حصل Leukotrienes على اسمه بسبب حقيقة أنه تم اكتشافه لأول مرة في الكريات البيض واختلف في هيكل ثلاثي مترافق. لقد ثبت أن الليكوترينات تتشكل نتيجة للتحولات الأيضية لحمض الأراكيدونيك ، والتي يمكن أن يكون مصدرها العدلات ، وحيدات السنخية ، والضامة ، والخلايا البدينة ، والحمضات ، والخلايا القاعدية ، وتنشط بمحفزات مختلفة ، وبشكل أساسي عن طريق مسببات الحساسية ومنتجات مختلفة من ردود الفعل المناعية. علاوة على ذلك ، يمكن أن يسير استقلاب حمض الأراكيدونيك على مسارين: انزيمات الأكسدة الحلقية و lipoxygenase. تحت تأثير انزيمات الأكسدة الحلقية ، يتم تصنيع البروستانيدات (البروستاجلاندين ، الثرموبوكسانات). بمشاركة إنزيم 5 ليبوكسيجيناز ، الذي يتم تنشيطه بواسطة بروتين غشائي خاص (FLAP) ، ينشطر حمض الأراكيدونيك بتكوين LTA 4 غير النشط وغير المستقر ، والذي يتحول إلى LTV 4 ، LTS 4 ، LTD 4 ، LTE 4 . هذا الأخير هو المنتج النهائي لعملية التمثيل الغذائي لحمض الأراكيدونيك ويخرج من الجسم مع البول والصفراء. يتم الجمع بين البروستاجلاندين والثرموبوكسانات والليوكوترينات تحت المصطلح العام "إيكوسانويدس". في ظل الظروف الفسيولوجية ، توجد الليكوترينات في الجسم بكميات ضئيلة ، بينما في ظل ظروف الالتهاب التحسسي ، يزداد إنتاجها بشكل كبير.

الشكل 1 - طرق تحول حمض الأراكيدونيك

يمكن تحقيق تحييد التأثيرات الفيزيولوجية المرضية لليوكوترين بطريقتين - عن طريق تثبيط تكوين هذه الوسطاء أو عن طريق منع مستقبلات معينة موجودة في الأعضاء المستهدفة. يمكن منع تكوين الليكوترينات من حمض الأراكيدونيك عن طريق منع إنزيم 5 ليبوكسيجيناز وتغيير بنية بروتين معين ينشط 5-ليبوكسجيناز (FLAP - بروتين منشط بخمسة ليبوكسجيناز). بناءً على ذلك ، يمكن تقسيم الأدوية ذات التأثير المضاد للكوترين إلى مجموعتين: مثبطات تخليق الليكوترين(zileuton) و حاصرات مستقبلات الليكوترين المحددة(زافيرلوكاست ، مونتيلوكاست ، برانلوكاست).

مونتيلوكاست (صيغة المفرد ) - مضاد انتقائي وعالي التحديد لمستقبلات السيستينيل الليكوترين - أقوى الوسطاء للالتهاب المزمن ، ويقلل من تضيق القصبات ، ويقلل من نفاذية الأوعية الدموية ، ويقلل من الوذمة وإنتاج إفرازات الشعب الهوائية. بعد تناوله عن طريق الفم ، يتم امتصاص مونتيلوكاست بسرعة وبصورة جيدة. متوسط ​​التوافر البيولوجي للدواء عند تناوله عن طريق الفم هو 64-73٪. الأكل لا يؤثر على امتصاصه. يتم الوصول إلى الحد الأقصى لتركيز الدواء في البلازما 3-4 ساعات بعد تناول قرص (10 ملغ من مونتيلوكاست) في القشرة أو 2-2.5 ساعة بعد تناول قرص قابل للمضغ يحتوي على 5 ملغ من مونتيلوكاست. يرتبط الدواء في الدم بنسبة 99٪ ببروتينات البلازما. يحدث التخلص من الدواء بشكل رئيسي عن طريق إفراز القنوات الصفراوية. متوفر في أقراص مغلفة من 10 ملغ وأقراص قابلة للمضغ من 5 ملغ و 4 ملغ من مونتيلوكاست.

مؤشرات للاستخدام في ممارسة طب الأطفال:

للوقاية من نوبات الربو القصبي أثناء النهار والليل.

لعلاج الربو القصبي في المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية لحمض أسيتيل الساليسيليك.

لمنع التشنج القصبي الناتج عن ممارسة الرياضة.

الموانع:فرط الحساسية للمكونات المكونة لها ، تصل إلى سنتين.

آثار جانبية:آلام في البطن ، غثيان ، صداع ، متلازمة شبيهة بالأنفلونزا ، سعال ، التهاب الجيوب الأنفية ، التهاب البلعوم ، ارتفاع ناقلة الأمين في الدم.

طريقة التطبيق:في الداخل ، بغض النظر عن تناول الطعام ، مرة واحدة يوميًا في الليل للبالغين والأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 15 عامًا - 10 ملغ من مونتيلوكاست (قرص واحد مغلف) ؛ الأطفال من سن 2 إلى 6 سنوات - 4 ملغ من مونتيلوكاست (قرص واحد قابل للمضغ) ، من 6 إلى 14 سنة - 5 ملغ.

تدابير وقائية.من الضروري التقيد الصارم بنظام تناول الدواء ، يوصى بمواصلة العلاج حتى بعد تحسن كبير. لا ينبغي أن تستخدم لتخفيف نوبات الربو الحادة (لا تحل محل موسعات الشعب الهوائية المستنشقة) ؛ عندما يظهر تأثير علاجي (عادة بعد الجرعة الأولى) ، يمكن تقليل عدد استنشاق موسعات الشعب الهوائية خلال النهار.

يحتوي القرص القابل للمضغ على فينيل ألانين ، والذي يتطلب عناية خاصة عند استخدامه في مرضى بيلة الفينيل كيتون.

زافيرلوكاست(أكولات) يحجب مستقبلات الليكوترين بشكل تنافسي ويمنع تقلص الشعب الهوائية تحت تأثير مادة الليكوترين LTS 4، LTD 4، LTE 4. بعد تناوله عن طريق الفم ، يتم امتصاص الدواء ببطء وبشكل غير كاف ، ليصل إلى أقصى تركيز في البلازما بعد 3 ساعات. التوافر البيولوجي بعد تناول الجهاز اللوحي 100٪. عند وصف الدواء في وقت واحد مع تناول الطعام ، يتم تقليل التوافر البيولوجي للدواء بنسبة 40 ٪. في الجسم ، يخضع zafirlukast للهيدروكسيل (السيتوكروم P-450) ، التحلل المائي ، N-acetylation ، مما يؤدي إلى تكوين مستقلبات غير نشطة: يفرز 10 ٪ من الدواء في البول ، و 90 ٪ في البراز.

دواعي الإستعمال:انظر مؤشرات مونتيلوكاست.

موانع.فرط الحساسية لمكونات الدواء ، حتى سن 12 سنة.

آثار جانبية:صداع ، اضطرابات في الجهاز الهضمي ، زيادة مستويات الترانساميناسات في الدم.

طريقة التطبيق:في الداخل ، 1.5-2 ساعة بعد الوجبة ، الأطفال فوق سن 12 سنة ، 20 مجم مرتين في اليوم.

في العقود الأخيرة ، انتشرت أدوية الكورتيكوستيرويد المستنشقة في علاج الربو القصبي. يتجلى التأثير المحلي المضاد للالتهابات للكورتيكوستيرويدات المستنشقة في:

تثبيط تخليق و / أو انخفاض في التحرر المعتمد على IgE للوسطاء الالتهابيين من الكريات البيض ؛

زيادة نشاط الإندوبيبتيداز المحايد - إنزيم يدمر الوسطاء الالتهابيين ؛

قمع السمية الخلوية بوساطة الخلايا الأحادية والبروتينات الكاتيونية الحمضة وانخفاض محتواها في الفضاء القصبي السنخي ؛

الحد من نفاذية ظهارة الجهاز التنفسي ونضح البلازما من خلال الحاجز البطاني الظهاري ؛

الحد من فرط نشاط الشعب الهوائية.

تثبيط التحفيز الكوليني M عن طريق تقليل كمية ونشاط cGMP.

تشمل الكورتيكوستيرويدات المستنشقة الحالية: بيكلوميثازون ، فلوتيكاسون ، بوديزونيد ، تريامسينولون. جرعات من السكرية المستنشقة موضحة في الجدول 6.

الجدول 6 - جرعات ICS عند الأطفال

الكورتيكوستيرويدات المستنشقة بعد الامتصاص في الرئتين ، على الرغم من امتصاصها في الدم ، تخضع لتحول حيوي سريع في الكبد مع تكوين مستقلبات غير نشطة ، وهو ما يفسر الحد الأدنى من التعرض الجهازي عند استخدامها. ومع ذلك ، مع الاستخدام المطول لجرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، هناك خطر من حدوث آثار جانبية جهازية: قمع وظيفة الجهاز تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدة الكظرية ، وتطور هشاشة العظام ، وتأخر النمو ، وحدوث إعتام عدسة العين. تشمل المضاعفات الموضعية للعلاج بالكورتيكوستيرويد المستنشق داء المبيضات في الأغشية المخاطية للبلعوم الفموي وخلل النطق الذي يحدث بسبب خلل في الأحبال الصوتية بسبب الاضطرابات التصنعية وانخفاض التوتر في عضلاتهم. لمنع تطور العدوى الفطرية ، بعد كل استنشاق من GCS ، اشطف فمك جيدًا.

