Болезнь чедиака хигаси. Синдром Чедиака-Хигаси: симптомы и лечение

Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Относится к группе наследственных нарушений функции фагоцитирующих клеток. Клинически может быть заподозрен в первые месяцы и годы жизни при наличии клинической картины, также рецидивов неясной лихорадки, частых инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, кожи.

Клинические проявления разнообразны: рецидивирующие инфекции (ОРЗ, бронхиты, пневмония, отит, синуситы, абсцессы). Обычно инфекционные осложнения вызываются микробной флорой (стафилококк, Гр-), реже грибковый. Приблизительно у 1/3 больных выявляются геморрагии, повышение температуры тела при отсутствии инфекции.

У больных отмечается частичный альбинизм волос, кожи, окраски глаз. У них светлая прозрачная кожа с тонкими сухими светлыми волосами пепельного, серебристого или свинцового цвета. Радужная оболочка светлая, на сетчатке - пигментация, отмечается нистагм. Характерен универсальный гипергидроз и светобоязнь.

Если заболевание протекает длительно, то характерны нарушения ЦНС: парезы, нарушения чувствительности, гипо- и арефлексия, мозжечковые нарушения, УО.

У большинства детей до 10 лет возникает острая (торпидная) фаза: повышение температуры, аденопатия, гепатоспленомегалия, геморрагический синдром, - связаны с тромбоцитопенией и нарушением функции нейтрофилов. Большинство детей в эту фазу умирают от геморрагического синдрома или сепсиса. Иначе эту стадию называют стадией акселерации. Она может наступить в любом возрасте, от новорожденности до пубертата.

Морфологически характеризуется лимфогистиоцитарной инфильтрацией печени селезенки, лимфоузлов, тимуса с явлениями гемофагоцитоза различной выраженности. Необходимо отметить, что при этом синдроме обязательно исследуют спинномозговую жидкость, где также обнаруживается эритрофагия.

Характерная особенность синдрома - наличие гигантских пероксидазоположительных гранул в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костном мозге, в клетках предшественницах гранулоцитов, которые содержат дегенеративные вакуоли. Гранулы появляются в результате слияния первичных и вторичных лизосом. Несмотря на высокий уровень в них пероксидазы, нарушение слияния с фагосомами препятствует завершению фагоцитоза, так как гигантские лизосомы не способны передавать свои гидролитические ферменты в фагосомы нейтрофилов, содержащих неинтегрированные бактерии. Это предрасполагает к бактериальным инфекциям. При этом заболевании фагоцитарная активность нейтрофилов и меланоцитов нормальные, а хемотаксис и переваривающая способность снижены. Это может привести к тому, что нейтрофилы могут стать «убежищем» для бактерий от антибиотиков и других фагоцитирующих клеток.

Патогенез синдрома связан с наличием аномалии мембраны клеток. Поэтому возникает неконтролируемое слияние лизосом, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, изменение функции тромбоцитов, снижение естественной киллерной активности лимфоцитов, снижение АЗКЦ. Большая часть клинических проявлений объясняется ненормальным распределением лизососмальных ферментов. Повреждение клетки характеризуется изменением структурно-химических свойств, метаболизма, структуры и функций клетки, которые ведут к нарушению к ее жизнедеятельности.

Клетка является открытой саморегулирующейся системой. Структура нормальной клетки направлена на осуществление определенного метаболизма, дифференцировку и специализацию. Различные патогенные агенты при воздействии на клетку могут вызвать следующие процессы: адаптацию, повреждение, гибель.

Виды повреждения

1. Частичное.

3. Обратимое.

4. Необратимое (смерть). Существует 2 типа клеточной смерти: некроз и апоптоз.

Причины повреждения

По природе:

1. Физические (колебания температуры, механическая травма, ионизирующая радиация, электрический шок).

2. Химические (яды, лекарственные вещества, факторы окружающей среды).

3. Биологические (инфекционные агенты, иммунные реакции, генетические нарушения, дисбаланс питания).

По происхождению:

1. Экзогенные и эндогенные.

2. Инфекционные и неинфекционные.

Действие повреждающих факторов может быть прямым и опосредованным.

