Предотвращения образования бета амилоида. Экстракт зеленого чая предотвращает образование бета-амилоидных бляшек при болезни альцгеймера

Если кожная поверхность становится шершавой, на ней появляются темноватые бугорки, это может указывать на нарушения обменных процессов, что приводит к скоплению в этих местах патологического белка – амилоида. Не стоит откладывать посещение врача: можно дождаться, что белок со временем заменит кожную ткань, и она перестанет выполнять свои функции. Без надлежащей терапии структурные изменения затронут внутренние органы.

При поражении только кожных тканей диагностируется лихеноидный амилоидоз кожи. Он поддается лечению, наблюдаться у дерматолога и, возможно, использовать местные средства нужно будет постоянно. Если заболевание имеет системный характер, то амилоид откладывается во внутренних органах, терапией занимаются терапевт и другие специалисты. Далее мы поговорим о том, как эти состояния отличить и что можно сделать при появлении симптомов.

Что такое амилоидоз и почему его надо бояться

Амилоидозом называется хроническое заболевание, которое заключается в нарушении белкового обмена, в результате чего в организме образуется амилоид. Его особенность состоит в том, что он нарушает взаимодействие тканевых ферментов, а, образуясь вокруг сосудов, сдавливает их, что приводит к отмиранию участка органа. Амилоидоз можно образно сравнить с пожаром: то там, то тут образуются «очаги возгорания», они уничтожают все на своем пути, постепенно сливаясь между собой. Орган, в котором откладывается белок-амилоид, поражается постепенно – если процесс не остановить – его структура полностью замещается патологическим протеином.

Классификация

Официальная классификация амилоидоза:

Первичный системный процесс, когда амилоид откладывается и в коже, и во внутренних органах. Это связано с тем, что по наследству (семейный амилоидоз) или случайно появляется определенное сочетание генов, отвечающих за образование видоизмененных клеток во внутренних органах или коже, которые и синтезируют белок-предшественник амилоида.
Вторичный системный амилоидоз. В патологический процесс вовлечения кожа и внутренние органы. Причинами вторичного амилоидоза являются заболевания, которые длительно «снабжают» организм токсинами. Это туберкулез, проказа, хронический бронхит, сифилис, бронхоэктатическая болезнь, нефрит, ревматоидный артрит, язвенный колит, длительно существующий кариес, тонзиллит.
Отложение амилоида локально в коже – лихеноидный (лишаеподобный) амилоидоз. Его также делят на 2 вида. Первый – это первичный процесс, который возникает по невыясненным причинам (идиопатический амилоидоз) или из-за изменения в генах. Второй вид – вторичный кожный амилоидоз. Он развивается на фоне различных (обычно имеющих хроническое течение) дерматологических болезней: , себорейной бородавки, различных видов , опухолевых заболеваний кожи, .

Наиболее часто амилоид откладывается в коже при первичном лихеноидном процессе, затем следует первичный системный амилоидоз. Если образование амилоида происходит системно, на фоне хронических заболеваний, кожа поражается редко (чаще страдают сердце и почки).

Симптомы

Клиническая картина при различных формах амилоидоза кожи несколько отличается.

Первичный системный процесс

Кожа поражается не сразу. Вначале возникают симптомы поражения какого-то внутреннего органа. Обычно первым страдает сердце; это проявляется в развитии нарушений сердечного ритма, болей в нем. При отложении амилоида в стенках желудка и кишечника развиваются запоры, тошнота, иногда доходящая до рвоты. Поражение мышц выражается в их болезненности и отражается на движениях в суставах: их амплитуда уменьшается.

Лицо больного становится бледным, язык увеличивается в размерах иногда до такой степени, что может не помещаться во рту. Потом возникают кожные симптомы: плотные узелки, бляшки или небольшие опухоли; их окраска – бледнее остальных покровов. Редко первичный кожный амилоидоз проявляется пузырьковой сыпью: тогда элементы, заполненные кровянистым содержимым, располагаются в местах постоянного трения одеждой.

Локализуется сыпь, в основном, в местах естественных кожных складок: в подмышечных впадинах, в области паха и бедер; могут появляться вокруг глаз и даже во рту. Сливаясь между собой, элементы образуют шершавые участки, цвет которых темнее, чем в остальных областях. Зудом или болью сыпные элементы не отличаются.

Вторичный системный процесс

До кожных проявлений заболевания человек долго кашляет (если причина – в туберкулезе, хроническом бронхите или бронхоэктатической болезни), сильнее мерзнет, особенно в области поясницы (если причина – в поражении почек), у него болят кости или суставы. На этом фоне общего нездоровья появляются различные элементы сыпи. Одни из них плотные и дискообразные, имеющие темно-розовый цвет. Другие желтоватые, представляют собой плотные узелки. Третьи напоминают бляшки при , только не шелушатся. Не заметить их нельзя: очаги интенсивно зудят.

Локализуются элементы сыпи на груди, шее, лице, во рту, который плохо закрывается из-за того, что язык становится большим и отечным.

Вторичный кожный амилоидоз

Развивается на фоне длительно текущего дерматологического заболевания (наиболее часто это нейродермит или ). При этом первичные элементы изменяются, в них появляется шершавая, похожая на «мурашки» сыпь.

Если со вторичным амилоидозом кожи протекает лихен Видаля, то заболевание развивается так:

Вначале на неизмененном участке кожи появляется сильный зуд. Обычно это происходит в области сгибов суставов, на задней поверхности шеи, на наружных половых органах или между ягодицами. Зуд усиливается вечером и ночью, а утром почти не чувствуется.
Очаг поражения меняет окраску с красного на коричневый, появляются элементы возвышающейся сыпи разной формы. Если это место прощупать, ощущается сухая и жесткая кожа, в мелких «мурашках».
Далее пораженный участок становится более плотным, и сухим. Его цвет меняется на розово-кофейный; его пересекают длинные борозды, идущие под разными углами.
К моменту появления темных возвышающихся узелков, пораженный участок может уже практически исчезнуть, оставив пятно более темной (реже – более светлой) кожи.

Первичный лихеноидный амилоидоз

Симптомы возникают на чистых до этого кожных покровах. Это узелки, пятна или бляшки с такими характеристиками:

имеют коническую или плоскую (похожую на бородавки) форму;
плотную консистенцию;
множественные, не сливающиеся между собой элементы сыпи;
коричневую окраску;
локализация: голени, бедра, иногда – лицо;
сыпь располагается симметрично;
в пораженных областях ощущается сильный зуд;
между сыпными элементами могут появляться участки слишком белой, депигментированной кожи.

