Синдром хрупкой х хромосомы клиническая картина. Генетические особенности синдрома ломкой х-хромосомы

Молекулярная биология в медицине: наука дает шанс

Полвека назад возникла и начала стремительно развиваться молекулярная биология. Биологи и физики (обычный для середины двадцатого века союз) открыли важнейшие клеточные процессы, изобрели основные методы, без которых сегодня немыслима работа любой биологической лаборатории. Сейчас у нас есть громадный потенциал для решения всевозможных задач: прояснения аспектов происхождения жизни, изучения взаимодействий компонентов в живой клетке и сложных биохимических каскадов. Мы знаем и умеем то, что еще лет 60 назад казалось фантастикой. И одна из задач, на решение которой уже могут покуситься ученые, – это борьба с наследственными заболеваниями человека. Некоторые из них, такие как фенилкетонурия, успешно корректируются, подходы к терапии множества других еще не найдены. В этой статье пойдет речь об одном из таких заболеваний – синдроме ломкой X-хромосомы – и о сложностях его изучения.

В начале 20 века ученые заметили, что умственная отсталость чаще поражает мужчин. В 1934 году ирландский врач Джеймс Мартин и английский генетик Джулия Белл впервые описали семью, где умственная отсталость наследовалась сцепленно с полом. В этой семье было 11 мужчин-олигофренов и две женщины с легкой степенью умственной отсталости. Обнаруженную семейную форму заболевания назвали синдромом Мартина-Белл. Через 35 лет Герберт Лабс, проводя цитогенетическое исследование, выявил в кариотипе четырех слабоумных мужчин и трех нормальных женщин (из трех поколений одной семьи) странную Х-хромосому, которую он назвал маркерной: ближе к концу длинного плеча у нее была вторичная перетяжка. Лабс предложил отслеживать маркерную хромосому у эмбрионов мужского пола в неблагополучных по синдрому Мартина-Белл семьях, поскольку она может сигнализировать о высоком риске рождения олигофренов (рис. 1) . Так медики обрели первый пренатальный маркер синдрома, а их пациенты – возможность принятия взвешенного решения о сохранении беременности. Маркерную перетяжку локализовали на участке Xq27.3.

Рисунок 1. Герберт Лабс рассказывает коллегам о перетяжке на X-хромосоме при синдроме Мартина-Белл. Здесь и ниже рисунки автора статьи.

Позже многие исследователи наблюдали под микроскопом Х-хромосомы не просто с перетяжкой, а как бы поломанными – с «оторванными» кончиками длинных плеч. Место перетяжки/поломки стали называть ломким сайтом (fragile site). Поэтому заболевание получило другое название – синдром ломкой X-хромосомы (fragile X syndrome).

Еще одна интересная особенность этого заболевания – усугубление болезни в каждом последующем поколении (генетическая антиципация). Этот феномен объяснили только в последнем десятилетии 20 века, после открытия особого типа мутаций – экспансии тринуклеотидных повторов.

Если классифицировать заболевания по патогенетическим механизмам, то довольно большую группу составят болезни, обусловленные экспансией повторов . Суть мутации заключается в следующем: в человеческом геноме встречаются короткие участки (например, триплеты нуклеотидов), в норме повторенные несколько раз, но по каким-то причинам их количество начинает резко расти – в десятки и сотни раз, – и общая длина «заикающегося» (содержащего повторы) фрагмента может увеличиться до нескольких тысяч пар нуклеотидов (рис. 2).

Рисунок 2. Представим, что наш геном – очень длинный текст, а происходящая экспансия превращает его в полную бессмыслицу.

Позже выяснилось, что экспансия лежит в основе патогенеза не только синдрома ломкой X-хромосомы, но и миотонической дистрофии I и II типов, а также ряда нейродегенеративных заболеваний человека – например, бокового амиотрофического склероза и болезни Гентингтона. В общей сложности известно около 30 заболеваний, для которых характерна такая мутация. Многие из этих патологий связаны с увеличением количества повторов (ЦГГ)n, (ЦАГ)n, (ГАА)n и других .

Причины и патогенез синдрома ломкой X-хромосомы

Синдром ломкой X-хромосомы, пожалуй, самая распространенная причина наследственной умственной отсталости после синдрома Дауна. Клинических проявлений синдрома довольно много и наблюдаются из них не все и не всегда, но основные – низкий уровень интеллекта и эмоционального развития вкупе с рядом физических отклонений, – присутствуют чаще всего. Эти особенности заметны уже в раннем детстве.

Причина заболевания кроется в увеличении числа повторов триплета ЦГГ в области промотора (стартовой площадки для начала синтеза мРНК) гена FMR1 (рис. 3). Продуктом этого гена является белок FMRP (fragile X mental retardation protein), который взаимодействует с РНК и направляет сложные молекулярные каскады, необходимые для нормального формирования нейронов, их синаптической пластичности . У здорового человека количество повторов варьирует в пределах от 5 до 54. При увеличении числа повторов до 55–200 возникает аллель, называемый премутантным. В популяции он встречается достаточно часто: у одного из 200–250 человек. Хотя уровень мРНК гена оказывается выше нормы, содержание FMRP остается неизменным или даже немного снижается. Почему это происходит – пока неизвестно. Можно предположить, что в этом участвует РНК-интерференция – процесс подавления экспрессии гена (какого-то этапа пути от нуклеотидной последовательности до конечного продукта, в данном случае – FMRP) с помощью малых РНК .

Рисунок 3. Структура гена FMR1 и схема его экспрессии. 5’-НТО и 3’-НТО – 5’- и 3’-нетранслируемые области гена.

При чуть более выраженной экспансии ЦГГ-повторов у пациентов можно обнаружить особые внутриклеточные включения, состоящие из мРНК FMR1 и РНК-связывающих белков. Это свидетельство того, что мРНК становится токсичной для клетки . Интересно, что «нормальная» мРНК не оказывает токсического эффекта даже в очень высоких концентрациях. У большинства женщин – носительниц премутации, в отличие от мужчин, нет внешних проявлений патологии. В этом заслуга второй X-хромосомы, которая в большей или меньшей доле клеток компенсирует дефект. Более того, есть данные о преимущественной инактивации («выключении») именно дефектной хромосомы. Но зачастую таким женщинам свойственны эмоциональные проблемы, депрессии и фобии.

