Detaillierte Agglutinationsreaktion (RA). Um AT im Blutserum des Patienten zu bestimmen, a ausgedehnte Agglutinationsreaktion (RA). Dazu wird einer Reihe von Blutserumverdünnungen ein Diagnostikum zugesetzt – eine Suspension abgetöteter Mikroorganismen oder Partikel mit sorbiertem Ag. Die maximale Verdünnung ergibt Agglutination Ag wird als Serumtiter bezeichnet.
Arten der Agglutinationsreaktion (RA) zur Identifizierung von AT – ein Bluttropfentest für Tularämie (mit einem Diagnostikum, das auf einen Blutstropfen aufgetragen wird und das Auftreten sichtbarer weißlicher Agglutinate auftritt) und der Huddleson-Test für Brucellose (mit einem mit Enzianviolett gefärbten Diagnostikum, das auf einen Blutstropfen aufgetragen wird). Serum).
Ungefähre Agglutinationsreaktion (RA)
Um die isolierten Mikroorganismen zu identifizieren, wird eine ungefähre RA auf Glasobjektträger gelegt. Dazu wird eine Erregerkultur zu einem Tropfen Standard-Diagnostik-Antiserum (verdünnt 1:10, 1:20) gegeben. Bei positives Ergebnis Führen Sie eine detaillierte Reaktion mit zunehmenden Verdünnungen des Antiserums durch.
Reaktion gilt als positiv, wenn eine Agglutination in Verdünnungen beobachtet wird, die nahe am Titer des diagnostischen Serums liegen.
OAS. Somatische O-Ags sind hitzestabil und können 2 Stunden lang kochen. Bei der Wechselwirkung mit AT bilden sie feinkörnige Aggregate.
Gaul. N-Ag (Flagellaten) sind thermolabil und werden bei 100 °C sowie unter dem Einfluss von Ethanol schnell abgebaut. Bei Reaktionen mit H-Antiserum bilden sich nach 2 Stunden Inkubation lose große Flocken (gebildet durch zusammenklebende Bakterien mit Flagellen).
Vi-Ar Typhusbakterien sind relativ hitzestabil (halten Temperaturen von 60–62 °C für 2 Stunden stand); Bei Inkubation mit Vi-Antiserum entsteht ein feinkörniges Agglutinat.
Direkte Hämagglutinationsreaktionen
Das einfachste davon Reaktionen - Agglutination rote Blutkörperchen oder Hämagglutination, die zur Bestimmung der Blutgruppen im ABO-System verwendet werden. Zur Bestimmung Agglutination(oder deren Fehlen) verwenden Sie Standard-Antiseren mit Anti-A- und Anti-B-Agglutininen. Die Reaktion wird als direkt bezeichnet, da die untersuchten Ags natürliche Bestandteile der roten Blutkörperchen sind.
Gemeinsam mit direkte Hämagglutination Die virale Hämagglutination verfügt über Mechanismen. Viele Viren sind in der Lage, Erythrozyten von Vögeln und Säugetieren spontan zu agglutinieren; ihre Zugabe zu einer Erythrozytensuspension führt zur Bildung von Aggregaten aus ihnen.
Unter Agglutination versteht man das Zusammenkleben und Ausfällen von Mikroben oder anderen Zellen unter Einwirkung von Antikörpern in Gegenwart eines Elektrolyten ( isotonische Lösung Natriumchlorid). Gruppen verklebter Bakterien (Zellen) werden Agglutinate genannt. Für die Agglutinationsreaktion werden folgende Komponenten benötigt:
1. Antikörper (Agglutinine), die im Serum eines kranken oder immunisierten Tieres vorkommen.
2. Antigen – eine Suspension lebender oder abgetöteter Mikroben, roter Blutkörperchen oder anderer Zellen.
3. Isotonische (0,9 %) Natriumchloridlösung.
Der Agglutinationstest zur Serodiagnose wird verwendet für Typhus-Fieber und Paratyphus (Vidal-Reaktion), Brucellose (Wright- und Heddleson-Reaktion), Tularämie usw. Der Antikörper ist das Serum des Patienten und das Antigen ist ein bekannter Mikroorganismus. Bei der Identifizierung von Mikroben oder anderen Zellen wird deren Suspension als Antigen und ein bekanntes Immunserum als Antikörper verwendet. Diese Reaktion wird häufig zur Diagnostik eingesetzt Darminfektionen, Keuchhusten usw.