1469 0

أدوية تثبيت الغشاء

كروموغليكات الصوديوم (إنتال ، كرومولين ، إيفيرال ، إلخ)

يرجع نشاطه العلاجي إلى الخصائص الدوائية التالية:

1. قمع إطلاق الوسطاء الأولي والثانوي ، وكذلك السيتوكينات من الخلايا البدينة تحت تأثير المواد المسببة للحساسية والمنبهات غير المحددة (البرد ، التمارين الرياضية ، الملوثات). من المعروف أن الدواء يثبط فقط التفاعلات التي تتم بوساطة الأجسام المضادة Ig E وهو غير فعال ضد التحلل المعتمد على Ig C4 للخلايا البدينة. لذلك ، فهو فعال بشكل رئيسي في المرضى الصغار.

يجب التأكيد على أن قمع إفراز الخلايا البدينة هو الآلية الرئيسية لعمل كروموجليكات الصوديوم.

2. تثبيط نشاط الحمضات ، الضامة ، العدلات والصفائح الدموية التي تساهم في تطور الالتهاب التحسسي.

3. انخفاض حساسية الأعصاب الواردة نتيجة تأثيرها على نهايات الألياف C ومستقبلات العصب المبهم.

وبالتالي ، نظرًا للتأثير على الخلايا المستهدفة للحساسية من الرتبة الأولى والثانية ، وكذلك على النهايات العصبية ، فإن الدواء له نشاط مضاد للالتهابات ويثبط تشنج القصبات الانعكاسية.

آلية عمل كروموجليكات الصوديوم موضوع بحث مكثف. لقد ثبت أن تثبيط إطلاق الوسطاء من الخلايا البدينة يرجع إلى تأثيره في تثبيت الغشاء ، وتثبيط إنزيم فوسفوديستيراز أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري (معسكر)وانخفاض تركيز الكالسيوم داخل الخلايا.

في السنوات الأخيرة ، ثبت أن هذا الدواء يمنع قنوات الغشاء C1 المشاركة في تنشيط الخلايا المختلفة. وبالتالي ، فقد ثبت أن نقل الكلور إلى سيتوبلازم الخلايا البدينة يسبب فرط استقطاب الغشاء ، وهو أمر ضروري لدخول الكالسيوم. يحفز إطلاق C1 من الخلايا العصبية إزالة استقطاب المستقبلات ، مما يزيد من نبرة العصب المبهم ويحفز إفراز الببتيدات العصبية بواسطة الألياف C.

وبالتالي ، يبدو أن الحصار المفروض على قنوات الكلوريد هو آلية واحدة تكمن وراء التأثير المضاد للالتهابات والمضاد للحساسية لكروموغليكات الصوديوم. هذا الأخير له تأثير سائد على المرحلة الكيميائية المرضية لتفاعلات فرط الحساسية من النوع الأول.

عند استخدام الدواء في الممارسة السريرية ، من المهم مراعاة ميزاته التالية:

1. مثل الأدوية الأخرى المضادة للالتهابات ، فإن كروموجليكات الصوديوم له تأثير وقائي وليس له نشاط موسع للقصبات. إنه فعال في منع ردود الفعل المبكرة والمتأخرة للربو لمسببات الحساسية ، وكذلك التشنج القصبي الناجم عن التمارين الرياضية والهواء البارد والملوثات.

2. يتجلى التأثير العلاجي بوضوح بعد 10-14 يومًا من الاستخدام المنتظم للدواء.

3. ينصح باستخدام الدواء لفترة طويلة (3-4 أشهر أو أكثر). بعد تحقيق مغفرة ، من الممكن تقليل جرعته وتكرار استخدامه.

4. سلامة المرضى. الحرائك الدوائية لكروموجليكات الصوديوم تجعله مناسبًا للاستنشاق. بسبب قصر العمر النصفي والتوافر البيولوجي المنخفض ، لا يوجد خطر من تراكمه في الجسم أثناء الاستخدام طويل الأمد. التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو تهيج الجهاز التنفسي العلوي ، مما يؤدي إلى سعال حاد وصعوبة في التنفس بعد الاستنشاق.

يمكن استخدام كروموغليكات الصوديوم في أي شكل من أشكال الزهايمر. ومع ذلك ، لوحظت فعاليته القصوى في الربو القصبي التأتبي والربو الناجم عن ممارسة الرياضة في المرضى الصغار. يقلل الاستخدام المنتظم للدواء من الحاجة إلى استنشاق ناهضات بيتا 2 الأدرينالية (إذا كان المريض يعاني من انسداد في الشعب الهوائية).

يتوفر كروموجليكات الصوديوم في كبسولات كمسحوق ميكرويوني (20 مجم لكل منهما) ، والذي يتم رشه باستخدام مغزل. الجرعة المعتادة هي 4 كبسولات ، توزع بالتساوي على مدار اليوم. الجرعة القصوى 8 كبسولات يوميا. يتم الاستنشاق بعد 15-20 دقيقة من استنشاق الهباء الجوي لمحاكاة β2 الأدرينالية.

في السنوات الأخيرة ، ظهرت أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة من كروموجليكات الصوديوم (intal-aerosol - 1 mg ، intal-aerosol - 5 mg). تم إنشاء الهباء الجوي المركب (Intal plus ، Ditek) الذي يحتوي على جرعة واحدة من ناهض الأدرينالية β2 (100 ميكروغرام سالبوتامول أو 50 ميكروغرام فينوتيرول ، على التوالي) وكروموغليكات الصوديوم (1 مجم) ، والتي لها تأثيرات موسعة للقصبات ومضادة للالتهابات. يوصف الدواء 2 أنفاس 4 مرات في اليوم. تتوفر تركيبات خاصة (قطرات للعين ، رذاذ أنفي ، كبسولات فموية) من كروموجليكات الصوديوم لعلاج مظاهر الحساسية خارج الرئة (التهاب الأنف التحسسي ، التهاب الملتحمة ، حساسية الطعام).

نيدوكروميل الصوديوم (Tyled)

على عكس intal ، يتمتع الذيل بالمزايا التالية:

1. نشاط أعلى (حوالي 10 مرات) مضاد للالتهابات. هذا يرجع إلى قدرة الصوديوم نيدوكروميل على قمع إفراز جميع الخلايا المشاركة في تطور الالتهاب في الربو (الخلايا البدينة ، الحمضات ، العدلات ، الضامة ، الصفائح الدموية). في السنوات الأخيرة ، ثبت أن البلاط يثبط إفراز السيتوكينات "الالتهابية" (إنترلوكين 8 ، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة - البلاعم ، عامل نخر الورم) وجزيئات الالتصاق بين الخلايا القابلة للذوبان من ظهارة الغشاء المخاطي للشعب الهوائية. الدواء له أيضًا تأثير واضح على النهايات العصبية الواردة ويقلل من إطلاق الببتيدات العصبية من ألياف سي.

2. نيدوكروميل الصوديوم فعال في علاج الربو التحسسي وغير التحسسي ليس فقط في سن مبكرة ، ولكن أيضا في الفئات العمرية الأكبر. يمنع تطور ردود الفعل المبكرة والمتأخرة للربو لمسببات الحساسية ، وكذلك يمنع التشنج القصبي الناجم عن البرد والتمارين الرياضية والهواء البارد.

3. الدواء له تأثير أسرع. تتجلى آثاره العلاجية إلى أقصى حد في غضون 5-7 أيام بعد بدء الاستخدام.

4. بالمقارنة مع intal ، فإن Tiled لديه نشاط متميز يحافظ على الستيرويد. يقلل تناول الدواء بشكل كبير من الحاجة إلى استنشاق الجلوكوكورتيكويد لدى المرضى. ويرجع ذلك إلى احتمالات استخدامه في مرضى الربو المعتدل والشديد.

يتوفر نيدوكروميل الصوديوم في علب الهباء الجوي ذات 56 جرعة و 112 جرعة. على عكس intal ، عادة ما يتم وصف الذيل مرتين في اليوم (4 ملغ) مرتين في اليوم (بحد أقصى 8 استنشاق في اليوم) ، وهو أكثر ملاءمة للمرضى. كقاعدة عامة ، يتحمله المرضى جيدًا. في حالات نادرة ، يكون لديهم تدهور في الذوق.

في الخارج ، توجد أشكال جرعات من نيدوكروميل الصوديوم لعلاج التهاب الأنف التحسسي (التيلارين) والتهاب الملتحمة (تيلافست).

كيتوتيفي (زاديتن ، بوسيتان)

يرجع نشاطه العلاجي إلى الخصائص التالية:

1. قلة إفراز الوسطاء بواسطة الخلايا البدينة والخلايا القاعدية تحت تأثير المواد المسببة للحساسية (بسبب تثبيط إنزيم فوسفوديستيراز cAMP وتثبيط نقل الكالسيوم + 2).

2. حصار مستقبلات الهيستامين H1.