Инактивация одной из Х-хромосом – жизненно важный процесс дозовой компенсации генов, препятствующий удваиванию экспрессии всех Х-хромосомных генов у самок по сравнению с самцами. То есть в каждой клетке особи любого пола, несмотря на диплоидный набор хромосом, активна только какая-то одна X-хромосома – доставшаяся либо от отца, либо от матери. О захватывающих подробностях «выключения» половых хромосом у человека и червя рассказывают статьи «Загадочное путешествие некодирующей РНК Xist по X-хромосоме» и «Истории из жизни Х-хромосомы круглого червя-гермафродита» . – Ред

И, разумеется, даже при отсутствии внешних признаков заболевания премутантный аллель передается потомству. При этом происходит «амплификация» повтора – с каждым овогенезом всё больше и больше, вплоть до нескольких тысяч «копий». А это ведет к тому, что премутантный аллель превращается в самый что ни на есть мутантный . В этом случае мы говорим уже о синдроме ломкой Х-хромосомы. Его частота в популяции составляет около 1:3600–6000. Это довольно много! При таком значительном увеличении количества повторов ЦГГ происходят эпигенетические изменения: присоединение метильных групп к цитозину ЦГГ-триплетов в области промотора FMR1 и модификации белков, связанных с ДНК, – гистонов. Всё это ведет к локальному изменению плотности укладки ДНК – формированию конденсированного, неактивного хроматина, называемого гетерохроматин. Экспрессия генов, находящихся в такой зоне, подавляется. Поэтому в случае синдрома Мартина-Белл резко сокращается продукция белка FMRP. Более того, модификации хроматина вызывают визуальную «ломкость» хромосомы в районе Xq27 – ту самую, которую наблюдали ученые еще в середине 20 века. Правда, справедливости ради надо отметить, что у пары процентов больных синдром обусловлен не экспансией ЦГГ-повторов, а другими мутациями гена FMR1.

Итак, судя по всему, патогенетические механизмы у синдрома ломкой X-хромосомы и других «экспансивных» заболеваний общие: для всех них характерно какое-то критическое количество триплетов, при котором ген еще функционирует нормально. Причины самόй экспансии до конца не ясны. На сегодняшний день предложено множество гипотез и моделей, пытающихся ее объяснить, например, нарушениями при репликации, проблемами с системами репарации, и т.д. Однако пока ни одна из них не нашла экспериментального подтверждения.

Почему сложно диагностировать экспансию и как эту проблему решают?

Как уже упоминалось, синдром ломкой X-хромосомы далеко не единственное заболевание, проявляющееся умственной отсталостью. Но накопленные знания помогли разработать достаточно подробную методику диагностики именно этого синдрома. Есть возможность выявить даже премутацию у людей с нормальным фенотипом (с нормальным уровнем IQ и без аномалий развития) . Это очень важно, поскольку у женщин-носительниц высок риск появления детей с выраженным синдромом. Правда, эта методика не лишена недостатков и, к сожалению, не применяется широко, поэтому разработке методов молекулярной диагностики до сих пор отводится особое место.

Первоначально проводили исследование хромосомного набора пациента – кариотипирование, – и при обнаружении повреждений в участке Xq27.3 ставили диагноз. Это и сегодня является первым, что делают врачи-генетики – по крайней мере, в России. Проблема кариотипирования заключается в том, что этот метод недостаточно чувствителен, а значит, не слишком надежен. Поэтому всё чаще для постановки диагноза применяют более современные методы. Существуют тест-системы для ДНК-диагностики, основанные на ключевых методах молекулярной биологии: ПЦР (рис. 4), Саузерн-блоте, иммунопреципитации и др. Они позволяют оценить количество белка FMRP и его мРНК, определить число ЦГГ-повторов и уровень метилирования цитозина в промоторе гена FMR1. Это, в свою очередь, помогает лучше понять патофизиологию синдрома, потому что можно соотнести результаты анализа с фенотипом пациентов и носителей премутации.

Рисунок 4. ПЦР – полимеразная цепная реакция, один из стандартных методов молекулярной биологии, применяемых в диагностике. Показаны основные компоненты, без которых реакция не пойдет. ДНК-матрица – молекула ДНК, участок которой нужно многократно размножить (амплифицировать). Праймеры – олигонуклеотиды, комплементарные концам (на разных цепях) интересующего участка ДНК-матрицы, как бы ограничивающие его, – выполняют функцию затравки для фермента, копирующего ДНК (ДНК-полимеразы). дНТФ – дезоксирибонуклеозидтрифосфаты – строительный материал для новой молекулы ДНК. Буфер – раствор солей, обеспечивающий необходимые условия (pH, ионную силу); он обязательно содержит соль магния, потому что только в присутствии ионов Mg2 + работает ДНК-полимераза. Если все компоненты смешать, поместить в прибор под названием амплификатор (циклер) и запустить нужную программу циклического повышения-снижения температуры, на матрице исходных единичных молекул ДНК синтезируются тысячи копий интересующего участка, который в итоге будет легко изучать. Если же из-за каких-то мутаций изменятся последовательности, в норме комплементарные праймерам, либо радикально увеличится расстояние между ними, ПЦР-продукта просто не будет.

ПЦР – основной метод диагностики. Он позволяет наработать область, содержащую (ЦГГ)n. Проведя такой анализ, можно установить точный размер этой области, а значит, и число повторов, и таким способом обнаружить у пациентов премутантные или мутантные аллели. Но нужно сказать, что достичь этого непросто. Исследователи сталкиваются с рядом сложностей при амплификации этих фрагментов. У ДНК, которая будет выступать матрицей для синтеза новых молекул, есть такая характеристика, как ГЦ-состав, отражающая, насколько матрица богата пáрами гуанин-цитозин (богатая матрица содержит примерно 60% ГЦ-пар). Если процент ГЦ-пар высокий, то молекула будет тугоплавкой, и на некоторых этапах ПЦР нужно будет проводить более длительную денатурацию. (ЦГГ)n-область на 100% состоит из пар ГЦ, и ясно, что это очень трудная матрица.

Всё еще более усложняется тем, что такая последовательность без особых усилий образует различные вторичные структуры, очень устойчивые термодинамически: всевозможные шпильки, G-квадруплексы (четыре цепи, связанные между собой гуанинами и поддерживающиеся одновалентным катионом, например K+), i-мотивы (структуры, состоящие из четырех цепей ДНК, богатых цитозином, стабильные в кислой среде) . Изучение подобных структур – очень красивая и интригующая задача для биохимиков и биофизиков, но для установления размера (ЦГГ)n-областей – это серьезное препятствие. Ну и ко всему прочему праймеры (олигонуклеотидные затравки для ДНК-полимеразы) могут образовывать с такими последовательностями димеры, и смесь молекул превращается в один термостабильный нераспутываемый клубок! Ясно, что с такой матрицей просто так не поработаешь. Но! На протяжении нескольких лет ученые активно придумывают всё новые и новые модификации обычной ПЦР, существенно улучшающие результат.