Methoden zur Einstufung von RA
Ungefähre RA auf Glas
Bereitgestellte RA
Koagglutinationsreaktion
Entfaltete RA auf Glas (Seroidentifizierung)
Agglutinationsreaktion auf Glas. Zwei Tropfen spezifisches (adsorbiertes) Serum und ein Tropfen isotonische Natriumchloridlösung werden auf einen fettfreien Glasobjektträger aufgetragen. Nicht adsorbierte Seren werden im Verhältnis 1:5 – 1:100 vorverdünnt. Tropfen müssen so auf das Glas aufgetragen werden, dass zwischen ihnen ein Abstand besteht. Die Kultur wird mit einer Öse oder einer Pipette gründlich auf Glas gemahlen und dann zu einem Tropfen isotonischer Natriumchloridlösung und zu einem der Serumtropfen gegeben und jeweils so lange gerührt, bis eine homogene Suspension entsteht. Ein Tropfen Serum ohne Kultur ist eine Serumkontrolle.
Aufmerksamkeit! Sie können die Kultur nicht vom Serum auf einen Tropfen isotonischer Natriumchloridlösung übertragen, die als Antigenkontrolle dient. Die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur innerhalb von 1-3 Minuten. Bleibt die Serumkontrolle transparent, ist bei der Antigenkontrolle eine gleichmäßige Trübung zu beobachten und erscheinen im Tropfen, an dem die Kultur mit Serum vermischt wird, vor dem Hintergrund einer klaren Flüssigkeit Agglutinationsflocken, gilt das Reaktionsergebnis als positiv.
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Diagnostische Physiologie
Serum + Kulturlösung + Kultur
Detaillierte Agglutinationsreaktion (Volumenmethode). Es werden serielle, meist zweifache Serumverdünnungen hergestellt. Die Methode heißt volumetrisch. Um den Antikörpertiter im Blutserum zu bestimmen, nehmen Sie 6 Röhrchen. Geben Sie 1 ml der ursprünglichen Serumverdünnung 1:50 in das erste Reagenzglas und geben Sie mit einer Messpipette 1 ml Kochsalzlösung in alle 6 Reagenzgläser. Das erste Reagenzglas ergibt eine Serumverdünnung von 1:100 mit einem Volumen von 2 ml. Übertragen Sie 1 ml aus dem ersten Reagenzglas in das zweite Reagenzglas, wo die Verdünnung 1:200 beträgt. Machen Sie also eine Reihe von Verdünnungsreihen des Serums in den ersten 5 Reagenzgläsern (1:100, 1:200, 1:400, 1:800, 1:1600). Aus dem fünften Reagenzglas 1 ml hineingießen Desinfektionslösung. Geben Sie 2 Tropfen Diagnosticum in alle 6 Reagenzgläser. Das sechste Röhrchen ist eine Kulturkontrolle, da es nur enthält Kochsalzlösung und Diagnostik.
Eine solche Kontrolle ist notwendig, um eine spontane Agglutination der Kultur auszuschließen. Die Röhrchen werden geschüttelt und 2 Stunden lang in einen Thermostat mit einer Temperatur von 37 °C gestellt und anschließend einen Tag lang bei Raumtemperatur belassen. Anschließend werden die Ergebnisse der Agglutinationsreaktion aufgezeichnet. Bei der Durchführung einer Agglutinationsreaktion mit Seren von Kindern in den ersten Lebensmonaten ist es aufgrund der funktionellen Unterlegenheit der Antikörperbildung erforderlich, niedrigere Antikörpertiter zu identifizieren, was bei der Verdünnung des Serums berücksichtigt wird. Die anfängliche Serumverdünnung beträgt 1:25. Im ersten Reagenzglas erhält man eine Verdünnung von 1:50, dann 1:100 usw.
Bei einem positiven Reaktionsergebnis zeigen sich in den Reagenzgläsern festsitzende Zellen in Form von Körnern oder Flocken vor dem Hintergrund einer klaren Flüssigkeit. Das Agglutinat setzt sich nach und nach in Form eines „Regenschirms“ am Boden ab und die Flüssigkeit über dem Sediment wird klar. Die Antigenkontrolle ist gleichmäßig trüb.