Прямое повреждающее воздействие оказывают следующие факторы: яды (цианистый калий), аноксия, очень низкие значения рН, недостаток ионов кальция, ионизирующая радиация. При опосредованном повреждении развиваются вторичные реакции, образуются медиаторы повреждения либо другие вещества-посредники. Часто первичные изменения при повреждении остаются неизвестными. Характер ответа клетки на повреждение зависит от ее гормонального статуса, характера питания и метаболических потребностей. Реакция клетки на повреждающий агент зависит от типа, продолжительности действия и степени тяжести повреждающего агента (например, глюкоза и поваренная соль в повышенных концентрациях, способны вызвать повреждения клеток путем нарушения электролитного гомеостаза).

Патология клетки является интегративным понятием, включающим патологию клеточных ультраструктур, и компонентов, механизмы структурно-функциональных нарушений жизнедеятельности клетки, нарушение межклеточных взаимодействий и кооперации клеток при общепатологических процессах.

Механизмы повреждения клетки

1. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки.

2. Дисбаланс ионов и жидкости в клетки.

3. Нарушение энергетического обеспечения клеточных процессов.

4. Нарушение генетической программы клетки и механизмов ее реализации.

5. Расстройства внутриклеточных механизмов регуляции функции клетки.

Патология клеточного ядра

К патологии клеточного ядра относятся следующие состояния:

1. Патология самого ядра (изменения размеров и структуры ядра, формы, количества ядер и ядрышек, появление ядерных включений).

2. Патология ядерной мембраны.

3. Патология митоза.

Изменения структуры ядра

Полиплоидия - увеличение числа хромосом до величины, кратной их нормальному гаплоидному набору (23 хромосомы). Таким образом, при триплоидии общее число хромосом равно 69, при тетраплоидии - 92 и т.д. При полиплоидии процесс репродукции не достигает типичного эндоцитоза. Полиплоидия развивается при редупликации ДНК и отсутствии спирализации хромосом.

Полиплоидные клетки выявляются:

1. В нормально функционирующих органах, тканях и клетках человека: в печени, почках, миокарде, эпидермисе мегакариоцитах, гигантских клетках трофобласта.

2. При старении организма.

3. При репаративной регенерации (печень), при компенсаторной гипертрофии (миокард).

4. При опухолевом росте.

Способы выявления полиплоидии:

1. По размеру ядра.

2. По увеличению количества ДНК в интерфазном ядре.

3. По увеличению числа хромосом в митатической клетке.

Анеуплодия - изменение в виде неполного набора хромосом.

При анеуплодии происходит рост или снижение общего числа хромосом в генотипе организма по отношению к его нормальной величины. При этом изменения не захватывают каждую хромосому в нормальном гаплоидном наборе. Анеуплодия связана с хромосомными мутациями. При анеуплодии может меняться число аутосом и количество половых хромосом. Проявление анеуплодии обнаруживаются злокачественных опухолях.

Микротельца (пероксисомы)

Пероксисомы являются вспомогательной системой окисления в клетке. Изменения микротелец отражают нарушения оксидазно-каталазной активности клеток. При повреждении клетки могут наблюдаться следующие изменения микротелец:

1. Первичные - «пероксисомные болезни».

2. Вторичные - изменение числа и структурных компонентов пероксисом.

Пероксисомные болезни

1. Акаталаземия. Характеризуется резким снижением активности каталазы в печени и других органах. Клинически проявляется изъязвлениями в полости рта.

2. Цереброгепаторенальный синдром Целлвегера. Характеризуется отсутствием пероксисом в гепатоцитах. Нарушен синтез желчных кислот.

3. Системная недостаточность карнитина. Характеризуется выраженным дефицитом карнитина в различных органах и тканях. Клинически проявляется миопатией, нарушением функций печени и головного мозга.

Увеличение числа пероксисом возникает при алкогольной интоксикации. Снижение числа пероксисом наблюдается при гипоксии, воздействие ионизирующего излучения. Разрушение пероксисомного матрикса происходит при перевязки печеночных вен, вирусном гепатите, ишемическом некрозе, гиперлипидемии, гиперхостеринемии, при опухолевом росте.

Синдром, названный в честь описавших его докторов Чедиака (Куба) и Хигаси (Япония), относится к редко встречающимся аутосомно-рецессивным генетическим недугам и сопровождается нарушением разрушения фагоцитированных бактерий. Из-за таких отклонений у больного часто возникают респираторные бактериальные и другие инфекционные заболевания. Кроме этого, мутация в гене LYST вызывает развитие глаз и кожи. Недуг прогрессирует только в детском возрасте.