Поскольку ГЦ-богатая матрица нуждается в более длительной и высокотемпературной денатурации, раньше пытались прогревать матрицу дополнительно, перед ПЦР. Однако, как можно догадаться, проблему это не решило. Еще в конце 90-х выяснили, что синтез ДНК прерывается на протяженных участках ЦГГ-повторов в присутствии K+, а чуть позже поняли, что виной тому те самые квадруплексы . Поскольку в наиболее распространенный буфер для ПЦР как раз входит KCl, то самым очевидным решением было исключить его из состава буфера; это дало определенные результаты, но хотелось большего. Поэтому начали активно придумывать альтернативные буферы.

Сейчас часто проводят ПЦР с добавлением чистого Tris-HCl в качестве буфера. Tris –стандартный компонент для получения растворов нуклеиновых кислот: он дешев, и его буферные свойства высоки при рН 7–9 – значениях, физиологичных для живых организмов. В Tris обязательно добавляют хлорид магния в концентрациях, не ингибирующих ДНК-полимеразу и потому не уменьшающих выход специфического продукта. Очень часто смесь «улучшают» разными веществами, изменяющими свойства всей сложной системы ПЦР: ДМСО, бетаин, формамид, – они стабилизируют денатурированную ДНК, помогают снизить температуру плавления. Некоторые используют модифицированные дНТФ, в частности 7-деаза-дГТФ, и отмечают его эффективность (рис. 5); этот модифицированный нуклеотид препятствует формированию сложных дуплексов.

Рисунок 5. Усовершенствованная смесь для ПЦР – первое, что необходимо для амплификации (ЦГГ)n-области. Рисунок автора статьи.

Кроме компонентов смеси, существуют интересные варианты температурных циклов. Самый простой вариант, часто использующийся для амплификации не самых «труднопроходимых» последовательностей, – ПЦР с горячим стартом (hot-start PCR). Отличие этой модификации от стандартной ПЦР заключается в использовании специальных антител, предотвращающих активацию полимеразы до достижения нужной температуры, что позволяет избежать неспецифического синтеза. Для работы с экстремально ГЦ-богатыми матрицами (>83%) предложен вариант ПЦР под названием Slowdown (модификация Touchdown): медленные скорости нагрева и охлаждения, ступенчатое снижение температуры отжига через определенное количество циклов, добавление 7-деаза-дГТФ – всё это приводит к повышению выхода целевого продукта ПЦР.

Однако нельзя сказать, что проблема получения необходимых для дальнейшего анализа количеств ГЦ-богатых фрагментов (типа промоторной области FMR1) решена полностью: статьи на эту тему появляются часто, но опубликованные результаты противоречат друг другу; коммерческие компании соревнуются в разработке «волшебных» наборов, но стоить они могут настолько дорого, что их не в состоянии себе позволить даже успешные зарубежные лаборатории.

Определение размера (ЦГГ)n-области – это самый первый и очень важный этап в изучении синдрома ломкой X-хромосомы, который, однако, всё еще нуждается в оптимизации. Если мы научимся считать повторы быстро и качественно, то диагностика станет простой и относительно дешевой. Появится возможность проводить ее массово, а значит, отличать синдром ломкой X-хромосомы от множества других заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью, что крайне важно подбора терапевтических подходов.

Литература

1. Lubs H.A. (1969). A marker X chromosome. Am. J. Hum. Genet. 21 (3), 231–244;
2. Budworth H. and McMurrey C.T. (2013). A brief history of triplet repeat diseases. Methods Mol. Biol. 1010, 3–17;
3. Mirkin S.M. (2007). Expandable DNA repeats and human disease. Nature. 447, 932–940;
4. Verkerk A.J., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Fu Y.H., Kuhl D.P., Pizzuti A. et al. (1991). Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell. 65, 905–914;
5. Lin S.L. (2015). microRNAs and fragile X syndrome. Adv. Exp. Med. Biol. 888, 107–121;
6. Hoem G., Raske C.R., Garcia-Arocena D., Tassone F., Sanchez E., Ludwig A.L. et al. (2011). CGG-repeat length threshold for FMR1 RNA pathogenesis in a cellular model for FXTAS. Hum. Mol. Genet. 20, 2161–2170;
7. Zhao X. and Usdin K. (2015). The repeat expansion diseases: the dark side of DNA repair. DNA repair (Amst.). 32, 96–105.
8. биомолекула: «Загадочное путешествие некодирующей РНК Xist по X-хромосоме»;
9. биомолекула: «Истории из жизни Х-хромосомы круглого червя-гермафродита»;
10. Saldarriaga W., Tassone F., González-Teshima L.Y., Forero-Forero J.V., Ayala-Zapata S., Hagerman R. (2014). Fragile X syndrome. Colomb. Med. (Cali.). 45, 190–198;
11. биомолекула: «Реалии ДНК-„аномалии“»;
12. Usdin K. and Woodford K. (1995). CGG repeats associated with DNA instability and chromosome fragility form structures that block DNA synthesis in vitro. Nucleic Acids Res. 23, 4202–4209.