Je nach Beschaffenheit des Sediments wird zwischen fein- und grobkörniger (flockiger) Agglutination unterschieden. Bei der Arbeit mit O-Seren wird eine feinkörnige Agglutination erreicht. Grobkörnig – wenn bewegliche Mikroben mit Flagellen-H-Seren interagieren. Es bildet sich schneller als feinkörniges Sediment und das entstehende Sediment ist sehr locker und lässt sich leicht brechen.
Die Intensität der Reaktion drückt sich wie folgt aus:
Alle Zellen haben sich abgesetzt, die Flüssigkeit im Reagenzglas ist völlig transparent. Das Ergebnis der Reaktion ist deutlich positiv;
Es gibt weniger Sedimente, die Flüssigkeit klärt sich nicht vollständig. Das Ergebnis der Reaktion ist positiv;
Es gibt noch weniger Sediment, die Flüssigkeit ist trüber. Das Ergebnis der Reaktion ist zweifelhaft;
Am Boden des Reagenzglases befindet sich ein leichter Bodensatz, die Flüssigkeit ist trüb. Fragwürdiges Reaktionsergebnis;
Es gibt keinen Bodensatz, die Flüssigkeit ist gleichmäßig trüb, wie bei der Antigenkontrolle. Negatives Reaktionsergebnis
Agglutinationsreaktion
Agglutination (lat. Agglutination– Kleben) – Kleben (Verbinden) antigentragender korpuskulärer Partikel (ganze Zellen, Latexpartikel usw.) mit Molekülen spezifischer Antikörper in Gegenwart von Elektrolyten, was zur Bildung von Flocken oder Sedimenten (Agglutinat) führt, die für den Körper sichtbar sind bloßes Auge. Die Beschaffenheit des Sediments hängt von der Beschaffenheit des Antigens ab: begeißelte Bakterien erzeugen ein grobes flockiges Sediment, nicht geißelnde und nicht kapselförmige Bakterien erzeugen ein feinkörniges Sediment und Kapselbakterien erzeugen ein fadenförmiges Sediment. Man unterscheidet zwischen direkter Agglutination, bei der die eigenen Antigene eines Bakteriums oder einer anderen Zelle, beispielsweise Erythrozyten, direkt an der Wechselwirkung mit spezifischen Antikörpern teilnehmen; und indirekt oder passiv, bei dem Bakterienzellen oder Erythrozyten oder Latexpartikel nicht ihre eigenen Träger sind, sondern von ihnen sorbierte fremde Antigene (oder Antikörper), um für sie spezifische Antikörper (oder Antigene) zu identifizieren. An der Agglutinationsreaktion sind hauptsächlich Antikörper der Klassen IgG und IgM beteiligt. Es erfolgt in zwei Phasen: Erstens findet eine spezifische Wechselwirkung zwischen dem aktiven Zentrum der Antikörper und der Antigendeterminante statt; dieses Stadium kann in Abwesenheit von Elektrolyten stattfinden und geht nicht mit sichtbaren Veränderungen im Reaktionssystem einher. Für die zweite Stufe – die Bildung von Agglutinat – ist die Anwesenheit von Elektrolyten erforderlich, die reduzieren elektrische Ladung Antigen-Antikörper-Komplexe und beschleunigen den Prozess ihrer Verklebung. Diese Phase endet mit der Bildung eines Agglutinats.