Рассматриваемое в рамках этой статьи наследственное заболевание имеет крайне неблагоприятные прогнозы, так как частые инфекции и предрасположенность к развитию раковых образований существенно сокращает жизнь больных – они живут только до 10 лет. Почему возникает синдром Чедиака-Хигаси, как он проявляется, диагностируется и лечится, каковы его прогнозы – ответы на эти вопросы вам предоставит эта статья.

Причины

Синдром Чедиака-Хигаси провоцируется присутствием мутации в гене LYST, расположенного на хромосоме 1 (участок q2-q44) и являющегося регулятором мутации лизосом CHS1. Из-за этого в меланоцитах, нейтрофилах и других клетках образуются гигантские лизосомальные гранулы, мешающие нормальному лизису (растворению) бактерий.

Провоцирующая развитие синдрома мутация наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Больной ребенок может родиться у здоровых родителей, каждый из которых имеет соответствующую мутацию, но внешне она не проявляется. Признаки этого наследственного недуга выявляются сразу после рождения. У таких детей обнаруживается:

• дисфункция нейтрофилов;
• чрезмерная чувствительность к инфекциям;
• альбинизм;
• повышенная склонность к росту злокачественных образований.

У больных со временем развивается , и лейкопения, выявляются поражения всех тканей, приводящие к нарушению функционирования всех систем и органов.

Симптомы

Проявления синдрома ярко выражены и не могут оставаться незамеченными уже с момента рождения малыша. Они сразу наталкивают на мысль об отклонениях в состоянии здоровья ребенка.

• Прежде всего замечаются признаки альбинизма – , волос и глаз.
• Кроме этого ярко выраженного признака заметен , проявляющийся в непроизвольном движении глазных яблок. Ребенок болезненно реагирует на яркое освещение и у него возникает слезотечение, нервный тик и блефароспазм.
• Часто возникают различные инфекционные заболевания – бактериальные, грибковые и вирусные. Инфекция воздействует на организм системно и может выводить из строя жизненно важные системы. В первую очередь страдают органы дыхания, но нередко возникают и инфекционные процессы мочевыделительной и пищеварительной системы, на слизистых оболочках и коже ребенка. Обычно у больного с синдромом Чедиака-Хигаси выявляются стафилококки, стрептококки и грибки.
• Из-за инфекционных поражений на коже ребенка могут образовываться папулы и пустулы, а впоследствии возникают и корочки желтоватого цвета. Все эти проявления со стороны кожных покровов сопровождаются докучающим зудом, изменением температуры и отечностью пораженных тканей. На месте высыпаний появляются язвы, которые плохо заживают и долго доставляют беспокойство. При грибковых инфекциях кожа и слизистые ребенка шелушатся, покрываются налетом и гранулемами. Могут формироваться свищи.
• При инфекциях органов дыхательной системы развивается системное поражение. Оно выражается в , постоянном чихании, лихорадке и периодическом безостановочном кашле. Если лечение таких инфекций не начинается вовремя, то у ребенка появляются хрипы в легких и бронхах.
• При вовлечении в патологический процесс органов пищеварительного тракта у больного определяются признаки в виде тошноты, приступов рвоты (возникающих периодически), лихорадки и озноба. Из-за таких проявлений нарушается водный баланс и у ребенка прогрессирует обезвоживание. При отсутствии своевременной коррекции этого состояния исход заболевания может быть непредсказуемым и очень тяжелым (вплоть до летального исхода).
• При синдроме Чедиака-Хигаси от инфекций может страдать и мочевыделительная система. В таких случаях у больного ребенка появляются гной и кровь в моче, а мочеиспускание становится затрудненным.
• Инфекционные процессы способны приводить к развитию сепсиса. Это состояние тяжело переносится и может становиться причиной смерти больного.
• Из-за поражения клеток крови у детей с синдромом Чедиака-Хигаси развивается . Это нарушение состава крови проявляется бледностью, снижением физической активности и толерантности к нагрузкам.
• Повреждение тромбоцитов вызывает возникновение тромбоцитопении. Это отклонение от нормы провоцирует развитие не только повышенной склонности к кровотечениям (наружным и внутренним), но и негативно отражается на работе всех органов.
• У 80 % больных синдром Чедиака-Хигаси сопровождается желтухой, и , лимфаденопатией, неврологическими отклонениями (периферическими невропатиями, поражениями длинного тракта мозжечка, задержкой умственного развития) и панцитопенией. Если этот недуг развивается остро, то ребенок обычно умирает примерно через 30 месяцев.