Постановка диагноза

Диагностика амилоидоза кожи довольно сложная, так как заболевание похоже на многие другие дерматологические болезни. Ее проводит врач-дерматолог. Он может поставить диагноз только на основании гистологического исследования, взяв биопсию пораженного участка.

Чтобы узнать, имеет место системный или локальный процесс, нужно выполнить ряд инструментальных тестов. Так, необходимо проведение ультразвуковых исследований (УЗИ): сердца, ЖКТ, селезенки, почек, мышц. Если по результатам УЗИ врача настораживают размеры какого-то органа, для уточнения его поражения необходимо пройти магнитно-резонансную томографию. О том, что во внутреннем органе отложился именно амилоид, можно узнать только после биопсии.

Терапия

Лечение патологии исключительно консервативное и очень длительное. Для этого применяются:

обработка элементов сыпи мазями с глюкокортикоидами: «Преднизолон», «Кловейт», «Кутивейт»;
аппликации с разведенным 1:10 с водой димексидом, некоторые врачи добавляют колхицин;
при сильном зуде на элементы сыпи можно наносить «Дикаин», «Лидокаин» или другой анестетик;
лазеротерапия;
пероральный прием циклофосфамида, противомалярийных препаратов;
прием витаминов B и PP, A и E;
внутрикожное введение глюкокортикоидов: «Преднизолона», «Гидрокортизона»;
внутримышечные инъекции раствора унитиола 5%.

Прогноз

Полностью вылечить патологию можно только при местной, лихеноидной форме. Обязателен постоянное наблюдение у дерматолога, для отслеживая возможного рецидива. При системных формах можно только остановить образование амилоидного белка, но вывести его из внутренних органов невозможно.

Нарушения жирового обмена в организме долго остается незамеченным, но рано или поздно приводит к негативным последствиям. Если появление ксантом (холестериновых бляшек на теле) не опасно, и относится, скорее, к косметическому дефекту, то атеросклероз сосудов – серьезная проблема, требующая лечения. За практически бессимптомное течение и грозные осложнения болезнь получила неофициальное название – ласковый убийца. Можно ли растворить уже образовавшиеся бляшки на стенке сосудов, и как это сделать: попробуем разобраться.

Почему откладываются бляшки на сосудах

Появление холестериновых бляшек на теле или внутренней стенке сосудов всегда связано с нарушением обмена веществ. Точная причина развития заболевания медиками пока не названа, и в научном мире выдвигаются несколько гипотез:

Липопротеидная инфильтрация – отложение холестерина в стенках артерий и артериол происходит первично, т.е. без определенной причины.
Теория первичной дисфункции эндотелия – здесь на первый план выходит повреждение сосудистой стенки, и лишь затем отложение молекул холестерина.
Аутоиммунная теория связывает процесс формирования с нарушениями работы клеточного звена иммунитета – атакой лейкоцитами и макрофагами эндотелия сосудов.
Моноклональная гипотеза объясняет заболевание первичным возникновением патологического клона клеток гладкомышечной ткани, который способен «притягивать» к себе молекулы холестерина.
Некоторые ученые находят связь в развитии патологии и первичном поражении стенок сосудов вирусным частицами (ЦМВИ, герпеса и др.).
Перекисная гипотеза говорит о нарушении антиоксидантных систем организма и процессов перекисного окисления липидов.
Гормональная гипотеза – согласно ей, повышенная функциональная активность гипофиза может привести к увеличению синтеза строительных материалов для холестерина в печени.
Генетическая гипотеза говорит о наследственно обусловленном дефекте эндотелия сосудов.

Несмотря на различные предположения, ученые солидарны в том, что на развитие заболевания влияют, прежде всего, образ жизни и характер питания. К провоцирующим факторам, которые могут вызвать атеросклероз, относят:

курение;
высокий уровень общего холестерина в крови (>5,1 ммоль/л);
стойкая гипертензия, при которой АД выше значений 140/90 мм рт. ст.;
обменные заболевания (сахарный диабет, гипотиреоз, метаболический синдром и др.);
постменопауза у женщин;
ожирение (ИМТ выше 30);
гиподинамия, минимальная физическая активность;
стрессы, регулярное эмоциональное перенапряжение;
несоблюдение принципов правильного питания.

Что же собой представляют холестериновые бляшки, и как они образуются? В патогенезе атеросклероза выделяют несколько последовательных этапов:

Появление жировых пятен на эндотелии сосудов. Атерогенные фракции холестерина, свободно циркулирующие в крови, связываются с протеогликанами на внутренней стенке преимущественно мелких сосудов и откладываются тонким слоем на эндотелии.
Липосклероз – увеличение толщины и размеров бляшки. На этом этапе происходит прорастание жирового пятна соединительной тканью, отложение на нем еще большего количества липидов.
Атеромтоз – прорастание бляшки в мышечный слой артерии. Жировые отложения становятся еще объемнее, они повреждают эндотелий и глубже прорастают в толщу сосуда.
Атерокальциноз – уплотнение холестериновой бляшки. Толщина жировых отложений растет, в них откладываются кальцинаты. Бляшка становится очень плотной и значительно сужает просвет сосуда, вызывая нарушение кровообращения.

Какие бывают бляшки

Важно понимать, что рассматриваемое заболевание связано с множественными обменными нарушениями. Этот процесс затрагивает весь организм. Вместе с тем, в зависимости от клинически значимой локализации выделяют атеросклероз:

аорты;
коронарных (сердечных) артерий;
сосудов головного мозга;
артерий почек;
сосудов нижних конечностей.

Атеросклероз аорты – самого крупного сосуда в организме человека – долгое время протекает бессимптомно и может быть обнаружен только в ходе обследования (например, аортокардиографии). Изредка пациентов беспокоят неинтенсивные давящие, снимающие боли в груди или животе. К характерным признакам заболевания также относят одышку, артериальную гипертензию (повышение давления происходит преимущественно за счет систолического, «верхнего»).

Холестериновые бляшки часто поражают и коронарные артерии. Нарушение кровоснабжения сердечной мышцы быстро приводит к клинической картине типичной стенокардии – давящим болям за грудиной при физической активности, одышке, необъяснимому чувству страха смерти. Со временем частота приступов увеличивается, и у больного развиваются признаки сердечной недостаточности.

Преимущественное поражение носит название . Эта патология распространена у пожилых людей и проявляется:

утомляемостью;
снижением работоспособности;
резким ухудшением памяти;
повышением возбудимости;
раздражительностью;
заострением персональных и личностных черт: например, бережливый человек становится жадным, уверенный в себе – эгоистичным, себялюбивым и др.;
бессонницей;
головной болью;
головокружением;
шумом в голове/ушах.