3. تثبيط عمل الليكوترين وعامل تنشيط الصفائح الدموية على الجهاز التنفسي.

4. استعادة حساسية مستقبلات البيتا 2 الأدرينالية للمنبهات.

5. تثبيط نشاط الخلايا المستهدفة للحساسية من الدرجة الثانية (الحمضات والصفائح الدموية).

الدواء فعال في الربو القصبي التأتبي وأمراض الحساسية خارج الرئة (حمى القش ، التهاب الأنف التحسسي ، التهاب الملتحمة ، الشرى ، وذمة كوينك والتهاب الجلد التأتبي).

يجب التأكيد على أن الكيتوتيفين يخلو من تأثير موسع القصبات ويستخدم للوقاية من نوبات الربو. يتم تحديد موعده للمرضى الذين يعانون من BA التأتبي مع حساسية الطعام وحبوب اللقاح ، والذين يعانون من متلازمات الحساسية خارج الرئة. يؤدي تناول الدواء إلى انخفاض في حاجة المرضى إلى منبهات البيتا 2 الأدرينالية والثيوفيلين. لوحظ التأثير العلاجي الكامل للكيتوتيفين بعد 2-3 أسابيع من بدء الإعطاء. يمكن استخدام الدواء بشكل مستمر لمدة 3-6 أشهر. هو الأكثر فعالية في الأطفال والشباب.

مع مظاهر الحساسية خارج الرئة ، على عكس الربو ، فإن تأثير الكيتوتيفين يرجع إلى نشاطه المضاد للهيستامين وتثبيت الغشاء. لذلك ، يمكن استخدام الدواء للوقاية والتخفيف من أعراض المرض المتقدمة بالفعل.

متوفر بأقراص 1 مجم. المقدار الدوائي الإعتيادي هو قرص واحد مرتين في اليوم. إذا لزم الأمر ، يمكن زيادة الجرعة اليومية إلى 4 أقراص. التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا للكيتوتيفين هو التخدير (في 10-20٪ من المرضى) ، لذلك يفضل البدء في استخدامه في المساء. يجب أن نتذكر أن التأثير المنوم للدواء غالبًا ما يختفي مع مزيد من الاستخدام. مع الاستخدام المطول ، يمكن أن يتسبب الكيتوتيفين في تحفيز الشهية وزيادة الوزن. بسبب احتمال قلة الصفيحات ، من غير المستحسن وصفه لأهبة النزفية.

مضادات الكالسيوم (نيفيديبين ، فيراباميل ، فوريدون)

لقد ثبت أن هذه الأدوية تقلل من فرط النشاط القصبي غير النوعي والمحدّد ، فضلاً عن حاجة مرضى BA إلى ناهضات بيتا 2 والثيوفيلين. تعتبر مضادات Ca + 2 أكثر فاعلية في علاج الربو الناتج عن ممارسة الرياضة. يتم وصفها أيضًا لمرضى BA مع ما يصاحب ذلك مرض القلب الإقفاري (CHD)وارتفاع ضغط الدم الشرياني.

نيفيديبين هو 1-2 حبة (0.01-0.02) 3-4 مرات في اليوم. بعد تناوله ، من الممكن حدوث تسرع القلب وانخفاض ضغط الدم واحتقان الجلد والوذمة والصداع. تُحرم هذه الآثار الجانبية من استنشاق محلول 6٪ من كبريتات المغنيسيوم ، وهو مضاد طبيعي للكالسيوم + 2 (10-14 استنشاقًا يوميًا أو كل يومين).

وتجدر الإشارة إلى أنه في الوقت الحالي لا يوجد دليل مباشر على النشاط المضاد للالتهابات لمناهضات الكالسيوم. ومع ذلك ، فإن فعاليتها في بعض أشكال الزهايمر تشير إلى إمكانية وجودها.

أدوية أنتيلوكوترين

1. المثبطات المباشرة لـ 5-lipoxygenase (zileuton ، ABT-761 ، Z-D2138).

2. تنشيط مثبطات البروتين (FLAPs)، مما يمنع ارتباط هذا البروتين المرتبط بالغشاء بحمض الأراكيدونيك (MK-886 ، MK-0591 ، BAYxl005 ، إلخ).

3. مضادات مستقبلات الكبريتيدوببتيد (C4 ، D4 ، E4) (زافيرلوكاست ، مونتيلوكاست ، برانلوكاست ، توميلوكاست ، بوبيلوكاست ، فيرلوكاست ، إلخ).

4. مضادات مستقبلات الليكوترين B4 (U-75 ، 302 ، إلخ).

تمت دراسة التأثيرات العلاجية لمثبطات 5 ليبوكسيجيناز (زيلوتون) ومضادات مستقبلات الليكوترين السولفتيدوببتيد (زافيرلوكاست ، مونتيلوكاست ، برانلوكاست) أكثر من غيرها.

مخطط 2. آليات عمل الأدوية المضادة للوكوترين

يقلل Zileuton (zyflo ، leutrol) ، وهو مثبط 5-lipoxygenase انتقائي وقابل للانعكاس ، من تكوين سلفيدوببتيد الليكوترين (LT)و LTV4. لقد ثبت أن هذا الدواء له تأثير موسع للقصبات (ظهوره في غضون ساعتين ، ومدته - 5 ساعات بعد تناوله) ويمنع تطور تشنج القصبات الناجم عن الأسبرين والهواء البارد.

أظهرت التجارب العشوائية متعددة المراكز والمزدوجة التعمية والمضبوطة بالغفل أن zileuton ، الذي يُعطى للمرضى الذين يعانون من الربو الخفيف إلى المتوسط ​​بجرعة يومية من 1.6-2.4 جم لمدة 1-6 أشهر ، يقلل من شدة أعراض النهار والليل. المرض ، يقلل من الحاجة إلى الجلوكوكورتيكويد واستنشاق ناهضات بيتا 2 الأدرينالية. ويؤدي أيضًا إلى زيادة كبيرة حجم الزفير القسري (FEV). جرعة واحدة 800 ملغ من الدواء ، مقارنة مع الدواء الوهمي ، حالت دون حدوث صعوبة في التنفس الأنفي والعطس في المرضى الذين يعانون من حساسية الأنف بعد إعطاء مستضد الأنف.

يتوفر Zileuton في أقراص 300 مجم و 600 مجم. ميزته هي نصف عمر قصير ، والذي يتطلب تناول 4 أضعاف خلال النهار. يجب التأكيد على أن zileuton يقلل من تصفية الثيوفيلين ، لذلك عند استخدامهما معًا ، يجب تقليل جرعة الأخير. مع الاستخدام المطول للدواء ، من الضروري التحكم في مستوى إنزيمات الكبد لدى المرضى.

مضادات سلفيدوببتيد LT (زافيرلوكاست ، مونتيلوكاست ، برانلوكاست ، إلخ) هي حاصرات انتقائية للغاية وتنافسية وقابلة للانعكاس لمستقبلات LTD4. أظهرت الدراسات السريرية والتجريبية أن لديهم نشاطًا موسعًا للقصبات (يبدأ في غضون ساعتين ، ومدته - 4-5 ساعات بعد الابتلاع) ، ويمنع تطور تفاعلات الربو المبكرة والمتأخرة أثناء استنشاق المواد المسببة للحساسية ، كما أنه فعال أيضًا في منع تشنج القصبات الناجم عن LTD4 ، عامل تنشيط الصفائح الدموية ، الأسبرين ، التمارين الرياضية ، الهواء البارد.

في التجارب العشوائية مزدوجة التعمية والمضبوطة بالغفل ، وجد أن استخدام هذه الأدوية على المدى الطويل (1-12 شهرًا) يقلل بشكل كبير من شدة أعراض الربو أثناء النهار والليل ، وتقلب انسداد الشعب الهوائية. يقلل من الحاجة للمرضى في β2- ناهضات والقشرانيات السكرية ، ويحسن انفتاح الشعب الهوائية.

لقد ثبت أن zafirlukast يقلل بشكل كبير من توليد أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة الضامة ، وكذلك عدد الخلايا الليمفاوية والخلايا القاعدية والهستامين في مرضى الربو في سائل غسل القصبات الهوائية بعد اختبار القصبات الهوائية مع مسببات الحساسية. العلاج لمدة 4 أسابيع بالمونتيلوكاست قلل بشكل كبير من محتوى الحمضات في البلغم والدم لدى مرضى الربو الخفيف.

حاليًا ، الإنتاج الصناعي لـ zafirlukast (أقراص ، أقراص 20 و 40 مجم ، جرعة يومية من 40-160 مجم مقسمة إلى جرعتين) ، مونتيلوكاست (مفرد ، أقراص من 5 و 10 مجم يوصف مرة واحدة في اليوم ، في الليل) ، برانلوكاست (أولتير).

وبالتالي ، فإن نتائج الأعمال المذكورة أعلاه تشهد على التأثيرات المضادة للالتهابات والتوسع القصبي لمركبات مضادات اللكوترين. حاليا ، يتم تحديد المؤشرات لاستخدامها في الربو القصبي. يوصي خبراء من المعهد القومي للقلب والدم والرئة في الولايات المتحدة باستخدامها كأدوية أساسية من الدرجة الأولى في علاج الربو الخفيف.