Agglutinationsreaktionen werden entweder auf Glas- oder glatten Pappplatten oder in sterilen Agglutinationsröhrchen durchgeführt. Agglutinationsreaktionen (direkt und passiv) auf Glas werden üblicherweise als verwendet beschleunigte Methode Nachweis spezifischer Antikörper im Serum des Patienten (z. B. bei Brucellose) oder zur serologischen Identifizierung des Erregers. Im letzteren Fall werden üblicherweise gut gereinigte (adsorbierte) Diagnoseseren verwendet, die nur Monorezeptor-Antikörper oder einen Satz davon gegen verschiedene Antigene enthalten. Der unbestrittene Vorteil der Agglutinationsreaktion auf Glas ist die Einfachheit ihrer Durchführung und die Tatsache, dass sie mehrere Minuten oder sogar Sekunden dauert, da beide Komponenten in konzentrierter Form verwendet werden. Allerdings hat es nur einen qualitativen Wert und ist weniger empfindlich als ein Reagenzglas. Eine ausgedehnte Agglutinationsreaktion in Reagenzgläsern liefert genauere Ergebnisse, da Sie damit den quantitativen Gehalt an Antikörpern im Serum bestimmen (ihren Titer bestimmen) und gegebenenfalls einen Anstieg des Antikörpertiters registrieren können, der vorliegt diagnostischer Wert. Um die Reaktion in Gang zu setzen, geben Sie in einer bestimmten Weise mit 0,85 % NaCl-Lösung verdünntes Serum und ein gleiches Volumen (normalerweise 0,5 ml) einer Suspension eines Standarddiagnostikums (oder einer Testkultur), das 1 Milliarde Bakterien in 1 ml enthält, bis zur Agglutination hinzu Röhren. Die Ergebnisse der Agglutinationsreaktion werden zunächst nach 2-stündiger Inkubation der Röhrchen bei einer Temperatur von 37 °C und schließlich nach 20–24 Stunden nach zwei Kriterien aufgezeichnet: Vorhandensein und Größe des Niederschlags sowie Grad der Transparenz des Niederschlags überstehende Flüssigkeit. Die Bewertung erfolgt nach dem Vier-Kreuz-System. Die Reaktion wird notwendigerweise von einer Serum- und Antigenkontrolle begleitet. In Fällen, in denen zur serologischen Identifizierung des Erregers eine detaillierte Agglutinationsreaktion im Reagenzglas durchgeführt wird, ist diese dann von diagnostischem Wert, wenn die Reaktion bei einer Verdünnung des diagnostischen Serums auf mindestens die Hälfte seines Titers als positiv bewertet wird.
Es muss berücksichtigt werden, dass beim Mischen von Lösungen homologer Antigene und Antikörper nicht immer sichtbare Manifestationen der Agglutinationsreaktion beobachtet werden. Ein Niederschlag bildet sich nur bei bestimmten optimalen Verhältnissen beider Reaktionskomponenten. Außerhalb dieser Grenzen, bei einem erheblichen Überschuss an Antigen oder Antikörpern, wird keine Reaktion beobachtet. Dieses Phänomen wird als „Prozonenphänomen“ bezeichnet. Es wird sowohl bei der Agglutinationsreaktion als auch bei der Fällungsreaktion beobachtet. Das Auftreten einer Prozone in Immunreaktionen erklärt sich aus der Tatsache, dass die an ihnen beteiligten Antigene in der Regel polydeterminiert sind und die Moleküle IgG-Antikörper haben zwei aktive Zentren. Bei einem Überschuss an Antikörpern wird die Oberfläche jedes Antigenpartikels mit Antikörpermolekülen bedeckt, sodass keine freien Determinantengruppen mehr vorhanden sind und das zweite, ungebundene aktive Zentrum der Antikörper nicht mit einem anderen Antigenpartikel interagieren und diese aneinander binden kann. Die Bildung eines sichtbaren Agglutinats oder Niederschlags wird auch bei einem Antigenüberschuss unterdrückt, wenn kein einziges freies aktives Zentrum der Antikörper mehr vorhanden ist und sich die Antigen + Antikörper + Antigen-Komplexe daher nicht mehr vergrößern können.
Ziel: Beherrschen Sie die Technik der Durchführung von Agglutinationsreaktionen und Niederschlagsreaktionen zur Diagnose von Infektionskrankheiten.
Modul 1. Morphologie und Physiologie von Mikroorganismen. Infektion. Immunität.
Thema 16: Agglutinationsreaktion. Fällungsreaktion.
Relevanz des Themas. Unter Immunität implizieren die Immunität des Körpers gegen infektiöse und nichtinfektiöse Erreger ( Pathogene Mikroorganismen, Fremdproteine und andere Substanzen). Diese Wirkstoffe werden Antigene genannt. Immunität kann angeboren oder erworben sein. Angeboren– wenn Gewebe- und humorale Schutzvorrichtungen gebildet werden, die eine Immunität gegen vererblich übertragene Infektionskrankheiten bewirken.
