, но как полярное вещество не реабсорбируется. Повышает осмотическое давление первичной мочи, способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек в кровоток. В результате этих эффектов ликвидируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена петли нефрона. В восходящее колено поступает разбавленная моча с низкой концентрацией NaCl, что снижает градиент реабсорбции ионов.

Маннит повышает экскрецию Na+ до 5 - 8 %, умеренно увеличивает выведение К+, Н+, Са2+, Mg2+, Cl», НСО3″ и фосфатов, вариабельно изменяет кислотно-основное равновесие крови - вызывает как ацидоз, так и алкалоз.

Маннит вводят в вену в виде 10 - 20 % растворов. Диурез усиливается через 15 - 20 мин и сохраняется на повышенном уровне 4 - 5 ч. Период полуэлиминации маннита - 0,25 - 1,7 ч.

Маннит применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим показаниям:

острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к операции;
отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером (снижает внутричерепное давление на 60 - 80 % и отек - набухание нейронов, стабилизирует лизосомы, подавляет перекисное окисление липидов);
острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолитической реакции и интоксикациях (улучшает кровоснабжение почек и фильтрацию, удаляет детрит из канальцев, снижает концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуханию нефроцитов);
профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением;
необходимость гемодилюции и форсированного диуреза при отравлениях (до наступления стадии анурии).

Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическими расстройствами и галлюцинациями. При травматическом отеке мозга диуретики, проникая через поврежденный гематоэнцефалический барьер, привлекают за собой воду.

Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены, создавая опасность тромбофлебита. При попадании мочевины под кожу развивается некроз.

Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у больных сердечной недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в малом круге кровообращения и вследствие этого - преднагрузку и постнагрузку на сердце. Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с поврежденным гематоэнцефалическим барьером, внутричерепном кровотечении. Мочевина противопоказана при уремии и печеночной недостаточности.

Ацетазоламид.

Карбоангидраза (КА–за) представлена в различных частях нефрона, но преобладает в проксимальном отделе. КА–за–фермент катализирующий процесс гидратации углекислого газа в клетках канальцевого эпителия и реакцию дегидратации угольной кислоты в просвете канальцев. Работа фермента связана с поддержанием кислотно- щелочного равновесия т.к. реабсорбируется НСО 3 - и выводятся из крови кислые валентности в виде Н + .

В клетках эпителия Н 2 СО 3 диссоциирует на Н + и НСО 3 - . Протон поступает в просвет канальцев и обменивается на ионы натрия. Ионы натрия и НСО 3 - из эпителиальных клеток с помощью специфических транспортеров переносятся через мембрану и далее в кровь.

Ацетазоламид (диакарб) является ингибитором КА-зы, а по химической структуре относится к сульфаниламидам. Сульфаниламидной группой ацетазоламид связывается с атомами цинка, которые входят в активный центр КА-зы. Это приводит к блокаде фермента, а значит уменьшению продукции атомов водорода, который необходим для обмена с ионами натрия. Натрий остается в просвете канальцев и выводится из организма, происходит повышение диуреза.

Ингибирование активности КА-зы подавляет реабсорбцию бикарбонатов в проксимальном канальце, они выводятся из организма в значительном количестве, моча приобретает выраженный щелочной характер, а в крови развивается ацидоз.

Задержка ионов водорода сопровождается компенсаторным выведением ионов калия, а истощение бикарбонатов повышает реабсорбцию хлорида натрия. Использование диакарба в течении нескольких дней приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза, на фоне которого активность препарата резко снижается.

Диакарб хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема внутрь максимальный эффект развивается через 2 часа и сохраняется в течение 12 часов. Экскретируется вещество с мочей.

По силе мочегонного действия диакарб относится к слабым диуретикам. Учитывая сильный сдвиг КЩР и гипокалиемию под его влиянием, в настоящее время он не имеет самостоятельного значения в терапии отеков. Основное клиническое применение диакарба связано с коррекцией алкалоза и влиянием на процессы, зависимые от КА-зы в других органах, помимо почек.