При преимущественном отложении холестерина на стенках почечных сосудов наблюдается стойкое повышение артериального давления (в основном за счет диастолического, «нижнего») и прогрессирующие признаки недостаточности органов мочевыделительной системы: отеки, дизурия, тянущие боли в поясничной области.

Встречается немного реже. Он проявляется болью в икроножных мышцах, которые усиливаются при длительной ходьбе (так называемая перемежающаяся хромота). Отсутствие своевременного лечения приводит к развитию трофической язвы, а затем и гангрены ноги.

Помимо сосудистой стенки холестерин нередко откладывается в . Такие бляшки называются ксантомами (ксантелазмами). Они выглядят как плоские или немного возвышающиеся над поверхностью здоровой кожи жировики желтоватого цвета.

Чем опасны атеросклеротические бляшки

Опасность атеросклероза заключается не в повреждении сосудистой стенки, а в грозных осложнениях, которые вызываются нарушением кровообращения. По суженным артериям кровь с трудом поступает к внутренним органам, и у пациента возникают острые или хронические состояния, связанные с недостаточностью кислорода и питательных веществ. В первую очередь страдают системы, интенсивно работающие на протяжении всей жизни и нуждающиеся в постоянном восполнении запасов энергии – сердце и головной мозг.

К распространенным осложнениям атеросклероза относят:

острый инфаркт миокарда;
ишемическая болезнь сердца;
хроническая сердечная недостаточность;
ОНМК – инсульт;
дисциркуляторная энцефалопатия;
гангрена нижних конечностей.

Именно поэтому и терапия атеросклероза – одна из приоритетных задач современного здравоохранения. А чем лечится эта болезнь, и существуют ли средства, способные растворить уже имеющиеся холестериновые бляшки?

Как убрать атеросклеротическую бляшку

Лечение атеросклероза – процесс длительный, требующий сотрудничества пациента и его лечащего врача. Чтобы растворение холестериновых бляшек проходило максимально эффективно, важно не только принимать таблетки, но и обратить внимание на свой образ жизни и характер питания. Эффективными, по мнению большинства больных, оказываются и средства народной медицины.

Диета и образ жизни: что нужно знать пациенту

Коррекция образа жизни – это первое, на что стоит обратить внимание человеку, у которого были обнаружены атеросклеротические бляшки. К немедикаментозным методам снижения уровня холестерина в крови и лечения атеросклероза относится:

Нормализация массы тела (при ожирении).
Дозированная физическая активность в условиях достаточного поступления кислорода. Объем нагрузок должен быть согласован с лечащим врачом, исходя из степени поражения сосудов и наличия сопутствующих заболеваний.
Отказ/резкое ограничение употребления алкоголя. Доказано, что горячительные напитки вызывают усиление дислипидемии, провоцируя рост триглицеридов.
Отказ от курения. Никотин не только повышает риск сердечно-сосудистой патологии, но и способствует повреждению эндотелия артерий, что запускает цепочку патологических процессов формирования холестериновых бляшек.
Исключение стрессов и любых психотравмирующих ситуаций, как на работе, так и дома.

Особое внимание пациенты с атеросклерозом должны уделять своему питанию. Лечебная диета призвана снизить уровень холестерина в крови и уменьшить риск формирования атеросклеротических бляшек в дальнейшем.

Ограничение животных жиров, которые являются главными пищевыми источниками холестерина. Лидерами по содержанию «плохих» липидов являются свиное сало, говяжий жир, мозги, почки и другие субпродукты, жирное красное мясо, сыры твердых сортов и др.
Основу диеты должны составлять овощи и фрукты, клетчатка (пищевые волокна). Они способствуют улучшению пищеварения и нормализации обмена веществ.
Калорийность ежедневного рациона подбирается в соответствии с нагрузками и двигательной активностью пациента.
Отказ от такого способа приготовления, как жарка. Все блюда готовятся на пару, отвариваются или тушатся.
Желательно заменять красное мясо (говядину, баранину, свинину) на морскую рыбу как минимум 2-3 раза в неделю. Рыба жирных сортов полезна при атеросклерозе из-за высокого содержания «хорошего» холестерина – липопротеинов высокой плотности.

Обратите внимание! При ранней стадии атеросклероза пациенту достаточно вести здоровый образ жизни и правильно питаться: уровень холестерина снизится и без приема таблеток.

Медикаментозные средства от образования бляшек

Если немедикаментозные методы лечения оказываются неэффективными на протяжении 3 месяцев и более, врач может назначить пациенту таблетки, снижающие уровень холестерина в крови и растворяющие имеющиеся атеросклеротические бляшки.

К относят:

статины;
фибраты;
секвестранты желчных кислот;
ингибиторы всасывания (абсорбции) холестерина в кишечнике;
омега-3,6.

Статины (Аторвастатин, ) – самая популярная на сегодняшний день группа гиполипидемических средств. Они обладают следующим фармакологическим действием:

Снижение продукции холестерина в клетках печени.
Уменьшение содержания атерогенных липидов во внутриклеточной жидкости.
Повышение разрушения и выведения из организма жироподобных веществ.
Уменьшение выраженности воспаления эндотелия.
Препятствие повреждению новых участков сосудистой стенки.

Согласно статистике, препараты группы увеличивают продолжительность жизни пациентов с атеросклерозом, значительно снижают риск возникновения осложнений и глубокого повреждения сосудов. Имеют статины и свои недостатки: их нельзя назначать при лабораторно подтвержденных заболеваниях печени (при АЛТ выше нормы в 3 и более раз) из-за гепатотоксичности.

– антилипидемические средства, снижающие уровень «плохого» холестерина и увеличивающие концентрацию «хорошего». Могут назначаться в комплексе со статинами.

Действие секвестрантов желчных кислот и ингибиторов абсорбции холестерина основано на связывании молекул/препятствии всасывания жирного спирта в кишечнике и выведении их из организма естественным путем. Распространенными побочными эффектами этой группы препаратов является вздутие живота, жидкий стул.

Омега-3,6 – популярные пищевые добавки, содержащие антиатерогенные фракции холестерина. Они способствуют снижению уровня «плохих» ЛПНП и ЛПОНП в крови, а также очищению сосудистых стенок от уже сформировавшихся бляшек.

Хирургические способы очищения сосудов от бляшек

При выраженном нарушении кровообращения по заполненным бляшками сосудам возможно проведение одного из методов хирургической коррекции состояния:

баллонная ангиопластика – чрескожное введение в полость пораженного сосуда небольшого баллончика, который затем раздувается для расширения просвета артерии;
стентирование – введение в место закупорки стента – устойчивого цельнометаллического каркаса;
шунтирование – «выключение» суженной артерии и создание альтернативного источника кровоснабжения внутренних органов по коллатералям.