يفتح نشاط تجنيب الستيرويد آفاقًا لإعطائهم للمرضى الذين يعانون من BA متوسطة وشديدة لتقليل الجرعة وتقليل عدد الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويد. يعتبر ربو الأسبرين وممارسة الربو من المؤشرات الأخرى. ميزة إضافية لمركبات أنتيلوكوترين هي وجود أشكال أقراصها للإعطاء عن طريق الفم 1-2 مرات في اليوم. يعتبرها بعض الباحثين كبديل لأدوية الاستنشاق في المرضى الذين يعانون من ضعف الانضباط وتقنية الاستنشاق الضعيفة.

وهكذا ، فإن المركبات المضادة للوكوترين التي تم تصنيعها في السنوات الخمس والعشرين الماضية هي فئة جديدة من العوامل لعلاج الربو القصبي. ومن المتوقع أن إدخالهم في الممارسة السريرية سيزيد بشكل كبير من فعالية علاج الأشكال المختلفة لهذا المرض.

فيدوزيف ج.

Catad_tema الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن - مقالات

مضادات مستقبلات الليكوترين في علاج الربو القصبي

الربو القصبي مرض التهابي مزمن يصيب الجهاز التنفسي ، وهو مشكلة صحية عامة خطيرة في جميع دول العالم. الربو شائع في جميع الفئات العمرية وغالبًا ما يكون مميتًا. يعاني أكثر من 100 مليون شخص من هذا المرض ، وعددهم في ازدياد مستمر.

الدور الرئيسي للالتهاب في تطور الربو هو حقيقة معترف بها ، حيث تشارك العديد من الخلايا: الحمضات ، الخلايا البدينة ، الخلايا اللمفاوية التائية. في الأفراد المعرضين للإصابة ، يؤدي هذا الالتهاب إلى نوبات متكررة من الصفير وضيق التنفس وضيق الصدر والسعال ، خاصةً في الليل وفي ساعات الصباح الباكر. تترافق هذه الأعراض مع انسداد واسع النطاق لشجرة الشعب الهوائية ، والتي يمكن عكسها جزئيًا على الأقل تلقائيًا أو تحت تأثير العلاج. يؤدي الالتهاب أيضًا إلى زيادة استجابة مجرى الهواء للعديد من المحفزات.

في تطور الالتهاب ، تعتبر العوامل الوراثية ، على وجه الخصوص ، التأتب ، مهمة. في الوقت نفسه ، هناك قدر كبير من الأدلة على أن العوامل البيئية هي عوامل خطر وقد تؤدي إلى ظهور المرض.

استنشاق المواد المسببة للحساسية لعث المنزل والتدخين السلبي لهما أهمية خاصة. تشمل عوامل الخطر أيضًا التعرض لانبعاثات المركبات والمحفزات المهنية. يؤدي تطور الالتهاب إلى تطور فرط نشاط القصبات الهوائية ، وانسدادها ، والتي تدعمها آليات الزناد.

الالتهاب المزمن هو سمة من سمات الربو ، بغض النظر عن شدته. يصاحب الالتهاب تطور فرط نشاط الشعب الهوائية وانسداد الشعب الهوائية ، وهما عاملان محددان أساسيان لضعف وظائف الرئة. يتجلى فرط نشاط مجرى الهواء في رد فعل مفرط لمضيق الشعب الهوائية لمثيرات مختلفة. الشعب الهوائية عنصر مهم في هذا التفاعل. .

فرط نشاط الشعب الهوائية هو عرض إلزامي للربو القصبي ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بشدة المرض وتكرار الأعراض. تشير البيانات إلى وجود علاقة وثيقة بين فرط النشاط القصبي والتهاب الغشاء المخاطي في مجرى الهواء ، مع تسلل إلى جدرانها بواسطة الخلايا الالتهابية الصادرة ، والتي تهيمن عليها الخلايا البدينة والحمضات والخلايا الليمفاوية المنشطة. تسلل مجرى الهواء اليوزيني هو سمة مميزة للربو ويميز هذا المرض عن العمليات الالتهابية الأخرى في مجرى الهواء. . تطلق الخلايا وسطاء التهابات مختلفة ، بما في ذلك الليكوترين - LTS4 ، LTV4 ، الثرموبوكسان ، جذور الأكسجين ، البروتينات الأساسية ، البروتين الكاتيوني الحمضي ، السامة للظهارة القصبية.

ينطوي التسبب في الإصابة بالربو على وسطاء مختلفين تنتجهم هذه الخلايا ، مما يساهم في زيادة تفاعل الشعب الهوائية والمظاهر السريرية للربو. يؤدي الوسطاء مثل الهيستامين والبروستاجلاندين والليوكوترين مباشرة إلى تقلص العضلات الملساء في الشعب الهوائية ، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية ، وزيادة إفراز المخاط في تجويف مجرى الهواء ، وتنشيط الخلايا الالتهابية الأخرى التي تطلق وسطاء التهابي ثانوي.

واحدة من آليات ضعف وظائف الجهاز التنفسي هو انسداد الشعب الهوائية.

وفقًا لـ P.Devillier et al. يعتمد انسداد مجرى الهواء على تقلص العضلات الملساء للشعب الهوائية ، والوذمة المخاطية ، وزيادة إفراز المخاط ، وتسلل مجرى الهواء مع الخلايا الالتهابية (الحمضات بشكل رئيسي).

في السنوات الأخيرة ، تم الكشف عن دور وسطاء الالتهاب من فئة جديدة ، تسمى leukotrienes ، في التسبب في الربو القصبي.

يرتبط تاريخ اكتشاف الليكوترين بدراسة المادة البطيئة التفاعل للحساسية المفرطة (SAS-A) ، Broklekast ، 1960.

في عام 1983 ، حدد B. Samuelsson LTC4 و LTD4 و LTE4. في عام 1993 ، L. Laltlnen et al. وفي عام 1997 ، Z.Diamant et al. وصف تفاعل الزناد عند تنشيط مستقبلات السيستينيل-لوكوترين في الشعب الهوائية والخلايا الالتهابية ، وتأثير تضيق القصبات ، ووذمة الأنسجة ، وإفراز المخاط في الممرات الهوائية ، وتحفيز الخلايا الالتهابية في أنسجة الرئة. كان Cysteinyl leukotrienes وسطاء لعرقلة مجرى الهواء في الربو.

تتشكل الليكوترينات من حمض الأراكيدونيك بمشاركة ليبوكسجيناز. يتم تصنيع الليكوترين بواسطة خلايا مختلفة تحت تأثير منبهات محددة: IgE ، IgJ ، السموم الداخلية ، عوامل البلعمة.

الموقع الرئيسي لتخليق الليكوترينات في جسم الإنسان هو الرئتين ، الشريان الأورطي ، والأمعاء الدقيقة. يتم إجراء التركيب الأكثر كثافة من الليكوترين بواسطة الضامة السنخية ، العدلات والحمضات.

يتمثل دور الليكوترينات في التسبب في الربو القصبي في زيادة إفراز المخاط ، وقمع تصفيته ، وزيادة إنتاج البروتينات الكاتيونية التي تدمر الخلايا الظهارية. يزيد الليكوترين من تدفق الحمضات ، ويزيد من نفاذية الأوعية الدموية. أنها تؤدي إلى تقلص العضلات الملساء في القصبات الهوائية ، وتعزز هجرة الخلايا المشاركة في تطوير العملية الالتهابية (الخلايا التائية المنشطة ، والخلايا البدينة ، والحمضات). أظهر عدد من الدراسات أن الليكوترين E4 يوجد في بول مرضى الربو القصبي.

LTC4 و LTD4 لهما تأثيرات مضيق قصبي قوية. تأثير تشنج القصبات ، على عكس ما يسببه الهيستامين ، يتطور بشكل أبطأ ، ولكنه أطول. يزيد الليكوترين من نفاذية الأوعية الدموية 1000 مرة أكثر فعالية من الهستامين. يتم تفسير الزيادة في نفاذية الأوردة من خلال تكوين فجوات بسبب تقلص البطانة. يؤثر LTD4 بشكل أكثر فاعلية على عملية تعزيز إفراز المخاط عن طريق الغشاء المخاطي في الشعب الهوائية.

ثبت أن الليكوترينات B4 و C4 و D4 و E4 تلعب دورًا مهمًا في آليات الالتهاب وتسبب تغيرات مميزة للربو القصبي. يؤدي Leukotrienes C4 و D4 إلى تغييرات مبكرة ويسبب هجرة الخلايا إلى منطقة التهاب مجرى الهواء.

التأثيرات السريرية لليوكوترين B4 تسبب الانجذاب الكيميائي للكريات البيض ، التصاق العدلات بالبطانة ، إطلاق البروتياز ، وتشكيل الأكسيد الفائق بواسطة العدلات. هذا يزيد من نفاذية الشعيرات الدموية. يؤدي Leukotrienes D4 و C4 و E4 إلى تشنج العضلات الملساء في الشعب الهوائية ، وتطور الوذمة ، وإشراك الحمضات ، وزيادة إفراز المخاط وتعطيل نقله.

ثبت أن الليكوترينات ترتبط بالمستقبلات الموضعية على أغشية البلازما للخلايا. تم تحديد ثلاثة أنواع رئيسية من مستقبلات الليكوترين.