Угнетая КА-зу в ресничной мышце (цилиарной мышце) диакарб изменяет рН и количество образующийся глазной влаги, улучшает ее отток. Это ведет к снижению внутриглазного давления и используется для лечения различных форм глаукомы (аналог ацетазоламида – дорзоламид – препарат для местного использования при глаукоме).

Сходным образом уменьшается образование спинномозговой жидкости (снижается внутричерепное давление и возбудимость нейронов). Ингибиторы КА–зы могут использоваться как вспомогательные средства при нетяжелых формах эпилепсии. Предполагают, что накопление в головном мозге угольной кислоты и изменения рН способствует повышению концентрации ГАМК в тканях мозга.

Диакарб используют при отечном синдроме с алкалозом при хронической сердечной и сердечно-легочной недостаточности, при гипохлоремическом алкалозе, вызванном другими лекарствами.

За счет ощелачивания мочи диакарб способствует более быстрому выведению из организма барбитуратов, аспирина, мочевой кислоты и других веществ. Наиболее серньезными осложнениями при лечении диакарба являются ацидоз и гипокалиемия. К другим побочным эффектам относятся общая слабость, головные боли, кожные аллергические реакции и повышенная чувствительность к препарату, снижение кислотности желудка.

Препараты:

Ацетазоламид (диакарб) – таблетки 0,025 граммов

Калийсберегающие диуретики.

Спиронолактон, триамтерен, амилорид .

Препараты данной группы действуют в конечной части дистальных канальцев и в собирательных трубках. Они отличаются низким натрийуретическим и диуретическим эффектами по сравнению с тиазидными и петлевыми средствами. Усиливают выведение с мочей всего 2-3% профильтрованного натрия.

По механизму действия калийсберегающие диуретики можно поделить на две группы.

Антагонисты альдостерона.

В дистальном отделе и собирательных трубках реабсорбция ионов натрия и сопряженная с ней секреция ионов калия регулируются альдостероном. Гормон повышает активность ионных каналов и работу натрийкалиевой АТФ-азы, стимулирует синтез АТФ.

Спиронолактон является синтетическим стероидом и благодаря сходству в структуре, может вступать в конкурентные взаимоотношения с альдостероном. Он связывается с цитопламатическими минералокортикоидными рецепторами и предупреждает перемещение рецептурного комплекса в ядро клетки–мишени. Снижается проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na/K-АТФ-азы и ее энергетическое обеспечение. Результатом является выведение ионов натрия и задержка в организме ионов калия. Выводятся вода, кальций, хлор, задерживается магний, ионы водорода. Действие спиронолактона зависит от концентрации альдостерона.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, но Биодоступность при приеме внутрь 30%, т.к. спиронолактон подвергается пресистемной элиминации. Связывается с белками на 90%, подвергается энтерогепатической циркуляции, выводится в низменном виде и в виде метаболита. Мочегонное действие развивается постепенно. При курсовом приеме начало эффекта наступает через 1-2 дня. Максимальное действие через 3-5 дней. Эффект сохраняется 2-3 дня после отмены препарата.

Назначают спиронолактон 2-4 раза в сутки во время еды, т.к.пища повышает его липофильность. Данное средство можно использовать при умеренных отеках, связанных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, отеках на почве цирроза печени, нефротическом синдроме. Но в настоящее время, как правило, выделяют два направления к применению:

а) отеки, связанные с избытком альдостерона;

б) коррекция гипокалиемии.

Кроме этого спиронолактон может находить применение при сердечной недостаточности в комплексном лечении гипертонической болезни, вместе с тизидными диуретиками, при гиперандрогении у женщин.

Побочные эффекты : головокружения, сонливость, кожные сыпи, тошнота, рвота, гиперкалиемия. За счет стероидной структуры возможны гормональные нарушения – гинекомастия, нарушение цикла, импотенция. Спиронолактон является индуктором микросомальных ферментов печени и может ускорять распад других лекарственных средств.