Может ли помочь народная медицина

Популярными в лечении атеросклероза и растворении холестериновых бляшек остаются и . Помните, что любое из них можно принимать только после консультации со специалистом.

К распространенным рецептам нетрадиционной медицины относят:

Ежедневный прием утром натощак 1 ст. л. растительного (оливкового, льняного, тыквенного) масла.
Употребление лечебной смеси из равных частей растительного масла, меда, лимонного сока.
Лечение настойкой софоры японской (на 1 стакан измельченных стручков – 500 мл водки). Настоявшуюся в течение 3 недель смесь процеживают и принимают по ст. л. × 3 р/сут. на протяжении 3-4 месяцев.
Использование семян укропа. Приготовить настой из 1 ст. л. сушеных семян и 200 мл кипятка. Принимать по ст. л. 4-5 дней. Курс лечения длительный, не менее 2 месяцев.
Ежедневный прием свежевыжатого сока картофеля.
Применение лимонно-чесночной смеси. Натереть на мелкой тёрке головку чеснока и целый лимон (вместе с кожурой). Получившуюся кашицу смешать и залить водой на сутки. Принимать по 2 ст. л. получившейся жидкости 2 р/д.

Таким образом, медицина еще не придумала волшебной пилюли, которая поможет быстро и навсегда избавиться от атеросклероза. Лечение болезни – длительный и непростой процесс, который требует максимальной отдачи как от врача, так и от пациента. Только комплексный подход позволит добиться здоровья сердечно-сосудистой системы и долголетия.

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз - группа заболеваний (форм), общим признаком которых является отложение в органах и тканях особого белка b-фибриллярной структуры.
Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз).

Эпидемиология. Частота в популяции составляет не менее 1:50 000. Некоторые клинические формы амилоидоза отмечают в определенных районах земного шара: например, средиземноморская семейная лихорадка или семейная амилоидная полинейропатия (последняя распространена в Японии, Португалии, Швеции, Италии).
Амилоидоз чаще выявляют во второй половине жизни.

Классификация Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень ВОЗ, 1993).
- AL-амилоидоз (А - amyloidosis, амилоидоз, L - light chains, легкие цепи) - первичный, связанный с миеломной болезнью (амилоидоз регистрируют в 10-20% случаев миеломной болезни).
- АА-амилоидоз (acquired amyloidosis, приобретенный амилоидоз) - вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также при средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни).
- ATTR-амилоидоз (А - amyloidosis, амилоидоз, TTR - transthyretin, транстиретин) - наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз.
- Аb2М-амилоидоз (A-amyloidosis, амилоидоз, b2М - b2-микроглобулин) - амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе.

Локализованный амилоидоз чаше развивается у людей старческого возраста (AIAPP-амилоидоз - при инсулиннезависимом сахарном диабете, АВ-амилоидоз - при болезни Альцхаймера, AANF-амилоидоз - старческий амилоидоз предсердий).

Патогенез и патоморфология. Современные представления об амилоидогенезе предполагают выработку особого белка-предшественника амилоида под влиянием так называемого амилоидвысвобождающего фактора, продуцируемого макрофагами вследствие генетического дефекта под воздействием стимулирующего агента. Образование АА из SAA осуществляется путем неполного расщепления протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов.
Полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы происходит также на поверхности макрофагов механизмом перекрестного связывания полипептидов при участии мембранных ферментов.
В эксперименте с казеиновым амилоидозом у мышей показана важная роль в индукции АА-отложений так называемого амилоидускоряющего фактора, образующегося в процессе воспаления в селезенке и печени. К ATTR-амилоидозу относятся семейная амилоидная полинейропатия (реже кардиопатия и нефропатия) с аутосомно-доминантным типом наследования и системный старческий амилоидоз. Сывороточным белком-предшественником амилоидоза в этой группе является компонент молекулы преальбумина - транстиретин (transthyretin - TTR) - транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. Наследственный семейный амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет точечную замену в молекуле. Допускают, что в основе семейного наследственного амилоидоза могут лежать мутантные формы и других белков. Основу амилоидных депозитов составляют фибриллы.
Очищенный амилоид, полученный из фибрилл, представляет собой белок. При амилоидозе почек первично страдают клубочки, хотя амилоид обнаруживают также в интерстициальной, перитубулярной и васкулярной зонах. На ранних стадиях происходит отложение амилоида в виде небольших очагов в мезангии и вдоль базальной мембраны.
По мере прогрессирования заболевания клубочки интенсивно заполняются амилоидными массами и их капиллярное ложе редуцируется.

Клиническая картина.
Очень часто в течение длительного времени амилоидоз протекает бессимптомно.
Характер клинических проявлений зависит от биохимического типа амилоида, локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Как правило, наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов. Признаки вовлечения почек (собственно амилоидоз почек) типичны для АА- и AL-амилоидоза, их не отмечают при семейной амилоидной поли- нейропатии и болезни Альцгеймера.
Клинические проявления амилоидоза почек варьируют от легкой протеинурии до развернутого НС: массивной протеинурии, гипопротеинемии, гиперлилидемии (гиперхолестеринемии, нарушений батанса ЛП, увеличения содержания Э-ЛП и триглицеридов), отечного синдрома.
Отеков может не быть при инфильтрации амилоидом надпочечников и гипонатриемии.
АГ развивается в 20-25% случаев, в основном при длительно существующем АА-амилоидозе.
Среди сопутствующих тубулярных дисфункций наблюдают каналылевый ацидоз, почечный диабет.
На фоне амилоидоза почек возможно развитие тромбоза почечных вен.
Амиюидоз сердца может развиться при AL-амилоидозе, редко - при АА-амилоидозе; обычно он проявляется рестриктивной кардиомиопатией. Наиболее частые клинические проявления: кардиомегалия, сердечная недостаточность, различные аритмии.
Выпотной перикардит возникает редко.
Локализованный амилоидоз предсердий часто отмечают у людей старше 80 лет.

Поражение ЖКТ объясняют либо прямым вовлечением органов в амилоидный процесс, либо опосредованными изменениями вследствие амилоидной инфильтрации регионарных нервных волокон.
Амилоидоз пищевода встречается чаще одновременно с поражениями других отделов пищеварительной системы. Характерны дисфагия при проглатывании плотной и сухой пищи, особенно при еде лежа, отрыжка. При рентгенологическом исследовании пищевод гипотоничен, перистальтика ослаблена, при исследовании больного в горизонтальном положении бариевая взвесь долго задерживается в пищеводе.
Осложнения: амилоидные язвы пищевода и пищеводные кровотечения.
Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Клиническая картина: ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, диспепсические расстройства; при рентгенологическом исследовании - сглаженность складок слизистой оболочки, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого из желудка.
Осложнения: амилоидные язвы желудка, желудочные кровотечения, перфорация язв.