Диагностика

Обследование при подозрении на такой синдром всегда должно быть комплексным, так как для адекватной оценки состояния здоровья больного необходимо не только подтверждение основного диагноза, но и выявление тех нарушений, которые были вызваны мутацией.

Для выявления синдрома Чедиака-Хигаси и оценки состояния здоровья ребенка проводятся следующие диагностические исследования:

• генетический тест для выявления мутаций LYST;
• и – снижение уровня эритроцитов, лейкоцитов, нарушения в биохимических показателях из-за поражения печени и почек;
• иммунологические анализы – изменения в соотношении Т- и В-лимфоцитов, признаки иммунодефицита;
• – изменения в строении паренхимы легких и сердечной мышцы;
• УЗИ – признаки сплено- и гепатомегалии, опухолей, заболеваний внутренних органов;
• – признаки нарушений передачи электроимпульса, пороки и пр.

После изучения всех полученных диагностических данных врач может не только с уверенностью подтверждать присутствие синдрома Чедиака-Хигаси, но и имеет представление о нарушениях в функционировании систем и органов. Эти результаты помогают специалисту составить наиболее эффективный план лечения больного.

Лечение

Поскольку синдром Чедиака-Хигаси является наследственным недугом, то определенного протокола лечения не существует и план терапии составляется индивидуально. Задача родителей больного ребенка – вовремя реагировать на возникновение тех или иных проявлений недуга и обращаться к врачу.

• В зависимости от вида возбудителя могут назначаться курсы приема антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов. Выбор средств и доза определяются только врачом!
• Кроме этиотропных средств пациентам назначаются витаминные препараты, средства для лечения анемии и иммуностимуляторы.

При необходимости больным с таким синдромом могут проводиться хирургические операции. Как правило, вмешательства выполняются для устранения осложнений инфекций. В ряде случаев для улучшения иммунитета проводится трансплантация тканей костного мозга от HLA-идентичных родственников или доноров, совместимых по локусу D. Пятилетняя выживаемость после таких операций составляет около 60 %.

Прогноз и профилактика

Исход синдрома Чедиака-Хигаси, к сожалению, неблагоприятный – дети с таким генетическим недугом погибают в возрасте до 10 лет. Несвоевременное лечение инфекций и других проявлений ухудшает даже такие неутешительные показатели.

Специфических мер профилактики синдрома нет. Женщины, в анамнезе которых присутствует риск рождения ребенка с таким недугом, должны тщательно планировать беременность и предупреждать врача о наличии подобного синдрома в семье. После зачатия такие беременные должны находиться под индивидуальным наблюдением специалиста на протяжении всего периода вынашивания ребенка.

К какому врачу обратиться

При возникновении признаков альбинизма, повышенной склонности к инфекционным заболеваниям органов дыхания, пищеварения, слизистых, кожи, мочевой системы следует обратиться к генетику. После проведения ряда исследований и подтверждения диагноза врач назначит консультации у необходимых пациенту профильных специалистов: педиатра, иммунолога, аллерголога, гастроэнтеролога, уролога, невролога, дерматолога и пр.

Первое описание Синдром впервые был описан более 60 лет назад у Beguez - Cesar (1943), трех братьев и сестер, имевших основные клинические признаки нейтропении и аномальных гранул в лейкоцитах. Чедиак, кубинский гематолог, сообщил другой случай в 1952 году, и в 1954 году, Хигаси, японский врачпедиатр, описал ряд случаев, характеризующих изменения миелопероксидазы в нейтрофильных гранулах больных.

Определение Синдром Чедиака-Хигаси (заболевание названо по фамилиям японского врача Хигаси и кубинского Чедиак) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется рецидивирующими инфекциями, частичным альбинизмом глаз и кожи, фотофобией, нистагмом и нейтрофилами, содержащими гигантские цитоплазматические гранулы.