1. مستقبلات LTI لـ leukotrienes LTC / D / E4. هذا المستقبل يتوسط تأثير مضيق القصبات من الليكوترين.

2. مستقبل LT2 لـ LTC / D / E4 ؛ له دور مهم في السيطرة على نفاذية الأوعية الدموية.

3. يتوسط مستقبل LTB4 التأثير الكيميائي للليكوترين.

مثبطات مستقبلات الليكوترين

أتاح مفهوم الليكوترينات كوسيط للالتهابات تطوير مفهوم لخلق فئة جديدة من الأدوية تسمى "المواد المضادة للليكوترين".

تشتمل مواد Antileukotriene على مضادات مستقبلات السيستين الليكوترين والأدوية التي تثبط تخليق الليكوترين.

يتم إنشاء الأدوية التي تؤثر على تخليق الليكوترين في المجالات التالية. .

1. إنشاء مضادات مستقبلات الليكوترين. وتشمل هذه zafirlukast (أكوليت ، مادة 1C1204219) ، برانلوكاست (مادة ONO-1078) ، بوبيلوكاست (مادة SKF 104353) ، مونتيلوكاست (مفرد ، مادة ML-0476).

2. البحث عن مثبطات 5-ليبوكسيجيناز. ممثل هذه المجموعة من الأدوية هو zileuton (مادة F-64077).

أظهرت الدراسات التجريبية أن مضادات مستقبلات الليكوترين تمنع تطور التشنج القصبي ، وتقلل من عدد الخلايا الالتهابية (الخلايا الليمفاوية والحمضات) في السائل القصبي السنخي. تشير البيانات من الدراسات السريرية إلى أن مضادات مستقبلات الليكوترين تمنع تطور أعراض الربو وتحسن وظائف الرئة.

في المختبر ، ثبت أن مضادات السيستينيل ليكوترين تتنافس مع الليكوترين D4 من أجل الارتباط بالمستقبلات الموجودة في خنزير غينيا وأغشية خلايا الرئة البشرية. إن تشابهها مع الليكوترين D4 يتجاوز الليجند الطبيعي بحوالي مرتين. تعمل مضادات الليكوترين (زافيرلوكاست ، مونتيلوكاست ، بوبيلوكاست) على منع الليكوترينات D4 و E4 ، والتي تسبب تقلص العضلات الملساء للقصبة الهوائية المعزولة لخنزير غينيا ، ولكنها لا تمنع التشنج الناجم عن الليكوترين C4. تحت تأثيرهم ، ينخفض ​​تركيز الوسطاء الالتهابيين في مجال تطور العملية الالتهابية ، ويتم تثبيط المرحلة النهائية من التشنج القصبي الناجم عن المستضد ، ويتم توفير الحماية أثناء الاستفزازات المختلفة.

جميع مثبطات مستقبلات الليكوترين بدرجات متفاوتة من الفاعلية تمنع تضيق الشعب الهوائية الناجم عن LTD4. إنها تمنع الاستجابات المبكرة والمتأخرة للمستضد ، والتأثيرات على البرد والأسبرين ، وتزيد من FEV في الربو الخفيف إلى المعتدل ، وتقلل من استخدام ناهضات بيتا ، وتعزز مضادات الهيستامين.

يتحمل المرضى الأدوية المضادة للليكوترين جيدًا ، ولا تؤدي إلى حدوث مضاعفات خطيرة. المهم هو حقيقة أنها تستخدم في شكل أقراص مرة أو مرتين في اليوم.

تشير الدراسات الحديثة إلى أنه يمكن استخدام مضادات الليكوترين كبديل للعلاج بالكورتيكوستيرويد للربو الخفيف المستمر. تقلل مضادات الليكوترين من جرعة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة أثناء تفاقم الربو.

لا يؤثر Leukotriene D4 ، الذي يعمل على العضلات الملساء في الشعب الهوائية ، على تخليق الحمض النووي ، ومحتوى الحمض النووي الريبي ، والكولاجين ، والإيلاستين ، والبيجليكان ، والفيبرونيكتين. تنشط بعض مضادات الجراثيم النشاط الميكروسومي وناقلات الأمين في الكبد.

Antileukotrienes فعالة في إحداث تشنج قصبي بمسببات الحساسية والهواء البارد والتمارين الرياضية والأسبرين. تم إجراء الملاحظات السريرية أثناء المتابعة قصيرة وطويلة الأجل.

تسمح لك مضادات الليكوترين بتقليل جرعة الأدوية الأخرى المستخدمة لعلاج الربو القصبي ، ولا سيما ناهضات b2. من المسلم به الآن أن الستيرويدات القشرية لها أفضل تأثير مضاد للالتهابات. في نفس الوقت ، مع استخدامها على المدى الطويل ، يمكن أن تحدث آثار جانبية خطيرة. يعاني الكثير من المرضى من صعوبة في استخدام أجهزة الاستنشاق ، حيث يجب إجراؤها عدة مرات في اليوم. كانت هناك حالات تطور من التحمل الموضعي والجهازي للكورتيكوستيرويدات. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد فعاليتها عند استخدامها مع الكورتيكوستيرويدات المستنشقة.

وهكذا ، فإن اكتشاف فئة جديدة من الوسطاء الالتهابيين ، الليكوترينات ، وتحديد مستقبلاتها الملزمة قد جعل من الممكن خلق اتجاه جديد في علاج الربو القصبي على أساس تطوير الأدوية المثبطة لمستقبلات الليكوترين. يشير الاستخدام السريري للأدوية في هذه المجموعة - مونتيلوكاست الصوديوم ، زافيرلوكاست ، برانلوكاست ، إلى فعالية علاجية لا شك فيها. أنها تمنع تطور تشنج القصبات (بما في ذلك في الليل) ، وتمنع تطور الالتهاب ، والوذمة ، وتقلل من نفاذية الأوعية الدموية ، وتقلل من إفراز المخاط ، وتحسن نوعية النوم ، وتقلل من استخدام ناهضات بيتا. الأدوية فعالة في علاج المرضى الذين يعانون من الربو القصبي الخفيف إلى المتوسط. هذا مهم للغاية من حيث منع تطور المرض وتطور أشكال حادة من الربو القصبي.