Дифференциальный диагноз проводят с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, реже - опухолью.
Решающее значение имеют данные биопсии (выявление амилоидоза). Амилоидоз кишечника - частая локализация этого заболевания. Проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными тупыми или спастическими болями в животе, нарушениями стула: запорами или упорными поносами.

Копрологическое исследование выявляет выраженную стеаторею, амилорею, креаторею. В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия.
Специальные методы исследования обнаруживают нарушение пристеночного пищеварения и всасывания в кишечнике.
При рентгенологическом исследовании характерна развернутость («вздыбленность») кишечных петель, утолщение складок и сглаженность рельефа слизистой кишки, замедление или ускорение пассажа бариевой взвеси по кишечнику.

Биопсия слизистой оболочки тонкой и толстой кишок подтверждает диагноз и позволяет провести дифференциальную диагностику с энтеритами и колитами, особенно с неспецифическим язвенным колитом. Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника) и обычно обнаруживается уже на операционном столе.

Осложнение: тяжелая гипопротеинемия вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике, полигиповитаминозы, стенозирование кишечника, амилоидные язвы, кишечные кровотечения, перфорации.

Амилоидоз печени встречается сравнительно часто.
Характерны увеличение и уплотнение печени, при пальпации край ее ровный, безболезнен. Нередок синдром портальной гипертензии, асцит. Реже встречаются боль в правом подреберье, диспепсические явления, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.

Лабораторные исследования определяют изменение белково-осадочных проб, гиперглобулинемию, гиперхолестеринемию, в ряде случаев - гипербилирубинемию, повышение активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз сыворотки крови; положительная проба с бромсульфалеином.
Решающее значение в диагностике имеет пункционная биопсия печени. Осложнения: печеночная недостаточность (в 7% случаев).

Амилоидоз поджелудочной железы диагностируется редко (протекает под маской хронического панкреатита); характерны тупая боль в левом подреберье, диспепсические явления, панкреатогенные поносы, стеаторея.
Исследование дуоденального содержимого выявляет внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы.
В тяжелых случаях развивается вторичный сахарный диабет.

Поражения кожи имеют вид полупрозрачных восковидных папул или бляшек на лице, шее, в зонах естественных складок.
Описаны периорбитальные экхимозы («глаза енота»).
Зуд не характерен. Возможны кровоизлияния в бляшки.
В ряде случаев наблюдают плотные отеки на пальцах рук, напоминающие склеродермию.

Психические нарушения в виде деменции отмечают при локализованных формах амилоидоза (болезнь Альцгеймера).

Геморрагический синдром может развиться при AL-амилоидозе вследствие недостаточности фактора свертывания X, имеющего сродство к амилоидным фибриллам.

Диагностика.
Лабораторные исследования.
Анализ мочи. Протеинурия варьирует от микро- альбуминемии до массивной протеинурии, сопутствующей НС. Гематурия возникает редко, лейкоцитурия не бывает массивной и не связана с сопутствующей инфекцией («скудные изменения мочевого осадка»). Цилиндры гиалиновые, восковидные, реже зернистые; они не обладают метахромазией при окраске, но дают резко положительную ШИК-реакцию.
Вследствие массивной протеинурии возникает гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии).
Возможен лейкоцитоз, характерно повышение СОЭ.
Анемия сопутствует ХПН или связана с хроническим воспалительным процессом. Биопсия почек на ранних стадиях амилоидоза позволяет выявить в мезангии аморфные гиалиновые массы, а также утолщение базальной мембраны.
В дальнейшем находят диффузный внеклеточный эозинофильный материал, окрашивающийся конго красным со специфическим зеленым двойным лучепреломлением при исследовании в поляризованном микроскопе. При иммунофлюоресцентном исследовании имеет место слабое свечение Ig, поскольку амилоидные фибриллы (при AL-амилоидозе) содержат вариабельные участки легких цепей. При ЭМ обнаруживают характерные неветвящиеся амилоидные фибриллы диаметром 7,5-10 нм. Отложения амилоидных масс обнаруживают не только в клубочках, но и в интерстиции.

УЗИ. Размеры почек увеличены или соответствуют норме.
Функциональные пробы с конго красным или метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом, а также значительное снижение выделения их почками) имеют историческое значение вследствие низкой информативности. Необходимо предполагать развитие амилоидоза при выявлении протеинурии у больных, относящихся к группе риска (с РА, миеломной болезнью, БЭБ, туберкулезом и лепрой).

При наследственно-семейных синдромах, проявляющихся периферической нейропатией, нефропатией, кардиомегалией, следует исключить амилоидоз. Лечение. Задачи: ограничение синтеза предшественника амилоида (колхицин); ингибирование синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях; лизис тканевых амилоидных структур.

Лечение фонового заболевания (хронического воспаления, РА) необходимо.
При активном лечении РА цитостатиками (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, азатиоприном, метотрексатом) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдают уменьшение выраженности его клинических проявлений - стабилизацию почечной функции и снижение протеинурии. Для лечения первичного амилоидоза и миеломной болезни применяют химиотерапию (например, комбинированную терапию мелфаланом и преднизолоном).
Однако ее недостаточная эффективность и высокая токсичность обусловливают поиск новых методов лечения.

Среди последних разработок в этом направлении - антрациклин и йододокеорубицин, связывающиеся с AL-амилоидом и способствующие его резорбции.

Колхицин. При средиземноморской семейной лихорадке применение колхицина на ранних стадиях задерживает развитие нефропатии, но он хуже влияет на уже сформировавшийся амилоидоз почек.

Изучают эффект колхицина при вторичном АА-амилоидозе почек.
На ранних стадиях АА-амилоидоза допустима попытка лечения аминохинолиновыми производными (хлорохин по 0,25-0,5 г/сут длительно), однако его эффективность в контролируемых исследованиях не доказана.

Для лечения амилоидоза предлагают использовать диметилсульфоксид перорально.
Начальная доза - 1% раствор диметилсульфоксида по 10 мл 3 раза в сут. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают до 100-200 мл 3-5% раствора в сут.

Схемы лечения первичного амилоидоза.
- Циклическое пероральное применение мельфалана (0,15-0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5-2,0 мг/кг в сутки) по четыре - семь дней каждые четыре - шесть недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600 мг.
- Пероральное применение мельфалана в дозе 4 мг/сут в течение трех недель, затем, после двухнедельного перерыва - 2-4мг/сут четыре дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600 мг, в комбинации с преднизолоном.
- Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100-200 мг/м2 поверхности тела в течение двух дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.
- Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение четырех дней каждые три недели - восемь циклов.
- Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в 1-4, 9-12-й и 17-20-й дни 35-дневного цикла, три - шесть циклов, с последующим применением ос-интерферона в дозе 3-6 млн единиц три раза в неделю.
- Схема винкристин-доксорибуцин-дексаметазон (VAD).