Erworben– durch das körpereigene Immunsystem in Form der Produktion von Antikörpern oder der Ansammlung sensibilisierter Lymphozyten durchgeführt. Es ist unterteilt in natürlich und künstlich. Nach dem Wirkmechanismus wird es unterteilt in: aktiv und passiv. Bei allen immunologischen Reaktionen ist die Hauptkomponente das Antigen.
Hauptfunktion Immunsystem Das aus lymphatischem Gewebe bestehende Organ hat die Aufgabe, Fremdstoffe (Antigene) zu erkennen und zu neutralisieren.
Antigene können dadurch in den Körper gelangen Fluglinien, Verdauungstrakt, durch die Haut und Schleimhäute. Jedes Antigen stimuliert die Bildung spezieller Eiweißstoffe – Antikörper.
Antigene werden in vollständige und minderwertige (Haptene) unterteilt. Vollständige Antigene eine vollständige Immunantwort auslösen. Defekte Antigene Sie lösen selbst keine Immunantwort aus, erwerben diese Fähigkeit jedoch manchmal, wenn sie mit Proteinträgern mit hohem Molekulargewicht konjugiert werden. Darüber hinaus gibt es Antigene: Hemihaptene, Proantigene, Heteroantigene und Isoantigene.
Antikörper sind Immunglobuline aus menschlichem oder tierischem Blutserum. Danach werden Antikörper gebildet vergangene Infektion und als Folge einer Immunisierung mit abgeschwächten oder abgetöteten Bakterien, Rickettsien, Viren, Toxinen und anderen Erregern. Antikörper– Immunglobulin-Proteine chemische Zusammensetzung gehören zu den Glykoproteinen. Aufgrund ihrer Struktur und immunbiologischen Eigenschaften werden Immunglobuline in unterteilt 5 Klassen: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.
Normale Antikörper kommt bei Menschen und Tieren vor, die nicht geimpft sind. Spezifische Antikörper entstehen als Folge einer Infektion oder Impfung.
Die Reaktion zwischen einem Antikörper und einem Antigen nennt man serologisch. Serologische Reaktionen Sie sind hochspezifisch und werden bei der Diagnose vieler Infektionskrankheiten eingesetzt. Man unterscheidet zwischen Agglutinations- und Fällungsreaktionen.
1. Agglutinationsreaktion (RA) basiert auf der Wechselwirkung eines Antigens (Agglutinogen) und eines Antikörpers (Agglutinin), bei der mikrobielle Körper zusammenkleben und in Gegenwart eines Elektrolyten ausfallen. Es gibt verschiedene Modifikationen der Agglutinationsreaktion.
Höchster Wert haben:
- Makroskopische (erweiterte) Agglutination in Reagenzgläsern. Dem Serum des Patienten wird eine Mikrobensuspension (Diagnosticum) zugesetzt und nach einer Stunde in einem Thermostat bei einer Temperatur von 37 Grad wird die Verdünnung (Titer) des Serums notiert, bei der die Reaktion auftrat. Eine Agglutinationsreaktion gilt als positiv, wenn sich am Boden des Reagenzglases ein Niederschlag mit deutlicher Klärung der überstehenden Flüssigkeit bildet. Dieser Niederschlag wird Agglutinat genannt.
Anhand der Art des Agglutinats wird zwischen feinkörniger (O) und grobkörniger (H) Agglutination unterschieden. Zur Identifizierung feinkörniger Agglutinate wird ein Agglutinoskop verwendet. Die Aufzeichnung der Ergebnisse beginnt mit Kontrollröhrchen. Als Titer gilt die letzte Verdünnung des Serums, bei der eine Agglutination beobachtet wird.
Zweck der Reaktion: Nachweis von Antikörpern im Serum des Patienten.
- Mikroskopisch (beschleunigt ) ungefähre Agglutination auf Glas. Ein Tropfen Bakterienkultur wird zu einem Tropfen diagnostischem Immunserum gegeben und gleichmäßig vermischt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur in 5–10 Minuten. Dann ist die Abrechnung erledigt. Bei positive Reaktion In einem Serumtropfen wird eine Ansammlung von Bakterien in Form von Körnern oder Flocken festgestellt. Zweck der Reaktion: Bestimmung des Erregertyps anhand eines bekannten diagnostischen Serums.