الأدب

1. Ado V.A. ، Mokronosova M.A. ، Perlamutrov Yu.N. الحساسية و leukotrienes: مراجعة // الطب السريري ، 1995 ، 73 ، N2 ، ص 9-12
2. المشاكل الفعلية لأمراض الرئة (تحت إشراف A.G. Chuchalin) // M. ، "Universum Publishing" ، 2000
3. باباك S.L.، Chuchalin A.G. الربو الليلي // الروسية. عسل. مجلة ، 1998 ، 6 ، ن 7 ، ص 11080-1114
4. باباك S.L. الجوانب السريرية لعلاج المرضى الذين يعانون من متلازمة توقف التنفس أثناء النوم وقصور التنفس باستخدام التهوية غير الغازية للرئتين مع ضغط مجرى الهواء الإيجابي المستمر. // ملخص المراجع. كاند. عسل. العلوم ، م ، 1997
5. الربو القصبي. (تحت رئاسة تحرير إيه جي تشوتشالين). م ، "أجار" ، 1997
6. Bulkina L.S.، Chuchalin A.G. الأدوية Antileukotriene في علاج الربو القصبي // الروسية. عسل. مجلة، 1998، v.6، N 17، p.1116-1120
7. Kovaleva V.L.، Chuchalin A.G.، Kolganova N.A. مضادات ومثبطات الليكوترين في علاج الربو القصبي // أمراض الرئة ، 1998 ، 1 ، ص 79-87
8. Kolganova N.A. ، Osipova G.L. ، Goryachkina L.A. وآخرون. Akolate هو مضاد الليكوترين ، دواء جديد للعلاج الأساسي للربو القصبي // Pulmonology ، 1998 ، N 3 ، الصفحات 24-28
9. Mokronosova M.A.، Ado V.A.، Perlamutrov Yu.N. دور الليكوترينات في التسبب في أمراض الحساسية: مراجعة // علم المناعة ، 1996 ، ن 1 ، ص 17 - 28
10. سينوبالنيكوف أ. "أكولات" - مضاد الليكوترين ، دواء من فئة جديدة للعلاج الأساسي للربو القصبي // موسك. عسل. مجلة ، 1999 فبراير ، ص 28 - 29
11. Fedoseev GB ، Emelyanov A.V. ، Krasnoshchekova O.I. الإمكانيات العلاجية للأدوية المضادة للكوترين في مرضى الربو القصبي: مراجعة // معالج ، أرشيف ، 1998 ، 78 ، N8 ، ص 81-84
12. Tsoi A.N.، Shor O.A. الجديد في علاج الربو القصبي: مثبطات الليكوترين: مراجعة // معالج ، أرشيف ، 1997 ، 69 ، ن 2 ، ص 83-88
13. Busse W. دور ومساهمة الليكوترينات في الربو. آن أليرج. مناعة الربو ، 1998 ، 81 (1) ، ص 17-26
14. Chanes P. ، Bougeard Y. ، Vachier I. et al. مضادات الليكوترين. نهج علاجي جديد في الربو // Presse Med. ، 1997 ، 26 (5) ، ص 234-239
15. Chung K.، Holgate S. Leukotrienes: لماذا هم وسطاء مهمون في علاج الربو؟ // يورو. تنفس. القس ، 1997 ، 7 ، 46 ، ص 259-263
16. De Lepebire I ، Reiss T. ، Rochette F. et al. يسبب مونتيلوكاست إطالة ، عدو قوي لمستقبلات الليكوترين D4 في الشعب الهوائية لمرضى الربو // كلين. فارماكول. هناك ، 1997 ، 61 (1) ، ص 83-92
17. Devillier P.، Baccard N.، Advenier C. Leukotrienes، مضادات مستقبلات الليكوترين ومثبطات تخليق الليكوترين في الربو: تحديث. الجزء 1: تخليق ومستقبل ودور الليكوترينات في الربو // فارماكول. الدقة ، 1999 ، 40 (1) ، ص 3-13
18. Devillier P.، Millart H.، Advenier C. Les anti-leukotrienes؛ leur posifionnement في أنا yasthma // Rev. ميد. بروكس ، 1997 ، 18 (4) ، ص 279-285
19. Diamant Z. ، Grootendorst D. ، Veselic-Charvat M. et al. تأثير مونتيلوكاست (MK-0476) ، وهو مضاد لمستقبلات السيستينيل لوكوترين ، على استجابات مجرى الهواء التي يسببها الحساسية وخلايا البلغم في الربو // كلين. إكسب. الحساسية ، 1999 ، 29 (1) ، ص 42-51
20- دراسين إل. تأثيرات Cysteinyl Leukotrienes على الخطوط الجوية البشرية // SRS-A إلى Leukotrienes. فجر علاج جديد للاجتماع العلمي الذي عقد في أوكلي كوري ، لندن ، 8-10 أكتوبر 1996 ، ص 189-201
21. Gani F. ، Senna G. ، Givellaro M. et al. عقاقير جديدة في علاج أمراض الجهاز التنفسي - الحساسية. Nuovi فارماسي نيلا تيرابيا ديلي ريجوباتي ريسبيراتوري // ريسنتي-بروغ. ميد ، 1997 ، 88 (7-8) ، ص 333-341
22. هولجيت إس تي ، داهلين إس إي. من مادة بطيئة التفاعل إلى الليكوترين: شهادة على المسعى العلمي والإنجاز // SRS-A إلى Leukotrienes. فجر علاج جديد للاجتماع العلمي الذي عقد في أوكلي كوري ، لندن ، 8-10 أكتوبر 1996 ، ص 1
23. إنديانا P. تدخل مضاد ليكوترين: هل هناك معلومات تفسيرية للاستخدام السريري في الربو // Respir. ميد ، 1996 ، 90 (10) ، ص 575-586
24. إسرائيل E. Leukotriene Inhibitors // Asthma، 1997، vol. 2 ، ص 1731-1736
25. MacKay TW، Brown P، Walance W، et al. التهاب هل يلعب الالتهاب دورًا في الإصابة بالربو الليلي؟ // أكون. القس. تنفس. Dis.، 1992، 145، A22.
26. مانيستو ي ، هاهتيلا ت. أدوية جديدة في علاج الربو. حاصرات مستقبلات الليكوترين ومثبطات تخليق الليكوترين // نورد ، ميد. ، 1997 ، 112 (4) ، ص 122-125
27. Marr S. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. مائل. ميد. كثافة العمليات ، 1998 ، يناير-مارس ، 13 (1) ، ص 24-29
28. Oosterhoff Y، Kauffman HF، Rutgers et al. عدد الخلايا الالتهابية والوسطاء م سائل غسيل القصبات الهوائية والدم المحيطي في الأشخاص المصابين بالربو مع زيادة تضيق المسالك الهوائية الليلية // Allergy Clin. إمونول ، 1995 ، 96 (2) ، ص 219-229.
29. Panettieri R. ، Tan E. ، Ciocca V et al. تأثيرات LTD4 على تعبير مصفوفة تكاثر خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء البشري والانكماش في الحساسية التفاضلية المختبرية لمناهضات مستقبلات السيستينيل لوكوترين // Am. J. ريسبير. خلية. مول. بيول ، 1998 ، 19 (3) ، ص 453-461
30. Pauwels R. علاج الربو بمضادات الليكوترين: الاتجاهات الحالية والمستقبلية // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Pro - لقاء علمي عقد في أوكلي كوري ، لندن ، 8-10 أكتوبر 1996 ، ص 321-324
31. Pauwels R. ، Joos J. ، Kips J. Leukotrienes كهدف علاجي في الربو // Allergy ، 1995 ، 50 ، p 615-622
32. ريس T. ، Chervinsky P. ، Dockhorn R. et al. مونتيلوكاست ، أحد مضادات مستقبلات الليكوترين التي تُستخدم مرة واحدة يوميًا في علاج الربو المزمن: تجربة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية / مجموعة دراسة مونتيلوكاست السريرية للبحوث // القوس. المتدرب. ميد. ، 1998 ، 158 (11) ، ص 1213-1220
33. Reiss T.، Sorkness C.، Stricker W. et al. آثار مونتيلوكاست (MK-0476): مناهض قوي لمستقبلات السيستينيل لوكوترين ، على توسع القصبات في الأدوية الربو المعالجة مع وبدون الكورتيكوستيرويدات المستنشقة // Thorax ، 1997 ، 52 (1) ، ص 45-48
34. Samuelsson B. اكتشاف Leukotrienes وتوضيح هيكل SRS-A // SRS-A إلى Leukotrienes. فجر علاج جديد للاجتماع العلمي الذي عقد في أوكلي كوري ، لندن ، 8-10 أكتوبر 1996 ، ص 39-49
35. سميث J. Leukotrienes في الربو. الدور العلاجي المحتمل لعوامل antileukotriene // Arch. المتدرب. ميد. ، 1996 ، 156 (19) ، ص 2181-2189
36. سبيكتور S. إدارة الربو مع zafirlukust. الخبرة السريرية وملامح التحمل // الأدوية ، 1996 ، 52 ، ملحق 6 ، ص 36-46
37. Tan R. دور antileukotrienes في إدارة الربو // Curr. رأي. بولم. الطب ، 1998 ، 4 (1) ، ص 25-30
38. تان ر. ، سبيكتور س. وكلاء Antileukotriene ، Curr. رأي. بولم. ميد ، 1997 ، 3 (3) ، ص 215-220
39. Taylor L.K. قياسات Leukotrienes في الربو // SRS-A إلى Leukotrienes. فجر علاج جديد من اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري ، لندن ، 8-10 أكتوبر 1996 ، ص 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapy، Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. ميد براكس ، 1998 ، 87 (8) ، ق 271-275
41. Wenzel S. مناهج جديدة للعلاج المضاد للالتهابات للربو // صباحا. ميد 1998 ، 104 (3) ، ص 287-300

مضادات الليكوترين التالية معروفة حاليًا:

• زافيرلوكاست (أكولات)
• مونتيلوكاست (مفرد)
• برانلوكاست

تقضي عقاقير هذه المجموعة بسرعة على النغمة القاعدية للجهاز التنفسي ، التي تم إنشاؤها بواسطة الليكوترينات بسبب التنشيط المزمن لنظام إنزيم 5-lipoxygenase. نتيجة لذلك ، تم استخدام هذه المجموعة من الأدوية على نطاق واسع في علاج الربو القصبي الأسبرين ، حيث يوجد تنشيط متزايد لنظام 5-lipoxygenase وزيادة حساسية مستقبلات الليكوترين. مضادات الليكوترين فعالة بشكل خاص في هذا النوع من الربو ، والذي غالبًا ما يصعب علاجه.

يحسن Zafirlukast بشكل ملحوظ FEV1 و PEF وتخفيف الأعراض عند إضافته إلى الكورتيكوستيرويدات المستنشقة مقارنةً بالدواء الوهمي.

يسمح لك استخدام مونتيلوكاست بالاشتراك مع ICS ومناهضات β 2 المطولة ، خاصة في وجود التهاب الأنف التحسسي ، بتحسين السيطرة على المرض بسرعة ، وتقليل جرعة ICS.

مكان في العلاج.تشمل أدوية Antileukotriene مضادات مستقبلات cysteinyl leukotriene من النوع الفرعي 1 (montelukast و pranlukast و zafirlukast) ومثبط 5_lipoxygenase (zileuton). أظهرت البيانات المستمدة من الدراسات السريرية أن الأدوية المضادة للوكوترين لها تأثير ضعيف ومتغير موسع للقصبات ، وتقلل الأعراض ، بما في ذلك السعال ، وتحسن وظائف الرئة ، وتقلل من التهاب مجرى الهواء ، وتقلل من تواتر نوبات الربو. يمكن استخدامها كعوامل الخط الثاني لعلاج المرضى البالغين المصابين بالربو الخفيف المستمر ، وبعض المرضى الذين يعانون من الربو الناجم عن الأسبرين يستجيبون جيدًا للعلاج بمضادات الأكسدة. ومع ذلك ، عند استخدامها كعلاج أحادي ، تميل الأدوية المضادة للوكوترين إلى توفير تأثير أقل وضوحًا من الجرعة المنخفضة ICS. إذا كان المرضى يتلقون بالفعل ICS ، فإن استبدالهم بأدوية antileukotriene سيكون مصحوبًا بزيادة خطر فقدان السيطرة على الربو. قد يؤدي استخدام مضادات الالوكوترين بالإضافة إلى ICS إلى تقليل جرعة ICS المطلوبة للربو المعتدل أو الشديد وقد يحسن التحكم في الربو لدى المرضى الذين لا يستجيبون جيدًا لجرعة ICS المنخفضة أو العالية. باستثناء إحدى الدراسات التي أظهرت أن الأدوية المماثلة لها نفس الفعالية في منع التفاقم ، فقد أظهرت العديد من المنشورات أن إضافة الأدوية المضادة للوكوترين إلى ICS أقل فعالية من إضافة ناهضات β2 المستنشقة طويلة المفعول.