Развитие ХПН - показание к плановому диализу.
Предпочтителен перитонеальный диализ, так как он создает условия для выведения b2-микроглобулина.
Выживаемость больных с амилоидозом почек, находящихся на гемодиализе, ниже, чем у больных с другими причинами ХПН (годичная выживаемость 60%).

Трансплантацию почек проводят при АА-амилоидозе (при условии успешного лечения фонового заболевания) и AL-амилоидозе.
Однако показатели выживаемости ниже, чем при другой почечной патологии, что связано с серьезными внепочечнsми органными поражениями, главным образом сердечно-сосудистыми.

Рецидив амилоидоза в трансплантате происходит часто, но мало влияет на общий прогноз.
Путем трасплантации печени устраняют место синтеза предшественника амилоида - транстиретина.
Спленэктомию выполняют в целях купирования геморрагического синдрома (устранение селезенки, связывающей наибольшее количество фактора X).
«Чудеса» в последние годы связываются с применением стволовых клеток. Помечтаем вместе. Сотрудники Питсбургского института злокачественных опухолей предложили следующую методику.
Сначала в/в в течение 4 сут вводится препарат Neupogen, стимулирующий выход в периферический кровоток гемопоэтических стволовых клеток. Затем с помощью специального оборудования выделяют фракцию стволовых гемопоэтических клеток из крови.
После чего выделенные клетки замораживают в криокамере, чтобы их можно было хранить долгое время.
После приготовления «лекарства» больному проводится курс высокодозной химиотерапии в течение одного или двух дней, чтобы уничтожить белки, находящиеся в плазме крови.

После проведения курсов химиотерапии больному внутривенно вводятся его же стволовые клетки, которые были заморожены.

Прогноз.
Причина смерти - сердечная или почечная недостаточность.
После развития ХПН пациенты обычно живут менее года, после развития СН - около 4 мес.
При вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при AL-амилоидозе.
При любом типе заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.

И часто называется просто бета-амилоидом, без уточнения длины аминокислотной цепочки. В мозге пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, этот пептид может образовывать так называемые амилоидные бляшки, состоящие из скоплений пептида, свёрнутого в виде бета-складки. Пептид Aβ42 может также образовывать олигомеры , которые запускают цепные реакции образования амилоидных бляшек и тау-белков по прионному механизму .

Структура

В организме бета-амилоиды образуются из предшественника бета-амилоида (англ. amyloid precursor protein , APP), трансмембранного гликопротеина с неизвестными функциями длиной от 695 до 770 аминокислотных остатков. Протеолиз APP с выходом бета-амилоида выполняют последовательно бета-секретаза и гамма-секретаза . Бета-секретаза (англ. β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 , BACE1) разрезает цепь аминокислотных остатков APP около плазматической мембраны с внутренней стороны. Гамма-секретаза разрезает цепь APP в трансмембранной области со значительной вариативностью по месту разрыва, вследствие чего возникает целое семейство пептидов с длиной цепочки от 30 до 51 звеньев . Высвобожденные пептиды попадают в плазму крови , спинномозговую жидкость или другие межклеточные жидкости. В спинномозговой жидкости людей, не страдающих болезнью Альцгеймера, соотношение основных бета-амилоидов оценивается примерно как 50 % Aβ40, 16 % Aβ38 и 10 % Aβ42 . Функции большинства этих пептидов остаются неизвестными. Лучше всего исследован пептид Aβ42, который считается одним из ключевых патогенных факторов в развитии болезни Альцгеймера. Его аминокислотная последовательность имеет следующий вид :

Бета-амилоиды разрушаются некоторыми эндопептидазами . В мозге наиболее важную роль в поддержании баланса бета-амилоидов играет неприлизин - цинк -зависимая металлоэндопептидаза , которая в здоровом организме разрушает мономеры и олигомеры бета-амилоидов, компенсируя их образование из APP. Однако она неспособна разрушать амилоидные бляшки .

Роль в болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера - это одно из наиболее распространённых нейродегенеративных заболеваний пожилого возраста. В настоящее время не существует лекарств, способных замедлить развитие болезни, как не существует и полного понимания причин болезни. В рамках наиболее распространённой амилоидной гипотезы считается, что важную роль в запуске необратимых изменений в мозге пациента играет пептид Aβ42. Эта форма способна образовывать олигомеры и нерастворимые скопления значительного числа монопептидов в структуре бета-складки, которые получили название амилоидных бляшек. В первоначальном варианте амилоидной гипотезы, предложенной в начале 1990-х годов Харди и Хиггинсом, предполагалось, что амилоидные бляшки вызывают патологические изменения в мозге больного, которые проявляются в образовании нейрофибриллярных клубков , нарушении синаптической передачи , гибели нейронов и возникающей вследствие этого деменции . По современным представлениям, Aβ42 запускает сложный комплекс процессов на биохимическом и клеточном уровнях, которые в конечном счёте приводят к нейродегенеративным изменениям в мозге .

В 2015 году в исследованиях британских медиков было установлено, что существует опасность заражения бета-амилоидами ятрогенным путём, то есть в ходе таких медицинских процедур, как, например, хирургические операции или инъекции . При вскрытии в мозговой ткани пациентов, умерших от болезни Крейтцфельдта - Якоба , были найдены бета-амилоидные бляшки. Возраст и генетический портрет части этих пациентов исключал самопроизвольное развитие бета-амилоидных патологий, поэтому исследователи с большой степенью вероятности назвали причиной амилоидного заболевания инъекции гормона роста , получавшегося из гипофиза умерших людей. Эти инъекции проводились в основном для коррекции отставания в росте у детей в период с 1958 по 1985 годы, пока не была установлена опасность заражения прионными заболеваниями .

В 2018 году были опубликованы результаты исследований, подтверждающие возможность заражения болезнью Крейтцфельда - Якоба при введении мышам «загрязненного» бета-амилоидом гормона роста человека. У экспериментальной группы генно-модифицированных мышей, у которых синтезировался предшественник человеческого варианта бета-амилоида, образовывались бляшки в мозговых структурах, в то время как у контрольной группы этого не наблюдалось .

Если опасность заражения болезнью Альцгеймера при медицинских процедурах будет признана существенной, это повлечёт за собой серьёзные и потенциально чрезвычайно дорогостоящие изменения в регламенте обеззараживания медицинских инструментов. Бета-амилоиды имеют тенденцию «прилипать» к металлическим инструментам, и их надёжная дезинфекция от прионов потребует гораздо более жёстких условий, чем от бактерий и вирусов .