Это заболевание впервые было описано J. Martin, J. Bell в 1943 г. В 1969 г. H. Lubs обнаружил хромосомный маркер — хромосому X с пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Xq27.3. Отсюда основное название синдрома — синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы. В 1991 г. удалось показать, что при этом синдроме множественные повторы последовательности CGG в Xq27.3 являются причиной локального гиперметилирования и повреждения синтеза белка . В общей популяции здоровые индивидуумы имеют от 5 до 50 таких тринуклеотидных повторов, носители же мутантного гена FMR1 — от 50 до 200 повторов. Если же число повторов превышает 200, то появляется полный фенотип синдрома ломкой хромосомы X, и метилированный FMR1 ген не продуцирует белок . Функции белка FMRP неизвестны. Предполагается, что его отсутствие сказывается на процессах развития ЦНС. В мозге этот белок присутствует во всех нейронах и более представлен в сером веществе. В период эмбрионального развития концентрация FMRP особенно велика в базальном гигантоклеточном ядре, которое является поставщиком холинергических нейронов для лимбической системы. Существует широкий спектр нарушений у больных с синдромом ломкой Х-хромосомы. Лица женского пола с полной мутацией более сохранны, чем лица мужского пола. У них в 30 % случаев не отмечается умственной отсталости. Частота встречаемости 1:2000 у лиц мужского пола и от 2,5 до 6 случаев на 100 детей с УМО . Патогенез заболевания остается невыясненным. Больным с Х-ФРА свойствен специфический физический фенотип, определяемый следующими стигмами дизонтогенеза. Дети имеют череп долихоцефалической формы, удлиненное лицо с выступающим лбом и прогенией. Ушные раковины оттопырены и увеличены. Нос с широким основанием, кончик его клювовидный, опущены углы рта, нередко встречаются высокое небо, подслизистые расщелины неба и язычка. Средняя часть лица уплощена. Пальцы рук удлинены, стопы плоские. Наблюдаются макроорхизм (после пубертатного периода), гипотония. Повышена эластичность кожных покровов, аорты, сердечных клапанов. Отмечается слабость связочного аппарата коленных и голеностопных суставов [Козлова С. И. и др., 1987; Маринчева Г. С. и др., 1988; Денисова Л. В., 1988; Gillberg Ch. , 1995]. Наблюдается отставание в умственном и речевом развитии. Когнитивные функции недостаточны; IQ варьирует от 70 до 35, в большинстве случаев ниже 50 . Речь с небольшим запасом слов. Часты и более высокие достижения в вербальных задачах. Большинство девочек имеют IQ от нормального уровня и ниже нормы — 80—90. Отмечаются дизлексия, дискалькулия. У ряда больных выявляются аутистические расстройства. В первые месяцы жизни дети развиваются нормально, в редких случаях отстает становление крупных моторных актов, наблюдается мышечная гипотония с тенденцией к прогрессированию. Иногда отмечаются беспокойство и плач с первого месяца жизни. После года — полутора лет становится заметным отставание в умственном развитии, замедляются формирование речи, пополнение словарного запаса, длительно сохраняется одно- или двусложная фраза. Дети на этом этапе привязаны к матери, мало стремятся к общению со сверстниками. Ограниченность в общении постепенно сочетается с появлением отторжения тактильного контакта с матерью, робостью с избеганием взгляда, задержкой формирования глазной реакции, слежения. Со времени становления ходьбы обнаруживается двигательная расторможенность. К 3—4 годам идет становление мелкой моторики рук, при этом заметно отстает формирование навыков самообслуживания, моторные акты примитивны, обеднены. Тогда же, иногда с начала 2-го года, появляются манерные движения в пальцах рук, отдаленно напоминающие «ручные манеризмы в пальцах и кистях рук» у детей с синдромом Каннера. Игра сохраняет примитивный, повторяющийся характер, протекает в одиночестве. Бедность словарного запаса с годами становится очевидной, появляются неравномерность темпа речи, однообразность тембра, неуправляемая громкость. Речевой поток с ускоренным выпаливанием отдельных слов сменяется затуханием громкости речи с возникновением нечеткости в произношении звуков, что создает похожесть ее на эгоцентрическую речь у детей с детским аутизмом. При этом само общение нарушается и начинает походить на аутистическое с отказом от социальных контактов со сверстниками и родными. К особенностям отрешенного поведения у этих детей следует отнести неровный осциллирующий характер отрешенности (на протяжении коротких отрезков времени), периодическую замену ее активным стремлением ребенка к более полноценному общению. В периоды подъема активности уменьшается робость, появляется тенденция к глазной реакции, тактильному и речевому контакту, исчезает дефицит внимания, на недлительный срок как бы смягчается аутизм. В последующем вновь возвращаются аутистические черты в поведении. Их неустойчивость и неполная выраженность (в сравнении с классическим аутизмом) постоянно сохраняются. В периоды спадов активности, свойственных этим детям, наблюдается переход от более высоких форм реагирования к более упрощенным, выявляются черты более раннего примитивного поведения, стереотипии в моторной и речевой сферах, вплоть до полного угнетения активности. Исчезает глазная реакция, возникает «взгляд в никуда». Пропадают ответы на обращенную речь. Появляются речь с самим собой, однообразные вращательные движения кистями рук, повороты вокруг собственной оси. Наличие в клинической картине больных с Х-ФРА таких переходов в активности и реагировании только отдаленно напоминает симптом переслаивания функций у больных с синдромом аутизма Каннера, но не идентично ему. У больных с Х-ФРА нет истинного смешения ранних и более поздних функций, а наблюдается более целостное реагирование, как бы соответствующее то более раннему, то более зрелому возрасту. Дезинтеграции в разных функциональных системах не возникает. Следует отметить, что имеются единичные случаи с Х-ФРА, неотличимые от синдрома раннего детского аутизма. На последующих возрастных этапах в личностной структуре больных с Х-ФРА сохраняются черты сенситивности, повышенной чувствительности, смущаемости с быстрым отказом от любого общения, с избеганием глазного контакта. Возрастает количество привычных моторных стереотипии в виде потирания ладоней рук, потряхивания кистями рук. В речи отмечаются стереотипные повторы слов, эхолалии слов, фраз. На фоне появляющегося интереса к окружающим детям контакты с ними практически не формируются, общение затруднено, но не достигает глубины классического аутизма. С годами деятельность становится монотоннее, все более упрощаются интересы, побуждения становятся резко недостаточными. Больные обращаются к одним и тем же игровым сюжетам, игровые фантазии отличаются крайней обедненностью сюжетов, из года в год поведение повторяется, как клише. Углубляются трудности перехода к новым формам деятельности. Поведение становится примитивным, в нем нет парадоксальности и вычурности. Эмоциональное развитие, привязанность к родным соответствуют уровню психического развития. Наличие примитивных моторных стереотипии и бедность побудительных мотивов являются помехой в усложнении и формировании моторных навыков, необходимых в самообслуживании. Особое внимание обращает на себя нарастающая торпидность в мышлении, действиях, поведении. При этом легко возникают реакции раздражительности, протеста, а также невротические реакции в ответ на психогенные воздействия. С увеличением возраста больных все грубее становятся когнитивные проблемы. Уровень IQ не возрастает, умственная отсталость (без диссоциированности) не смягчается, а достигает устойчивой стабилизации. Структура интеллектуального дефекта носит равномерный характер. По данным R. Hodapp и соавт. (1990), в пубертате возможна остановка в развитии, с регрессом и значительным снижением IQ, с сохранением робости, избегания взгляда. Свойственные этим детям спады и подъемы активности смягчаются. Аутизм проявляется в сужении круга общения, стереотипной, обедненной деятельности, в недостаточности речевого общения. Уровень социализации соответствует тяжести умственного недоразвития, в большинстве своем эти дети нуждаются в уходе и надзоре в течение всего периода жизни, многие дети заканчивают свою жизнь в учреждениях собеса. При проведении дифференциального диагноза с аутизмом шизофренического спектра следует опираться на отсутствие диссоциации в умственном развитии, особых манеризмов в моторике, смягчение аутизма с возрастом ребенка, частично на фоне лечения и реабилитации. Дифференциальный диагноз помогает проводить цитогенетический анализ, показывающий Х-ломкую хромосому в 2—70 % случаев. Аутизм при Х-ФРА в ряде случаев носит нерезко выраженный характер и не ведет к дезинтеграции в деятельности. Терапия. Считается, что специфического лечения при Х-ФРА нет . Многие авторы предлагают пользоваться стимуляторами . Для уточнения диагноза необходимо проводить исследование на молекулярном уровне. Таким образом, аутистический круг расстройств при Х-ФРА возникает позже, после 1—2 лет жизни ребенка; глубина его меньше, чем при классическом аутизме, моторные стереотипии проще и охватывают более зрелые моторные формулы, эмоциональная сфера никогда не бывает такой скудной, глазная реакция более сформирована или вовсе не повреждена, нет синдрома переслаивания зрелых и менее зрелых невытесненных функций. Все перечисленные особенности аутистическиподобных расстройств при Х-ФРА и послужили основанием к тому, чтобы их определять аутистическиподобными, а не аутистическими симптомами. Однако и аутистическиподобный комплекс симптомов при Х-ФРА несет в