آثار جانبية.أدوية Antileukotriene جيدة التحمل ؛ يظهر حاليا

أن الآثار الجانبية لهذه الفئة من الأدوية قليلة أو غائبة. كان تناول zileuton مصحوبًا بتأثير كبد ، لذلك ، أثناء العلاج بهذا الدواء ، يوصى بالسيطرة.

وظائف الكبد. ربما يفسر الارتباط الواضح بين العلاج المضاد للكوترين ومتلازمة شيرج ستروس بشكل أساسي أن خفض جرعة الكورتيكوستيرويدات الجهازية و / أو المستنشقة أدى إلى ظهور المرض الأساسي ؛ ومع ذلك ، في بعض المرضى ، لا يمكن استبعاد العلاقة السببية تمامًا.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

في الآونة الأخيرة نسبيًا ، تم تطوير عقار جديد - أوماليزوماب (تصنعه شركة نوفارتيس تحت الاسم التجاري Xolair) ، وهو عبارة عن تركيز للأجسام المضادة لـ IgE. Xolair يربط IgE الحر في الدم ، وبالتالي يمنع التحلل وإطلاق المواد الفعالة بيولوجيا التي تسبب ردود فعل تحسسية مبكرة.

يمكن استخدام Xolair في الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا والذين يعانون من ربو مستمر متوسط ​​إلى شديد أو ربو تحسسي ناتج عن مسببات الحساسية على مدار العام ، والتي تؤكدها اختبارات الجلد أو اختبار IgE المحدد.

تمت دراسة العقار في الدراسة 1 والدراسة 2 مع ما مجموعه 1071 مريضًا تتراوح أعمارهم بين 12 و 76 عامًا والذين تلقوا مادة بيكلوميثازون ديبروبيونات ، مقسمة إلى مجموعتين (تلقي زولار تحت الجلد أو دواء وهمي). يمكن أن تؤدي إضافة Xolair إلى علاج ICS الحالي إلى تقليل جرعة ICS بشكل كبير مع الحفاظ على السيطرة على أعراض الربو. في الدراسة 3 ، حيث تم اختيار بروبيونات فلوتيكاسون باعتباره ICS ، سُمح بإضافة موسعات الشعب الهوائية طويلة المفعول إلى العلاج ، وفي المرضى الأكثر خطورة ، لم يكن هناك فرق بين xolair والغفل.

يتضح تحسن السيطرة على الربو بمضادات IgE من خلال انخفاض تواتر الأعراض وتفاقمها ، فضلاً عن انخفاض الحاجة إلى أدوية الإنقاذ. من المحتمل أن توفر المزيد من الدراسات معلومات إضافية حول استخدام مضادات الأجسام المضادة في حالات سريرية أخرى.

آثار جانبية.نتائج العديد من الدراسات التي شملت مرضى الربو بعمر 11 سنة

حتى سن 50 عامًا ، الذين يتلقون بالفعل الكورتيكوستيرويدات (عن طريق الاستنشاق و / أو الفم) ومناهضات β2 طويلة المفعول ، أظهروا أن إضافة مضادات IgE إلى العلاج الحالي آمنة تمامًا.

β 2- مقلدات الأدرينوميات طويلة المفعول

لا ينبغي استخدام مناهضات β2 المستنشقة طويلة المفعول ، والتي تشمل فورموتيرول وسالميتيرول ، كعلاج وحيد للربو ، حيث لا يوجد دليل على أن هذه الأدوية تثبط الالتهاب في الربو. تكون أكثر فاعلية عند استخدامها مع الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، وهذا العلاج المركب هو النهج المفضل لعلاج المرضى الذين لا تتحكم الجرعات المعتدلة من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في الربو. إن إضافة ناهضات β2 المستنشقة طويلة المفعول إلى العلاج المنتظم بالجلوكوكورتيكوستيرويد المستنشق يقلل من شدة الأعراض ليلاً ونهارًا ، ويحسن وظائف الرئة ، ويقلل من الحاجة إلى مضادات β2 المستنشقة سريعة المفعول وعدد حالات التفاقم ، ويجعل من الممكن تحقيق السيطرة على الربو في المزيد المرضى ، أسرع وبجرعة أقل من الجلوكورتيكوستيرويدات مقارنة بالمعالجة الأحادية بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة. أدت الفعالية العالية للعلاج المركب إلى إنشاء أجهزة استنشاق تحتوي على مجموعات ثابتة من ICS ومناهضات β2 طويلة المفعول (مجموعات من بروبيونات فلوتيكاسون مع سالميتيرول وبوديسونيد مع فورموتيرول). أظهرت الأدلة من التجارب الخاضعة للرقابة أن إعطاء مثل هذه الأدوية بجهاز الاستنشاق المركب الثابت هو بنفس فعالية أخذ كل دواء من جهاز الاستنشاق المنفصل. تعتبر أجهزة الاستنشاق المركبة الثابتة أكثر ملاءمة للمرضى ، وقد تعمل على تحسين الامتثال (امتثال المرضى لوصفات الطبيب) ، ويضمن استخدامها أن يأخذ المرضى دائمًا مضادات β2 طويلة المفعول مع الكورتيكوستيرويدات. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استخدام أجهزة الاستنشاق التي تحتوي على مجموعات ثابتة من فورموتيرول وبوديسونيد في كل من رعاية الطوارئ وعلاج الصيانة المنتظم.

جهاز الاستنشاق سالميتيرول

تشمل مناهضات β 2 طويلة المفعول حاليًا ما يلي:

• فورموتيرول (Oxis ، Foradil ، Atimos)
• سالميتيرول (Serevent)
• إنداكاتيرول
• سالبوتامول (سالتوس - أقراص).

Foradil - فورموتيرول من نوفارتيس

وجدت دراسة FACET باستخدام Oxys أن مكملات فورموتيرول قللت من حدوث نوبات الربو الخفيفة والحادة عند تناول جرعات منخفضة من بوديزونيد (26٪ للنوبات الشديدة و 40٪ للنوبات الخفيفة) وبجرعات عالية (جرعات عالية من بوديزونيد). خفض تواتر النوبات الشديدة بنسبة 49٪ وخفيفة بنسبة 39٪ ، مع فورموتيرول - بنسبة 63 و 62٪ على التوالي. يمكن أيضًا استخدام ناهضات β2 طويلة المفعول لمنع تضيق القصبات الهوائية الناتج عن التمرين وقد توفر حماية طويلة الأمد ضد تشنج القصبات من ناهضات β2 سريعة المفعول. السالميتيرول والفورموتيرول لهما نفس مدة التأثير الواقي والتوسع القصبي (الحماية من العوامل التي تسبب التشنج القصبي) ، ولكن لهما بعض الاختلافات الدوائية. يتميز فورموتيرول بتطور أسرع للتأثير مقارنة بالسالميتيرول ، والذي يسمح باستخدام فورموتيرول ليس فقط للوقاية ، ولكن أيضًا لتخفيف الأعراض.

آثار جانبية.العلاج مع استنشاق ناهضات β2 طويلة المفعول يرافقه

تواتر أقل للتأثيرات العكسية الجهازية (مثل تحفيز الجهاز القلبي الوعائي ، ورعاش العضلات والهيكل العظمي ونقص بوتاسيوم الدم) مقارنة بمنبهات β2 الفموية طويلة المفعول. يمكن أن يؤدي الاستخدام المنتظم لمضادات β2_ إلى تطوير المقاومة النسبية لها (وهذا ينطبق على كل من الأدوية قصيرة المفعول وطويلة المفعول).

β 2- مقلدات الأدرينوميتكس قصيرة المفعول

Berotek - ناهض β 2 قصير المفعول

يتم تمثيل مجموعة ناهضات β 2 قصيرة المفعول بالأدوية التالية:

• فينوتيرول (بيروتيك)
• سالبوتامول (فينتولين)
• تيربوتالين (بريكانيل)

مكان في العلاج.ناهضات β2 سريعة المفعول المستنشقة هي الأدوية المفضلة للتخفيف من تشنج القصبات أثناء تفاقم الربو ، وكذلك للوقاية من تشنج القصبات الناتج عن ممارسة الرياضة. نظرًا لظهوره السريع في التأثير ، يمكن أيضًا استخدام فورموتيرول ، وهو ناهض β2 طويل المفعول ، لتخفيف أعراض الربو ، ولكن لا يمكن استخدامه إلا لهذا الغرض في المرضى الذين يتلقون علاجًا صيانة منتظمًا باستخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة.