Эпидемиология Синдром Чедиака - Хигаси (CHS) встречается редко, менее чем 500 случаев, опубликованных во всем мире, за последние 20 лет. В ходе общенационального опроса в Японии, 15 пациентов были диагностированы за 11 летний период (2000 -2010), что указывает, что один или два пациента с CHS диагностировались каждый год. Синдром Чедиака – Хигаси (CHS) затрагивает все расы. Al- Khenaizan предполагает, что частота CHS может быть меньше у лиц с более темной кожей рас. Симптомы синдрома Чедиака - Higashi (CHS) обычно появляются вскоре после рождения или у детей в возрасте до 5 лет. Средний возраст начала составляет 5, 85 лет; Тем не менее, большинство пациентов умирают до 10 -летнего возраста.

Этиология и патогенез Синдром Чедиака-Higashi (CHS) является аутосомно- рецессивным иммунодефицитным заболеванием, которое характеризуется аномальным внутриклеточным транспортом белков. Ген синдрома Чедиака-Хигаси был описан в 1996 году как ген LYST или CHS 1 и локализуется в локусах 1 q 42 -43. Белок CHS экспрессируется в цитоплазме клеток различных тканей и может представлять собой аномалию транспорта белков органелл.

Ген CHS влияет на синтез и / или поддержание хранения / секреции гранул в различных типах клеток. Лизосомы лейкоцитов и фибробластов, плотные тромбоцитарные тела, азурофильные гранулы нейтрофилов и меланосомы меланоцитов, как правило, больше по размеру и имеют неправильную морфологию, что указывает на общий путь синтеза органелл, ответственных за появление изменений у пациентов с CHS. На ранних стадиях нейтрофильного созревания, нормальные азурофильные гранулы сливаются с образованием мегагранул, в то время как, в более поздней стадии (т. е. во время стадии миелоцита), образуются нормальные гранулы. Зрелые нейтрофилы содержат обе популяции. Аналогичное явление происходит в моноцитах. Нарушенная функция в полиморфно-ядерных лейкоцитах может быть связана с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с мембранами лизосом.

Болезнь нередко приводит к смерти в детском возрасте в результате инфекции или ускоренных лимфомоподобных состояний; Таким образом, немного пациентов доживают до зрелого возраста. У этих больных, прогрессирующая неврологическое дисфункция может быть доминирующей чертой. Неврологическое вовлечение проявляется в разных вариантах, но часто включает в себя периферическую нейропатию. Механизм периферической нейропатии при CHS не был полностью выяснен. Была установлена связь между данным синдромом и аксональным и димиелинизирующим типом периферической неройпатии.

Дефектные меланизации меланосом проявляются в глазокожный альбинизме, связанном с CHS. В меланоцитах происходит аутофагоцитоз меланосом. Большинство больных также проходят ускоренную фазу или ускоренную реакцию, которая представляет собой доброкачественную лимфогистиоцитарную меланомо-подобную инфильтрацию многих органов, что происходит в более чем у 80% пациентов. При этой стадии происходит преципитация вирусами, в частности, в результате инфицирования вирусом Эпштейна-Барра. Это может приводить к анемии, кровоточивости, и генерализованным инфекциям, приводящим к смерти. Инфекции чаще всего поражают кожу, легкие и дыхательные пути и, как правило, золотистым стафилококком, пиогенным стрептококком и другими видами пневмококков.

Большая часть клинических проявлений может быть объяснена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и тяжесть пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного метаболизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных ферментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижены активность естественных киллеров антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов. и

Классификация Выделяют 3 формы синдрома Чедиака-Хигаси: Лейкопеническая – которая развивается при действии ионизирующего излучения токсинов и цитостатиков. Дисрегуляторная форма. Дисфункциональная – которая возникает при дефектах структуры мембранопатий, фагоцитов, ферментопатий. Эти дефекты могут быть как врожденными, так и приобретенными.