Согласно исследованиям, проведённым на животных, бета-амилоиды могут выступать в роли противовирусного и антибактериального механизма защиты мозга. При заражении вирусом герпеса мышей нервные клетки начинают активно вырабатывать бета-амилоиды, связывающие вирус, что вызывает образование амилоидных бляшек, но препятствует развитию энцефалита .

Роль в нарушениях сна и памяти

Уровень растворимых бета-амилоидов повышается в организме во время бодрствования и уменьшается во время сна . В исследованиях на мышах установлено, что депривация сна ускоряет накопление бета-амилоида у мышей , мутантных по гену предшественника бета-амилоида (APP), а накопление бета-амилоида у таких мышей нарушает сон . Нарушение ритма сна и бодрствования с возрастом, приводящее к увеличению концентрации бета-амилоида, коррелирует с ухудшением качества сна и может быть одним из механизмов, влияющих на нарушения памяти при старении и при болезни Альцгеймера .

Лекарственные средства

Для снижения уровня Aβ42 ведётся поиск препаратов, которые препятствуют его образованию в мозге или удаляют уже образовавшиеся бляшки в тканях. Эти исследования проводятся по трём основным направлениям: как воспрепятствовать образованию Aβ42, как очистить уже накопившиеся бляшки Aβ42 и как предотвратить олигомеризацию Aβ42. В 1995 году исследователям удалось вывести линию трансгенных мышей с мутантным человеческим геном APP, в мозге которых накапливались амилоидные бляшки . Эти мыши хуже справлялись с задачами, в которых требовалось запоминание информации, и они стали моделью для изучения действий перспективных противоамилоидных препаратов. Однако до сих пор никакие препараты, испытывавшиеся на мышах, не показали свою эффективность на людях. Одной из возможных причин неудач переноса результатов исследований на мышах на человека может быть различие в нейрохимии и патофизиологии мышиных и человеческих нейронов. В 2014 году группе учёных под руководством Рудольфа Танзи и Ким Ду Ёна удалось создать трёхмерную культуру человеческих клеток in vitro , в которой в ускоренном темпе воспроизводятся нейродегенеративные изменения, связанные с бета-амилоидами, а также таупатии . Это достижение считается одним из наиболее многообещающих в плане быстрой разработки и тестирования препаратов, способных предотвратить развитие болезни Альцгеймера у человека, и его автор был включен в список ста наиболее влиятельных людей по версии Time 100 в 2015 году .

Примечания

Gerald Karp. Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. - 7th ed. - John Wiley & Sons, Inc., 2013. - P. 67. - 864 p. - ISBN 978-1118-30179-1 .
Nussbaum Justin M., Seward Matthew E., Bloom George S. Alzheimer disease: a tale of two prions // Prion. - 2013. - Vol. 7. - P. 14-19. - ISSN 1933-6896 . - DOI :10.4161/pri.22118 .
Wilquet Valérie, Strooper Bart De. Amyloid-beta precursor protein processing in neurodegeneration // Current Opinion in Neurobiology. - 2004. - Vol. 14. - P. 582-588. - ISSN . - DOI :10.1016/j.conb.2004.08.001 .
Olsson F., Schmidt S., Althoff V., Munter L. M., Jin S., Rosqvist S., Lendahl U., Multhaup G., Lundkvist J. Characterization of Intermediate Steps in Amyloid Beta (Aβ) Production under Near-native Conditions // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - Vol. 289. - P. 1540-1550. - ISSN 0021-9258 . - DOI :10.1074/jbc.M113.498246 .
Bibl Mirko, Gallus Marion, Welge Volker, Lehmann Sabine, Sparbier Katrin, Esselmann Hermann, Wiltfang Jens. Characterization of cerebrospinal fluid aminoterminally truncated and oxidized amyloid-β peptides // PROTEOMICS - Clinical Applications. - 2012. - Vol. 6. - P. 163-169. - ISSN . - DOI :10.1002/prca.201100082 .
Kummer Markus P, Heneka Michael T. Truncated and modified amyloid-beta species // Alzheimer"s Research & Therapy. - 2014. - Vol. 6. - P. 28. - ISSN 1758-9193 . - DOI :10.1186/alzrt258 .
Huang S.-M., Mouri A., Kokubo H., Nakajima R., Suemoto T., Higuchi M., Staufenbiel M., Noda Y., Yamaguchi H., Nabeshima T., Saido T. C., Iwata N. Neprilysin-sensitive Synapse-associated Amyloid-beta Peptide Oligomers Impair Neuronal Plasticity and Cognitive Function // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. - P. 17941-17951. - ISSN 0021-9258 . - DOI :10.1074/jbc.M601372200 .
Hardy J., Higgins G. Alzheimer"s disease: the amyloid cascade hypothesis // Science. - 1992. - Vol. 256. - P. 184-185. - ISSN 0036-8075 . - DOI :10.1126/science.1566067 .
Musiek Erik S, Holtzman David M. Three dimensions of the amyloid hypothesis: time, space and "wingmen" // Nature Neuroscience. - 2015. - Vol. 18. - P. 800-806. - ISSN 1097-6256 . - DOI :10.1038/nn.4018 . - PMID 26007213 .
John Collinge, Dominic M. Walsh, Sebastian Brandner, Peter Rudge, Takaomi Saido. Transmission of amyloid-β protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone (англ.) // Nature. - 2018-12-13. - P. 1 . -

Амилоидоз (амилоидная дистрофия, лат. amyloidosis, греч. amylon крахмал + eidos вид + ōsis) – группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным (во внеклеточном матриксе) отложением (системным или локальным) нерастворимых патологических фибриллярных белков (белково-полисахаридного комплекса – амилоида) в органах и тканях, которые образуются в результате сложных обменных изменений (белковых дистрофий). Основными органами-мишенями являются сердце, почки, нервная система [центральная и периферическая], печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани (к редким локализациям относят амилоидоз надпочечников). Амилоидами их назвали потому что, в реакции с йодом они напоминали крахмал. Амилоид долгое время персистирует в организме и даже после смерти в течение долгого времени не подвергается гниению (И.В. Давыдовский, 1967). Амилоидоз может возникнуть самостоятельно или «вторично» в результате другого заболевания.

В настоящее время амилоидоз рассматривают как группу заболеваний, которые характеризуются отложением в тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА) - особой белковой структуры диаметром 5 - 10 нм и длиной до 800 нм, состоящей из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-β-складчатую конформацию (см. рис. слева). Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению (выявляемого при окраске конго красным [= метод определения амилоида в тканях]). По современным данным распространённость амилоидоза в популяции колеблется от 0,1 до 6,6%.