себе основные признаки аутизма: отрешенность, стереотипность в деятельности и движениях, диссоциацию в развитии. Возможно, что аутистическиподобные синдромы при Х-ФРА связаны с поражением не вполне идентичных с синдромом Каннера структур мозга, но, по-видимому, все же очень близких и определенным образом взаимосвязанных, что подлежит дальнейшему изучению. Приводим клиническое наблюдение больного с Х-ФРА Ребенок М., 9 лет, от 1-й беременности, первых родов. Раннее психомоторное развитие близко к возрастной норме. После полугода стал отставать в становлении речи, крупных моторных актов. С годами нарастали возбудимость, раздражительность, моторное беспокойство. С детьми не играл. В обособленной игре (в одиночку) игрушки обнюхивал, вертел, лизал. Тактильный контакт с матерью отвергал. Настроение было снижено, часто без внешних на то причин кричал, бил себя, появлялась тенденция к разрушительству. С годами возрастала неуправляемость. Общение отвергает. Негативен. Осмотру подчиняется с трудом. На вопросы отвечает невнятно. Речь — одно-, двусловная, с аграмматизмами. Речевая тональность, тембр изменены. Словарный запас обеднен. Речь легко становится невнятной, затухшей, близкой к эгоцентрической. Периодами истощается и уходит от общения, в беспокойстве перемещается по кабинету, оставляя без внимания все попытки общения с ним. Через несколько минут вновь удается на короткий срок привлечь его внимание. Энергетический потенциал флюктуирующий и очень низкий, любая деятельность вначале отвергается ребенком, после активного многократного побуждения к ней удается получить один-два ответа в плане вопросов, а затем вновь наступают отторжение контакта, моторное беспокойство с раздражительностью. В кистях рук сохраняются примитивные атетозоподобные стереотипии. В целом поведение полевое, с временами наступающим возбуждением, самоагрессией и разрушительными тенденциями. В психическом статусе на первый план выступает тяжелое умственное недоразвитие с аутистическими тенденциями, которые позволили диагностировать детский аутизм. Структура аутизма была столь глубока и очевидна, что на этом этапе состояние приближалось к детскому аутизму Каннера. Логопедическое обследование. Задержка психоречевого развития, аутистический синдром. Неврологический статус. ЧМН — без видимой патологии. Ходит самостоятельно. Тонкая моторика кистей рук не сформирована. Сухожильные рефлексы не изменены. Координация не нарушена. Патологических знаков нет. Болевая чувствительность сохранена. Тазовые функции не нарушены. Соматический статус. Долихоцефальный череп, удлиненное лицо, массивный подбородок. Большие оттопыренные уши, прогнатизм, высокое небо, нос с широким основанием и клювовидным кончиком. Кисти и стопы увеличены. Кожа гиперэластичная, растяжима. Суставы с повышенной разгибаемостью. Пролапс митрального клапана. Другой патологии со стороны внутренних органов не отмечено. Катамнез: 9 лет 10 мес. После проведения 1-го курса лечения церебролизином по методу Осипенко — Скворцова смягчились моторная расторможенность и аутистическая отрешенность. Улучшились ориентация в окружающем, память, увеличился словарный запас, стал усваивать новые знания. В связи с заболеванием сестры проведено цитогенетическое обследование и кариотипирование детей и матери. Обнаружены 46 XY, Х-ФРА. У пробанда и сибса при цитогенетическом исследовании обнаружена ломкая Х-хромосома. Катамнез: 10 лет 9 мес. После трех курсов терапии по методу Осипенко — Скворцова в НТЦ состояние резко улучшилось. Расширилось общение с окружающими, смягчилась аутизация. Появилось стремление к игровой деятельности, способен к наблюдению и подражанию в ней. Начал обучаться в школе. Выучил буквы. Сидит на уроках самостоятельно, без матери. Полностью исчезли моторное возбуждение, беспричинный страх, бесцельное беспокойство кататоноподобного характера. В кистях рук не стало манеризмов. Осознает временные события. Стал пользоваться личными местоимениями, восстановилось осознание себя, использует личные местоимения по отношению к себе. Исчезло симбиотическое отношение к матери. Помогает ей в уходе за сестрой. Оживились эмоции. Логопедическое обследование. Улучшилась связанная речь, стал употреблять более сложные по звуковому составу слова. Заключение. В настоящее время в статусе на первый план выступает умственное недоразвитие со значительным нивелированием аутистической симптоматики, снятием кататоноподобного возбуждения и страхов. При первом осмотре ребенка в возрасте 9 лет статус определяли проявления аутизма, стереотипии в пальцах рук, симптомы тождества, особые речевые расстройства в форме контаминации, незавершенности фраз, их разорванности, негативизм, фобии, моторное возбуждение с агрессией, которые служили основанием для диагностики аутизма. Периодами состояние утяжелялось, сопровождаясь регрессом приобретенных навыков, присоединением фобического синдрома, оживлением моторного возбуждения с агрессивными тенденциями. Наличие этих симптомов, казалось бы, только подтверждало диагностику классического аутизма. Положительная динамика состояния с почти полным купированием аутистических расстройств, обнаружение при цитогенетическом обследовании ломкой Х-хромосомы послужили основанием к постановке диагноза: УМО, Х-ФРА, аутистическиподобный синдром. Настоящий случай представляет несомненный интерес в отношении как динамики состояния при лечении новым методом по Осипенко — Скворцову, так и нивелирования собственно аутистических симптомов при Х-ФРА, а также уменьшения проявлений умственного недоразвития. Следующее наблюдение. Ребенок М., 5 лет 1 мес, от 2-й беременности, протекавшей без патологии. Роды в срок, нормальные . Психомоторное развитие. Голову держит с 1 мес, сидит с 6 мес, ходит с 13 мес. Первые слова с 1,5 года; фразовой речи нет. К 3 годам в поведении стали обращать на себя внимание задержка в становлении речи, отказ от общения, однообразная стереотипная, примитивная игра, особые постукивания пальцами рук по предметам, сосание пальцев рук, периодические двигательные возбуждения с негативностью. В 4,5 года поступила в НТЦ профилактики и лечения детской неврологической инвалидности. Психический статус при поступлении. Отрешена. Глазной реакции нет, на звук, зов реакция отставленная. Обследованию сопротивляется. Речь эгоцентрическая, понимание элементарной фразы присутствует, ответы иногда носят противоположный характер. Настроение индифферентно-раздражительное. На показ игровых предметов, сладостей положительно не реагирует, напротив, следует отказная, протестная реакция, стремление к уходу от источника раздражения. В целом поведение однообразное, бездеятельное. В пальцах рук стереотипные манеризмы. Сон не расстроен, аппетит вялый, избирательный выбор пищи. Неврологический статус. ЧМН без патологии. Двигательная сфера: ходит самостоятельно, расторможена. Сухожильные рефлексы живые, равномерные. Патологических знаков нет. Координация не нарушена. Болевая чувствительность сохранена. Дисфазия. ЭЭГ: -ритм 7 кол/с, регулярный, 1000 мкВ. Эпикомплексы отсутствуют; -ритм незначительный, -волны — множественные. Изменения на ЭЭГ резидуально-органического генеза свидетельствуют о дисфункции диэнцефально-стволовых структур. Диагноз: атипичный РДА, сдвиг в развитии между 1 — 1,5—3 годами. Отставание в умственном развитии на 2— 3,5 возрастных порядка. После двух курсов терапии в НТЦ состояние ребенка улучшилось. Увеличился словарный запас, стала иногда пользоваться двусловными предложениями. Речь не использует в качестве средства коммуникации. По инструкции не работает. Аутохтонная деятельность расширилась: реагирует на детские передачи, показанные по телевизору, иногда наблюдает за игрою детей. Стала периодами выполнять просьбы матери. Можно сказать, что отрешение стало менее выраженным, больше осознает ситуацию. Катамнез: 5 лет 5 мес. После курсов терапии в НТЦ отмечена положительная динамика в состоянии ребенка. Улучшилось в целом самочувствие, нивелировалась депрессия, смягчилась астения. Настроение стало ровнее. Появилась ориентировочная реакция на зов, звук. Восстановилась глазная реакция с возможностью зрительной фиксации на предметах. Ребенок стал пользоваться лепетными формами речи, особенно в случаях аффективного напряжения. Дольше может смотреть телевизор. Стала подчиняться матери, появилась возможность вывести ее на прогулку. Увеличилась протяженность действий по заданию извне. При поступлении направленная деятельность отсутствовала. В моторике кистей рук сохраняются стереотипные манеризмы, присутствует ходьба на цыпочках наряду с обычной опорой во время ходьбы на всю стопу. Реакция «глаза в глаза» стала продолжительнее во времени. Негативистические, отказные реакции остаются, однако они наблюдаются реже. ЭЭГ-изменения резидуально-органического генеза; в сравнении с предыдущей ЭЭГ установлено некоторое улучшение параметров корковой активности; -ритм — 8 кол/с. Логопедическое обследование. Активизировался лепет, легче идет на занятия к логопеду. Цитогенетическое исследование. При цитогенетическом исследовании и детей, и матери: обнаружена ломкость участка Xq27.3, позволившая подтвердить диагноз Х-ФРА. Таким образом, на основании обследования и наблюдения можно подтвердить диагноз: синдром Мартина — Белл, или Х-сцепленная умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой (Х-ФРА), аутистическиподобный синдром. Интерес в данном случае представляет поздняя диагностика Х-ФРА, коморбидность с аутистическиподобным синдромом, большое сходство болезненного состояния с процессуальным аутизмом, значительное улучшение состояния после терапии.