Клиника Нарушение пигментации на волосах, на глазах, а также в области шеи и закрытых участков кожи. Волосы имеют неестественный белый цвет, если присмотреться к зрачку, можно заметить, что он имеет красный оттенок. Патологический нистагм – непроизвольное движение глазных яблок, ребенок не может сосредоточить свой взгляд на одном предмете. Непереносимость яркого света – детям больно смотреть на слишком яркий свет. Низкий иммунитет – ребенок подвержен большому количеству вирусным и бактериальным инфекциям. Появление пустул и папул – характерное явление при болезни Чедиака- Хигаси. Также часто появляются язвы, которые долго не заживают. Повышенная температура, которая сопровождается ознобом и лихорадкой.

Клиника Появление зуда и отечности. Бывают частые приступы рвоты и диареи. Поражается дыхательная система, что сопровождается приступами постоянного кашля и чихания. Если вовремя не принять меры, появятся четкие влажные хрипы во время вдоха и выдоха. Синдром Чедиака-Хигаси также влияет и на мочеиспускательную систему. Часто наблюдается ее затруднение. В моче можно заметить сгустки крови и гноя. Анемия – сопровождается бледностью кожи и слизистых оболочек. Часто замечается упадок работоспособности. Тромбоцитопения – явный признак этой болезни. Сопровождается внутренними или внешними кровотечениями из-за нарушенной работы внутренних органов. Часто селезенка увеличена из-за нарушения функций фагоцитов в селезенке. Также наблюдается нарушения умственного развития из-за мозжечковой дисфункции и периферической невропатии.

Диагностика Для диагностики нужны результаты обследования больного и клинические данные. Для их получения нужно взять кровь для проведения общего анализа крови. При получении результатов, врачи больше всего обращают внимание на количество и состояние лейкоцитов (у больных Чедиака-Хигаси часто сильно снижено количество нейтрофилов из-за того, что они при этой болезни очень быстро разрушаются или являются дефектными и не могут полностью выполнять свои функции). Более точные данные получают после проведения иммунологических исследований крови. Бывают случаи, когда состояние Т и В-лимфоцитов в норме, в то время как другие иммунодефицитные состояния имеют явные отклонения.

Профилактика Из-за того, что этот синдром является хроническим, предупредить его развитие очень сложно, но все-таки возможно. Очень важно на каком этапе болезнь будет диагностирована, так как на первых этапах есть возможность его подавить. Необходимо при первых же симптомах обратиться к врачу.

Лечение этой болезни затруднено тем, что в каждом случаи она протекает индивидуально, поэтому стандартного подхода к ее лечению нет. Периодически назначают витамины С, РР в больших дозах. Обязательно надо соблюдать световой режим, носить солнечные очки, закрытую одежду. При инфекционных заболеваниях назначаются антибиотики широкого спектра. Врачи могут назначить применение аскорбиновой кислоты в больших дозах. Проводится переливание компонентов крови. Хирургическое вмешательство бывает крайне редко. Может быть назначен радикальный метод лечения – это аллогенная трансплантация костного мозга. Чтобы избежать появление кожных опухолей, сепсиса и лимфопролиферативных заболеваний, больным следует избегать контакты с мутагенами и канцерогенами.

Прогноз не очень оптимистичен, так как 85% больных умирает в возрасте 10 лет. Основные причины смерти – это инфекционные заболевания и гемморагический синдром. В 2006 году были опубликованы результаты трансплантаций пациентов с этой болезнью, которые проводились на протяжении более 20 -ти лет. У 10 -15 человек наблюдалась пятилетняя выживаемость, но у 2 из 10 выживших больных были замечены неврологические нарушения в раннем периоде, после трансплантации. И у еще 3 пациентов они появились на протяжении 20 лет, после трансплантации. У 1 пациентки симптомы появились только на 21 году жизни.

Синдром Чедиака-Хигаси (по-английски Chediak-Higashi syndrome, CHS) - заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома - гигантские пероксидазоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов. Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области.

Синдром Чедиака-Хигаши - редкое заболевание, характеризующееся тяжелыми повторными гнойными инфекциями, парциальным альбинизмом, прогрессирующей нейропатией, склонностью к кровотечениям, развитием лимфопролиферативного синдрома, а также наличием гигантских гранул во многих клетках, особенно в лейкоцитах периферической крови. Иммунодефицит при синдроме Чедиака-Хигаши обусловлен, в первую очередь, нарушением функции фагоцитоза в клетках гранулоцитарного и макрофагального ряда и проявляется склонностью к гнойным и грибковым инфекциям. Кровоточивость связана с дефектом высвобождения фомбоцитаркых гранул.