Название белка «амилоид» было предложено Рудольфом Вирховым, который позаимствовал его из ботаники, где это слово означало целлюлозу или крахмал. По своей структуре амилоид является сложным гликопротеидом, в котором в структуре с полисахаридами (галактозой, глюкозой, глюкозамином, галактозаминами, маннозой и фруктозой) находятся фибриллярные и глобулярные белки. В амилоиде содержатся белки, близкие по своим особенностям к α1-, β- и γ-глобулинам, альбумину, фибриногену, в нём содержится нейраминовая кислота. Связи белков и полисахаридов очень прочные, что сохраняет его стабильность. В структуре амилоида также находится Р-компонент, составляющий до 15% всего амилоида и идентичный сывороточному белку SAP (сывороточный амилоид P). SAP является белком, продуцируемым клетками печени, относящимся к категории острофазовых (SAP - постоянная составная часть амилоидных депозитов при всех формах амилоидоза).

Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида (БПА), специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре БПА, закрепленными в генетическом коде или приобретенными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала БПА необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.

ТАБЛИЦА : Классификация амилоидоза (во всех названиях типов амилоидоза первой буквой является прописная буква «А», означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного БПА - А [амилоидный А-протеин; образуется из сывороточного белка-предшественника SAA - острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах], L [легкие цепи иммуноглобулинов], TTR [транстиретин], 2М [β2-микро-глобулин], В [В-протеин], IAPP [островковый амилоидный полипептид] и т.д.).

Обратите внимание ! Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным БПА, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза. У каждого белка (БПА) существенно отличаются механизмы синтеза, утилизации, биологические функции, что определяет различия в клинических проявлениях и подходах к лечению амилоидоза. По этой причине разные формы амилоидоза рассматривают как разные заболевания (см. таблицу ).

Несмотря на достигнутый прогресс в изучении амилоида разных типов, конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида в межклеточном матриксе из БПА - остается во многом невыясненным. По-видимому, это многофакторный процесс, имеющий свои особые черты при разных формах амилоидоза. Рассмотрим процесс амилоидогенеза на примере АА-амилоидоза. Считают, что при образовании АА из SAA имеют значение процесс неполного расщепления SAA протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов, и полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы, происходящая, как предполагают, также при участии мембранных ферментов. Интенсивность образования АА-амилоида в тканях зависит от концентрации SAA в крови. Количество SAA, синтезируемого клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами), повышается во много раз при воспалительных процессах, опухолях (повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза). Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у БПА (т.е. у SAA) амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1. В настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5. Конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида из БПА - осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного БПА. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

Неврологические аспекты амилоидоза :

ATTR-амилоидоз . К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза является транстиретин - компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина. Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд других. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й позиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии. Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени. Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени старческого амилоидоза - сердце, сосуды головного мозга и аорта.

читайте также пост: Транстиретиновая амилоидная полинейропатия (на сайт)

читайте также статью «Поражение периферической нервной системы при системном амилоидозе» Сафиулина Э.И., Зиновьева О.Е., Рамеев В.В., Козловская-Лысенко Л.В.; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2018) [читать ]

Болезнь Альцгеймера (БА) - это генетически детерминированное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга; клиническими проявлениями заболевания являются снижение памяти и других когнитивных функций (интеллект, праксис, гнозис, речь). На данный момент выявлено 4 основных гена, отвечающих за развитие данного заболевания: ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), гены, кодирующие ферменты [альфа-, бета-, гамма-секретазы], метаболизирующие АРР: пресенилин-1 (14-я хромосома), пресенилин-2 (1-я хромосома). Особая роль отводится гетеро- или гомозиготному носительству четвертой изоформы аполипопротеина Е (АПОЕ 4).

В норме предшественник амилоидного белка (АРР) расщепляется альфа-секретазой на растворимые (одинаковые по величине) полипептиды, которые не являются патогенными, и (АРР) выводится из организма; при патологии генов, отвечающих за метаболизм АРР, последний расщепляется бета- и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом происходит образование нерастворимых длинных фрагментов амилоидного белка (альфа-бета-42), которые в последующем откладываются в веществе (паренхиме) головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза), что приводит к гибели нервных клеток. Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок – бета-амилоид («гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками). Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии головного мозга.

читать статью: Церебральная амилоидная ангиопатия (на сайт)

Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.

От начала отложения амилоидного белка в головном мозге до развития первых симптомов болезни - легкой забывчивости - проходит 10 - 15 лет. В значительной степени скорость прогрессии БА определяется выраженностью сопутствующей соматической патологии, сосудистых факторов риска, а также интеллектуальным развитием пациента. У пациентов с высоким уровнем образования и достаточной интеллектуальной нагрузкой заболевание течет медленнее, чем у пациентов со средним или начальным образованием и недостаточной интеллектуальной активностью. В этой связи была разработана теория когнитивного резерва, согласно которой при интеллектуальной деятельности мозг человека образовывает новые межнейрональные синапсы и в когнитивный процесс вовлекаются все большие популяции нейронов. Это облегчает компенсацию когнитивного дефекта даже при прогрессирующей нейродегенерации.

Диагностика амилоидоза . Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей. При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки - практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала. Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз. Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-мик- роглобулина).

Обратите внимание ! Амилоидоз - полисистемное заболевание, поражение только одного органа наблюдается редко. Если в анамнезе упоминается о сочетании таких симптомов, как общая слабость, исхудание, легкое появление кровоподтеков, раннее развитие одышки, периферические отеки, изменения чувствительности (синдром запястного канала) или ортостатическая гипотензия, следует заподозрить амилоидоз. Для наследственного амилоидоза характерен отягощенный семейный анамнез «нейромышечного» поражения неизвестной этиологии или деменции, для амилоидоза Aβ2M - использование гемодиализа, для амилоидоза АА - наличие хронического воспалительного процесса. Также амилоидоз необходимо исключать у пациентов заболеваниями почек неясного генеза, особенно с нефротическим синдромом, в т.ч. у больных с рестриктивной кардиомиопатией. Амилоидоз более вероятен при наличии обоих упомянутых синдромов. При амилоидозе AA доминирующим органом-мишенью, помимо почек, является печень, поэтому при дифференциальной диагностике причин выраженной гепатомегалии в сочетании с поражением почек следует исключить амилоидоз.

Дополнительная литература :

статья «Сложности диагностики и лечения AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные наблюдения» В.В. Рыжко, А.А. Клодзинский, Е.Ю. Варламова, О.М. Соркина, М.С. Сатаева, И.И. Калинина, М.Ж. Алексанян; Гематологический научный центр РАМН, Москва (журнал «Клиническая онкогематология» №1, 2009) [