Блокаторы натриевых каналов

Триамтерен и амилорид о казывают свой эффект независимо от альдостерона. Они прямо влияют на вход натрия через натрийселективные ионные каналы апикальной мембраны собирательных трубочек. Так как секреция ионов калия в этом отделе нефрона сопряжена со входом ионов натрия, данные вещества так же являются эффективными калийсберегающими диуретиками. Они уменьшают выведение ионов магния, кальция, водорода и несколько повышают выведение мочевой кислоты.

Назначают диуретики внутрь. Триамтерен активно метаболизируется в печени, Т ½ у него около 12 часов. Амилорид выводится с мочей в неизменном виде, Т ½ до 24 часов. Побочные эффекты наблюдаются редко в виде тошноты, рвоты, головной боли, иногда – гипотензии. Наиболее значимым является гиперкалиемия (по сравнению со спиронолактоном калийзадерживающий эффект более выражен).

Используют триамтерен и амилорид для коррекции гипокалиемии в том числе и в составе комбинированных препаратов. «Триампур композитум» включает в себя гидрохлортиазид и триамтерен.

Калий сберегающие Диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, уремии, рекомендуется осторожно назначать при неполярной атриовентрикулярной блокаде.

Препараты:

Спиронолактон (верошпирон) – таблетки 0,025 и 0,05 г

Триамтерен – капсулы 0,05 г

Амилорид – таблетки 0,0025 г.

Осмотические диуретики.

Маннитол.

Действуют в проксимальном канальце и нисходящей части петле Генле, которые свободно проницаемы для воды.

Усиливают водный диурез в то время как все остальные мочегонные усиливают салурез.

Эти препараты хорошо фильтруются в клубочках, но очень плохо или совсем не реабсорбируются в проксимальном отделе нефрона. Поэтому при введении их гипертонических растворов, в просвете канальцев создается высокое осмотическое давление, что делает невозможным пассивный переход воды из канальцев в кровь. В проксимальном отделе и нисходящей части петли Генле будет удерживаться большое количество первичной мочи, в результате наблюдается мощный диурез.

Процессы активного транспорта ионов натрия хлорида не угнетаются. Но увеличение скорости тока мочи уменьшает время контакта жидкости с канальцевым эпителием, что уменьшает реабсорбцию ионов: Na + , K + , Ca +2 , Mg +2 , CL - , HCL 3 - .

Маннитол – шестиатомный спирт из группы сахаров. Не метаболизируется, его выведение регулируется клубочковой фильтрацией. После парентерального введения начало эффекта наступает через 15-20 минут, максимальное действие 30-60 минут, длительность 4-5 часов. Используют 10-20% растворы, внутривенно (струйно или капельно). Растворы готовят extemporo. Выделяется большое количество воды, ионы натрия и хлора, но моча изотонична, а на высоте диуретического эффекта, даже гипотонична в связи с преимущественным выделением воды.

Применяют маннитол для экстренной помощи и дегидратационной терапии. Показаниями к применению являются:

а) отек мозга (уменьшается внутричерепное давление, при черепно–мозговых травмах и в других случаях);

б) острая почечная недостаточность (лечение и профилактика);

в) тяжелые интоксикации (для форсированного диуреза);

г) острая застойная глаукома.

Маннитол не следует назначать при нарушении выделительной функции почек, сердечной недостаточности, циррозе печени.

Осмотические диуретики способны притягивать воду из внутриклеточного сектора во внеклеточный. Этот эффект может осложнить застойную сердечную недостатточность и способствовать отеку легких. У больных, получающих осмотические диуретики, часто наблюдаются головная боль, тошнота и рвота. Чрезмерное применение маннитола без адекватного возмещения потери воды может в конечном счете привести к серьезной дегидратации, потере воды и солей. Передозировка сопровождается артериальной гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическимт расстройствами и галлюцинациями.

Препараты:

Маннитол (маннит) – порошок во флаконах по 30,0 г., флаконы по 200, 400 и 500 мл с 1,5% раствором.

Влияние диуретиков на экскреции ионов и мочевой кислоты

– повышение; ↓ – понижение; – данные отсутствуют.