يجب استخدام ناهضات β2 المستنشقة سريعة المفعول عند الحاجة فقط ؛ جرعات و

يجب أن يكون تواتر الاستنشاق صغيرًا قدر الإمكان. تشير زيادة استخدام هذه الأدوية ، وخاصة يوميًا ، إلى فقدان السيطرة على الربو والحاجة إلى إعادة النظر في العلاج. وبالمثل ، فإن عدم وجود تحسن سريع ومستمر بعد استنشاق ناهض β2 في تفاقم الربو يشير إلى الحاجة إلى مواصلة مراقبة المريض وربما وصف دورة قصيرة من العلاج بالكورتيكوستيرويد الفموي.

آثار جانبية.يترافق استخدام ناهضات β2 الفموية في الجرعات القياسية بشكل أكثر وضوحًا من استخدام الأشكال المستنشقة ، وتأثيرات جهازية غير مرغوب فيها (مثل الرعاش وعدم انتظام دقات القلب). يوفر استنشاق ناهض β 2 حماية واضحة ضد تشنج القصبات على خلفية النشاط البدني وعوامل الاستفزاز الأخرى لمدة 0.5-2 ساعة.

شفويβ 2_ منبهات طويلة المفعول.تشمل ناهضات β2 الفموية طويلة المفعول تركيبات إطلاق مستمر من السالبوتامول والتيربوتالين والبامبوتيرول (دواء أولي يتحول إلى تيربوتالين في الجسم). يتم استخدامها في حالات نادرة عند الحاجة إلى عمل موسع قصبي إضافي. من المرجح أن تسبب ناهضات β2 الفموية طويلة المفعول تأثيرات غير مرغوب فيها أكثر من استنشاقها ، والتي تشمل تحفيز نظام القلب والأوعية الدموية (تسرع القلب) والقلق ورعاش العضلات الهيكلية. يمكن أن تحدث تفاعلات القلب والأوعية الدموية غير المرغوب فيها أيضًا عند استخدام مناهضات β2 عن طريق الفم مع الثيوفيلين.يمكن أن يكون الاستخدام المنتظم لمنشطات β2 الفموية طويلة المفعول كعلاج أحادي خطيرًا على المرضى ، ويجب دائمًا استخدام هذه الأدوية فقط مع ICS.

الزانثينيمكن استخدام الثيوفيلين قصير المفعول للتخفيف من أعراض الربو. الآراء حول دور الثيوفيلين في علاج التفاقم لا تزال مثيرة للجدل. قد لا تؤدي إضافة الثيوفيلين قصير المفعول إلى الجرعات المناسبة من ناهضات البيتا 2 سريعة المفعول إلى تأثيرات موسعة للقصبات الإضافية ، ولكنها قد تحفز التنفس.

آثار جانبية.يمكن أن يصاحب علاج الثيوفيلين تأثيرات كبيرة غير مرغوب فيها ، يمكن تقليل مخاطرها عن طريق الاختيار المناسب للجرعات والتحكم الديناميكي في تركيزات الدواء في الدم. لا ينبغي إعطاء الثيوفيلين قصير المفعول للمرضى الذين يتلقون بالفعل الثيوفيلين بإطلاق مستمر إلا إذا كان من المعروف أن مستويات الثيوفيلين في الدم منخفضة و / أو يمكن السيطرة عليها.

تعطى الأفضلية لمستحضرات الإطلاق المستمر مع الامتصاص المدروس والتوافر البيولوجي الكامل ، بغض النظر عن تناول الطعام (Teopec ، Teotard). حاليًا ، العلاج بمشتقات الزانثين له أهمية ثانوية كطريقة لإيقاف النوبات بكفاءة منخفضة ، أو عدم وجود مجموعات أخرى من الأدوية.

مضادات الليكوترين التالية معروفة حاليًا:

زافيرلوكاست (أكولات)

مونتيلوكاست (مفرد)

برانلوكاست

تقضي عقاقير هذه المجموعة بسرعة على النغمة القاعدية للجهاز التنفسي ، التي تم إنشاؤها بواسطة الليكوترينات بسبب التنشيط المزمن لنظام إنزيم 5-lipoxygenase. نتيجة لذلك ، تم استخدام هذه المجموعة من الأدوية على نطاق واسع في علاج الربو القصبي الأسبرين ، حيث يوجد تنشيط متزايد لنظام 5-lipoxygenase وزيادة حساسية مستقبلات الليكوترين. مضادات الليكوترين فعالة بشكل خاص في هذا النوع من الربو ، والذي غالبًا ما يصعب علاجه.

يؤدي Zafirlukast إلى تحسن كبير مقارنةً بالدواء الوهمي في FEV 1 و PSV والقضاء على الأعراض عند إضافته إلى الكورتيكوستيرويدات المستنشقة.

يسمح لك استخدام مونتيلوكاست بالاشتراك مع ICS ومناهضات β 2 طويلة المفعول ، خاصة في وجود التهاب الأنف التحسسي ، بتحسين السيطرة على المرض بسرعة ، وتقليل جرعة ICS.

أظهرت دراسة حديثة في المملكة المتحدة أن مضادات مستقبلات الليكوترين فعالة مثل أجهزة الاستنشاق التي تحتوي على الكورتيكوستيرويدات. تم اختيار عقاقير Antileukotriene مثل Montelukast (Singulair) و Zafirlukast (Acolat) بشكل عشوائي في مجموعة من 650 مريضًا بالربو على مدار 24 شهرًا. نُشرت نتائج الدراسة في مجلة New England Journal of Medicine. يعتقد مؤلفو الدراسة أن استخدام الأدوية المضادة للوكوترين ممكن في 4 من كل 5 مرضى يعانون من الربو القصبي ، خاصة في المرضى الذين لا يرغبون في استخدام أجهزة الاستنشاق GCS بسبب آثارها الجانبية أو بسبب رهاب الستيرويد.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

في الآونة الأخيرة نسبيًا ، تم تطوير عقار جديد - أوماليزوماب (تصنعه شركة نوفارتيس تحت الاسم التجاري Xolair) ، وهو عبارة عن تركيز للأجسام المضادة لـ IgE. Xolair يربط IgE الحر في الدم ، وبالتالي يمنع التحلل وإطلاق المواد الفعالة بيولوجيا التي تسبب ردود فعل تحسسية مبكرة.

يمكن استخدام Xolair في الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا والذين يعانون من ربو مستمر متوسط ​​إلى شديد أو ربو تحسسي ناتج عن مسببات الحساسية على مدار العام ، والتي تؤكدها اختبارات الجلد أو اختبار IgE المحدد.

تمت دراسة العقار في الدراسة 1 والدراسة 2 مع ما مجموعه 1071 مريضًا تتراوح أعمارهم بين 12 و 76 عامًا تم علاجهم بالبيكلوميثازون ديبروبيونات ، مقسمًا إلى مجموعتين (عولجوا تحت الجلد باستخدام زولير أو دواء وهمي). يمكن أن تؤدي إضافة Xolair إلى علاج ICS الحالي إلى تقليل جرعة ICS بشكل كبير مع الحفاظ على السيطرة على أعراض الربو. في الدراسة 3 ، حيث تم اختيار بروبيونات فلوتيكاسون باعتباره ICS ، سُمح بإضافة موسعات الشعب الهوائية طويلة المفعول إلى العلاج ، وفي المرضى الأكثر شدة ، لم يكن هناك فرق بين الزولار والعلاج الوهمي.

تشمل مناهضات β 2 طويلة المفعول حاليًا ما يلي:

فورموتيرول (Oxis ، Foradil)

سالميتيرول (Serevent)

إنداكاتيرول

حددت دراسة SMART زيادة صغيرة ولكن ذات دلالة إحصائية في الوفيات في مجموعة السالميتيرول المرتبطة بمضاعفات الجهاز التنفسي (24 مقابل 11 في مجموعة الدواء الوهمي ؛ الخطر النسبي = 2.16 ؛ فاصل الثقة 95 ٪ كان 1.06-4.41) ، الوفيات المرتبطة بالربو ( 13 مقابل 3 دواء وهمي ؛ RR = 4.37 ؛ 95٪ CI 1.25-15.34) ، والوفيات المرتبطة بالربو مجتمعة (37 مقابل 22 في مجموعة الدواء الوهمي ؛ RR = 1.71 ؛ 95٪ CI كان 1.01-2.89). في الوقت نفسه ، أظهر عدد من الدراسات التي شارك فيها فورموتيرول سلامة فورموتيرول بجرعة يومية تصل إلى 24 ميكروغرام فيما يتعلق بمضاعفات الجهاز التنفسي والقلب والأوعية الدموية. في دراسة FACET باستخدام Oxys ، وجد أن مكملات فورموتيرول تقلل من حدوث نوبات الربو الخفيفة والحادة في كل من الجرعات المنخفضة من بوديزونيد (26٪ للنوبات الشديدة و 40٪ للنوبات الخفيفة) والجرعات العالية (جرعات عالية من بوديزونيد) . بدون فورموتيرول قلل من تكرار النوبات الشديدة بنسبة 49٪ وخفيفة بنسبة 39٪ ، مع فورموتيرول - بنسبة 63 و 62٪ على التوالي).