- Indirekte (passive) Hämagglutinationsreaktion (IRHA). Der Kern dieser Reaktion besteht darin, dass die roten Blutkörperchen von Schafen in der Lage sind, Antigene auf ihrer Oberfläche zu adsorbieren. Unter dem Einfluss spezifischer Antikörper kleben rote Blutkörperchen zusammen und fallen aus, wobei sich am Boden Hämagglutinat bildet. Die Reaktion ist hochsensibel und spezifisch. Mit RNGA können Sie erkennen minimale Menge Antikörper und defekte Antigene polysaccharidischer Natur. Diese Reaktion wird bei der Diagnose vieler Infektionskrankheiten (Typhus und Typhus, Paratyphus, Tuberkulose usw.) verwendet.
2. Fällungsreaktion (RP ) – Ausfällung des Antigen-Antikörper-Komplexes. Der Hauptunterschied zwischen RP und RA besteht darin, dass bei RA ein korpuskuläres Antigen verwendet wird und bei RP das Antigen kolloidale Substanz Protein- oder Polysaccharid-Natur. Bei dieser Reaktion wird das Antigen als Präzipitinogen und die Antikörper als Präzipitine bezeichnet. Die Reaktion wird in Reagenzgläsern durchgeführt, indem die Antigenlösung auf das Immunserum aufgetragen wird. Mit einem optimalen Verhältnis von Antigen und Antikörpern an der Grenze
Diese Lösungen bilden einen Niederschlagsring. Wenn als Antigen gekochte und gefilterte Extrakte von Organen und Geweben verwendet werden, spricht man von einer Thermopräzipitationsreaktion (Ascoli-Reaktion), die in der Diagnose verwendet wird Milzbrand, Pest, Tularämie usw.).
Fällungsreaktionen in Agar sind weit verbreitet: einfache Diffusionsmethode, doppelte Diffusionsmethode.
Eine Art Niederschlag ist Flockungsreaktion– zur Bestimmung der Aktivität von Toxoid- oder antitoxischem Serum. Darüber hinaus kann diese Reaktion zur Bestimmung der Toxigenität von Corynebacterium diphtheriae-Stämmen verwendet werden.
Spezielle Ziele:
· Erklären Sie die Rolle von Antigenen als Auslöser einer Immunantwort;
· Beschreiben Sie die Struktur von Antigenen, einschließlich der Antigene von Mikroorganismen;
· Beschreiben Sie den Mechanismus der Agglutinationsreaktion;
· Beschreiben Sie den Mechanismus der Fällungsreaktion.
In der Lage sein:
· Erklären Sie die Rolle von Antigenen als Auslöser einer Immunantwort;
· Beschreiben Sie die Struktur von Antikörpern (verschiedene Klassen von Immunglobulinen);
· Analysieren Sie den Mechanismus der Interaktion von Antikörpern mit Antigenen.
· Interpretieren Sie die Ergebnisse der Agglutinationsreaktion;
· Interpretieren Sie die Ergebnisse der Fällungsreaktion;
· Analysieren Sie die erzielten Ergebnisse.
Theoretische Fragen:
1. Definition des Begriffs „Antigene“, „Antikörper“.
2. Die Rolle von Antigenen als Auslöser der Immunantwort.
3. Struktur von Antikörpern (verschiedene Klassen von Immunglobulinen).
4. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Antikörpern mit Antigenen.
5. Immunreaktionen, ihre Rolle bei der Immunantwort und Diagnose von Infektionskrankheiten.
6. Mechanismus der Agglutinationsreaktion.
7. Mechanismus der Fällungsreaktion.
Praktische Aufgaben im Unterricht:
1. Durchführung einer Agglutinationsreaktion zum Nachweis von Antikörpern im Serum des Patienten.
2. Einrichten einer Mikroagglutinationsreaktion auf Glas mit diagnostische Seren zur Identifizierung reiner Bakterienkulturen.
3. Auswertung der Ergebnisse der Agglutinationsreaktion.
4. Einrichten einer Fällungsreaktion zum Nachweis von bakteriellem Antigen.
5. Auswertung der Ergebnisse der Fällungsreaktion.
6. Auswertung der Ergebnisse der indirekten Hämagglutinationsreaktion.
7. Erstellung des Protokolls.
Literatur:
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6. Vorlesungsskript.
1. Titov M.V. Infektionskrankheiten.- K., 1995.– 321 S.
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