Первое упоминание о синдроме Чедиака-Хигаши относится к 1943 году {Beguez Cesar). Дальнейшие описания мы находим у Steinbrinck 1948, Chediak 1952 и, наконец, у Higashi 1954.

Патогенез синдрома Чедиака-Хигаши

Патогенез заболевания связывают с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с мембранами лизосом. Большая часть клинических проявлений может быть объяснена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и тяжесть пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного метаболизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных ферментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижены активность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов. Заболевание относят к первичным иммунодефицитам.

Симптомы синдрома Чедиака-Хигаси

Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси - рецидивирующие пиогенные инфекции, характерны частичный альбинизм волос, кожи и глаз, фотофобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитарный синдром; лихорадка, панцитопения с геморрагическим синдромом, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика - эпизоды судорог, нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, умственная отсталость. Прогноз неблагоприятен.

Диагностика синдрома Чедиака-Хигаши

Диагноз синдрома Чедиака-Хигаши ставится на основании обнаружения в мазке периферической крови характерных гигантских гранул в нейтрофилах, эозинофилах и других гранулосодержащих клетках. При исследовании мазка костного мозга в клетках-предшественниках лейкоцитарного ряда обнаруживаются гигантские включения, которые пероксидазопозитивны и содержат лизосомэльные ферменты, что говорит о том, что это гигантские лизосомы или в случае с меланоцитами - гигантские меланосомы.

Е. нейтрофильных лейкоцитов, эозинофилов, базофилов и моноцитов, обнаруживают аномальные гранулы. В них содержится азурофильный и специфический гранулярный материал, представленный лизосомными ферментами, пероксидазой и кислыми фосфатазами. Аномальные гранулы и включения присутствуют и в лимфоцитах, эритроцитах, кожных фибробластах, выращенных в культуре, и тромбоцитах.

По мере прогрессирования заболевания часто развиваются анемия, тромбоцитопения и абсолютная лейкопения. При аутопсии обнаруживают распространенную гистиоцитарную инфильтрацию практически всех тканей организма. Гистиоциты, а также нейроны и эпителий почечных канальцев содержат цитоплазматические включения. Нейтрофилы в функциональном отношении неполноценны, что проявляется нарушениями хемотаксиса, процесса дегрануляции и внутриклеточного уничтожения микроорганизмов.

Снижение хемотаксического ответа определяют in vivo с помощью метода кожного окна (Rebuck) и in vitro в камере Бойдена. Скорость захвата частиц лейкоцитами в процессе фагоцитоза выше и активность гексозомонофосфатного шунта как покоящихся, так и фагоцитирующих клеток в 2 раза выше по сравнению с нормой (по результатам измерения окисления I14С-глюкозы). С другой стороны, заметно нарушается процесс дегрануляции в результате того, что гигантские лизосомы не сливаются с фагоцитирующими вакуолями. Спустя 15 мин после поглощения бактерий в фагосомах обнаруживается лишь небольшое количество пероксидазы.

В отличие от нейтрофилов больных ХГБ в клетках больных с синдромом Чедиака-Хигаси нарушается способность к внутриклеточному уничтожению микроорганизмов, не содержащих каталазу (например, стрептококки). Процесс уничтожения кишечной палочки С. albicans нейтрофилами в первые 20 мин инкубации протекает очень медленно, но позднее нормализуется. Представление о том, что процессы дегрануляции и хемотаксиса зависят от функциональной полноценности микроканальцевой системы, дает основание предполагать, что именно ее нарушения могут привести к изменениям функции нейтрофилов.

Функция микроканальцевой системы клеток регулируется циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ); холинергические агенты повышают уровень внутриклеточного цГМФ, ускоряют сборку микроканальцевой системы в нейтрофилах у здоровых и повышают функцию лейкоцитов при синдроме Чедиака-Хигаси. Уровень цАМФ в лейкоцитах больных может быть значительно повышен; у одного ребенка после введения аскорбиновой кислоты (200 мг/сут) нормализовались уровни цАМФ и функция нейтрофилов, однако это лечение не изменяет прогноз.

Внимание! Описаное лечение не гарантирует положительного результата. Для более надежной информации ОБЯЗАТЕЛЬНО проконсультируйтесь у специалиста .