Синоним: синдром Мартина-Белла. Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белла - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-1:5000 всех живорождённых. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее.

Внешность больных неспецифична, но определённое диагностическое значение имеют удлинённое лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок. Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечается также увеличенный размер оттопыренных ушных раковин. Обращают на себя внимание большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода существенно увеличиваются. Увеличение размеров гонад происходит за счёт избыточного роста соединительной ткани и накопления жидкости, но половая активность таких больных минимальна, способны к половой жизни единицы.

Могут отмечаться повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольными вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие; у многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врождённой дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для больных с синдромом Мартина-Белла, как правило, оценивается как умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживается глубокая олигофрения и ещё у такого же процента больных - «мягкая» умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжёлых случаях таких больных необходимо помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают в себя мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки: расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определённого комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белла сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча. Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишённые фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты, но даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Длительное время считалось, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжело протекающей болезни у женщин и легко протекающей у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белла не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Была обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области FMR-I гена (fragile menial retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считаются «премутацией». В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую именно от числа повторов. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены ещё два гена, мутации в которых обусловливают такую же клиническую картину, но эти гены встречаются редко.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам кли-нико-генеалогического и цитогенетического исследований. Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Заболевание впервые описано в 1943 году. Это самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Его частота в различных популяциях колеблется от 16 до 25 на 100 000 лиц мужского пола.

Основной этиологический фактор заболевания, выявленный у 99% больных, -увеличение количества тринуклеотидных CGG -повторов в нетранслируемой области первого экзона гена FMR 1, содержащего 17 экзонов и локализованного в хромосоме Xq27.3. Этот протяженный повтор расположен дистальнее CpG-островка на расстоянии 250 п.н. Все элементы, необходимые для нормальной экспрессии гена располагаются в пределах хромосомного участка, длиной в 2,8 т.п.н., перекрывающего 5"-область первого экзона, содержащего CGG-повторы. Число таких повторов у здоровых индивидуумов может колебаться от 6 до 200. Возникновение мутации в гене представляет собой двухступенчатый процесс. На первом этапе число повторов увеличивается до уровня, превышающего критический для данной популяции. Это состояние обозначается как премутация. В случае СМ Б премутацией считают количество повторов, превышающее 56. Полная мутация характеризуется наличием 200 и более тринуклеотидных повторов. Носители иремутации имеют повышенный риск рождения больного ребенка с полной мутацией в гене, приводящей к возникновению клинических признаков СМБ. Необходимо отметить, что переход премутации гена в полную мутацию при данном заболевании возникает только в женском мейозе. При этом уровень экспансии повторов находится в зависимости от пола потомка -он заметно выше у сыновей, чем удочерей женщин-носительниц. В качестве объяснения этого феномена рассматривается возможность взаимодействия в зиготе нормального и мутантного генов FMR I двух Х-хромосом. До настоящего времени остается неясной причина возникновения феномена экспансии CGG-повторов в гене FMR 1. Предполагается существование нескольких механизмов - неравный кроссинговер, аномальная рекомбинация влокусе Х-хромосомы, содержащем ген FMRU а также потеря негомологичных AGG-триплетов, которые в норме разделяют цепочку монотонных повторов. Увеличение количества CGG-повторов выше определенного уровня происходит вблизи CpG-островков, что приводит к возникновению гиперметилирования всей GC-насыщенной регуляторной области гена и вызывает полный блок его транскрипции в результате супрессии его промотора. Описан мозаичный вариант СМБ, появление которого связано с экспансией CGG-повторов в небольшом клеточном клоне. Таким образом, патогенез заболевания имеет несколько звеньев:

1) экспансия тринуклеотидного CGG-повтора в первом экзоне гена;

2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена;

3) подавление экспрессии белкового продукта гена.

Наряду с этим выявлена генетическая гетерогенность СМБ, связанная как с полилокусностью, так и полиаллелизмом. Показано, существование аллельных вариантов заболевания, обусловленных наличием точковых мутаций и делеций гена FMRL Кроме того, у больных с клиническими проявлениями СМБ в Х-хромосоме выявлено еще два фолат-чувствительных ломких сайта, находящихся на расстоянии ЗООт.п.н. и 1,5-2 млн.п.н. от известного ломкого сайта, содержащего ген FMR1. Механизм мутаций в двух генах, идентифицированных в этих ломких сайтах и обозначенных FRAXE и FRAXF, сходен с таковым при классической форме СМБ и обуслопчен экспансией GCC- и CGG-повторов с метилированием CpG-островков. Отличием двух редких вариантов СМБ от классического является увеличение количества тринуклеотидных повторов, как в женском, гак и в мужском мейозе.

Показано, что основным патогенетическим механизмом классического варианта заболевания служит отсутствие нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragile menral retardation), осуществляющего челночную функцию и связывающего различные мРНК. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах.

Клинические проявления заболевания характеризуются триадой признаков:

1) олигофренией (IQ больных составляет 35-50);

2) дисморфией (прогнатизм, оттопыренные ушные раковины;

3) макроорхидизмом, выявляемым после периода полового созревания.

У 80% больных обнаруживается пролапс митрального клапана. Однако полная форма СМБ встречается только у 60% пораженных, у 10% больных выявляется только умственная отсталость, в остальных случаях имеет место различная комбинация симптомов.

Тип наследования этого заболевания наиболее близок к X-сиепленному доминантному, однако, имеет ряд особенностей, обозначаемых как парадокс Шермана. Он заключается в том, что вероятность развития основного признака заболевания

Умственной отсталости - зависит от положения индивида в родословной. Проиллюстрируем это на примере родословной, представленной на рисунке. При анализе родословной становится очевидным, что появление заболевания у членов третьего поколения трудно интерпретировать с точки зрения моногенного типа наследования. Объяснить этот феномен удалось после проведения молекулярно-генетического обследования всех членов родословной и установления их генотипов. Показано, что I, является носителем премутации в гене FMRJ, который передал ее своим дочерям II2 и II4. Женщины-носители премутации здоровы, однако имеют высокий риск рождения ребенка с СМБ. При этом пораженными могут быть дети обоего пола. Это может быть обусловлено двумя механизмами. Наиболее вероятный из них - характерное для этого заболевания увеличение числа тринуклеотидных повторов в мейозе женских половых клеток. В этом случае вероятность перехода премутации в мутацию зависит от количества CGG-повторов в гене FMRi. Риск рождения ребенка с СМБ у носительниц премутации представлен в таблице.

Показано также, что только 50% всех женщин носителей полной мутации имеют умственную отсталость различной степени выраженности. Различия клинических проявлений у женщин может быть обусловлено феноменом несбалансированной лайонизации Х-хромосомы материнского и отцовского происхождения в различных клетках организма. Необходимо отметить еще одну особенность проявления этого заболевания. Показано, что даже при наличии полной мутации в гене у 20% мужчин симптомы болезни отсутствуют.

Диагностика заболевания может осуществляться с использованием различных методов. До выяснения молекулярно-генетических основ данной патологии клинический диагноз СМБ подтверждали исключительно цитогенетическими методами. Было известно, что у большинства больных при культивировании клеток в среде с дефицитом фолатов на карсограмме выявляется феномен «ломкости» Х-хромосомы в 27 сегменте ее длинного плеча. В последние годы разработаны простые и дешевые молекулярно-генетические методы диагностики СМБ. Они основаны на анализе метилирования CpG-островков, прилежащих к FRAXA, FRAXE и FRAXF в избирательной полимеразной цепной реакции. В ряде случаев для одновременного анализа состояния метилирования CpG-островков и экспансии повторов образцы ДНК больного обрабатывают рестриктазой EcoR1, а затем чувствительной к метилированию рестриктазой, один из участков узнавания которой расположен в промоторной области гена. С помощью этого метода удается диагностировать более 98% больных, имеющих метилированные полные мутации в гене FMR1. Третий подход к диагностике СМБ иммунохимический; методами иммунохимии определяется уровень белкового продукта гена FMRI в тканях человека,

В настоящее время благодаря молекулярно-генетическим методам стала возможной эффективная профилактика повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Молекулярный анализ позволяет диагностировать СМБ не только при наличии клинических проявлений заболеваний, но и выявлять носителей «премутации» среди родственников больных.

В 40-х годах двадцатого века учеными Джеймсом Мартином из Ирландии и англичанкой Джулией Белл впервые описана клиническая картина заболевания. Генетики на протяжении определенного времени наблюдали семью, где у абсолютно нормальной женщины рождались умственно отсталые мальчики. Отследив фамильную историю, выявили прецеденты у мужчин в предыдущих поколениях. Ученые установили причину генетической аномалии, заключавшуюся в ломкости дистального плеча X-хромосомы. Визуально отмечалось сужение концов за счет вторичной перетяжки на истонченном участке в локусе Xq27-28 (фото).

В 90-х годах путем цитогенетического обследования был выявлен мутированный ген, послуживший причиной синдрома фрагильной хромосомы. В название патологии вошли имена первых ученых, обративших внимание на изменение этого типа в геноме. Заболевание, передающееся по наследству, сцеплено с полом. У мальчиков симптоматика явно выражена, у девочек встречается значительно реже, протекает в легкой форме умственной отсталости. Относится к распространенной аномалии (1:4000), по частоте возникновения занимает ведущее место среди наследственных патологий.

Причины возникновения

Генотип человека составляют 46 хромосом, две из них определяют пол – X, Y. У женщин набор 46 XX, у мужчин – 46 XY. Этим объясняется редкое проявление болезни у девочек, когда происходит компенсация со стороны второй хромосомы кариотипа. Цепочка генетической памяти состоит из повторяющихся комбинаций цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ), увеличение копий (экспансия) истончает участки ДНК, вызывая Синдром Мартина-Белла (СМБ). Аномалия возникает на фоне мутации FMR1, гена, отвечающего за кодировку белка, основного участника формирования нервной системы.

Отрезки X хромосомы характеризуются четырьмя категориями

Мутация гена угнетает функциональность белка, участвующего в развитии ребенка, влияющего на его способность к обучению и запоминанию нового материала. Недостаточность фермента сказывается на формировании аксонов, синапсов, принимающих непосредственное участие в нервных связях, на этом фоне развиваются неврологические отклонения и умственная отсталость.

Наследуется генетическая патология по женской линии. У мужчины, имеющего одну X-хромосому, после передачи сломанного гена от матери дебют синдрома приходится на двенадцатый месяц жизни с последующей прогрессией. Передать аномалию он может только дочери. У девочки дефицит пополняется за счет второй хромосомы. Патология не проявляется, в худшем случае сопровождается легкой симптоматикой. Женщина передает синдром ломкой Х-хромосомы потомству обоих полов, круг замыкается. Поэтому в пределах одного родового клана у мужчин отмечается нарушение умственного развития, при этом женская половина совершенно здорова или с незначительными отклонениями.

Характерные признаки патологии

Генетическое заболевание сопровождается разнообразием признаков, каждый случай индивидуален набором собственной симптоматики. СМБ отличает от других неврологических патологий ряд особенностей: расстройство психоэмоционального восприятия, прогрессирующая умственная отсталость, отклонение в физическом развитии. Синдром Мартина-Белла у детей характеризуется симптомами, позволяющими без труда определить форму генетической мутации. Новорожденный мальчик отличается большим весом и увеличенным размером яичек (макроорхизм), без гормональных отклонений.

Отмечается снижение сосательного и хватательного рефлекса, мышечного тонуса, он плохо реагирует на внешние раздражители. Ребенок отстает от сверстников в физическом и интеллектуальном развитии. В большинстве случаев появляется на свет с врожденными заболеваниями: пороками сердца, деформацией суставов. Поэтому дети с СМБ поздно начинают ходить, практически не ползают, речевая функция носит заторможенный характер, словарный запас скудный, дикция невнятная, в тяжелых случаях проявляется полное отсутствие коммуникативных способностей, ребенок молчит.

По мере прогрессии синдрома Мартина-Белла признаки дополняются, имеют более выраженный характер. При задержке психомоторного развития движения приобретают гиперкинетические особенности:

• бессистемное размахивание руками, хлопки в ладоши, встряхивание фалангами;
• прыжки на месте;
• круговые движения туловищем, повороты вокруг своей оси;
• дискоординация, бессмысленность и помпезность поз.

Психологические отклонения:

• эмоциональная лабильность (реакция на раздражитель не соответствует возрасту);
• бесконтрольное проявление гнева, агрессии;
• необоснованное упрямство, плаксивость, дефицит внимания;
• боязнь физического контакта, скопления малознакомых людей, громких звуков;
• симптомы аутизма.

Неврологические аномалии, свойственные синдрому:

• эпилептические приступы на фоне мышечных судорог, временной потери сознания;
• нервный тик, локализованный в нижней части лица и веках, вызывающий искривление мимики и частое моргание;
• тремор верхних конечностей;
• гиперподвижность, больной неспособен находиться на одном месте длительное время:
• глазодвигательные, пирамидные расстройства.

Синдром фрагильной хромосомы формирует физические отклонения в развитии, больные мальчики визуально отличаются от здоровых сверстников:

• голова большого размера с выпуклым высоким лбом, от этого лицо приобретает форму овала;
• небный свод глубокий, нижняя челюсть тяжелая;
• уши круглые, оттопыренные, с низкой посадкой на черепе;
• нос заостренный, в виде крючка;
• глаза широко поставлены, косят.

Фенотип дополняется эластичностью кожи, плоскостопием, кривизной ног, широкими ступнями и кистями.

У всех носителей сломанного FMR1 неизменной симптоматикой является дисфункция щитовидной железы, надпочечников. Эндокринные нарушения вызывают недостаточность метаболизма (ожирение), раннее половое созревание. Уровень умственной отсталости колеблется от легкой формы до тяжелого клинического течения. Основной процент пациентов находится на стадии олигофрении.

Женщины отличаются высоким либидо, но у них наступает ранний период менопаузы. Происходит перерождение яичников в кистозные новообразования. У мужчин отмечается явный макроорхизм.

Диагностические исследования

Определение синдрома Мартина-Белла предусматривает применение специфических тестов для анализа состояния Х-хромосомы на Xq27-28 участке. Проводится врачом генетиком по следующему алгоритму:

1. Осмотр пациента с учетом специфических изменений внешности и гипотонуса мышечной массы.
2. Основной методикой в диагностике патологии, дающей 100% результат на раннем этапе клинического развития, является цитогенетический способ. Берутся клетки больного, обрабатываются фолиевой кислотой, которая запускает процесс изменения хромосомы. Если аномалия отметилась на Xq27-28 лакмусе, наличие синдрома не вызывает сомнений.
3. На более поздних сроках применяется исследование пары хромосом, отвечающих за пол (кариотипирование). Мутация подтверждает СМБ.
4. При помощи полицепной реакции анализируется состав и структуру тринуклеотидов.
5. Молекулярно-генетическое изучение определяет частоту повторов ЦГГ.
6. При синдроме ломкой X-хромосомы у всех пациентов одинаковая биоэлектрическая активность головного мозга, что позволяет при помощи электроэнцефалографии подтвердить диагноз.

Болезнь можно выявить на ранних стадиях беременности. Перинатальное обследование основывается на УЗИ, анализе сыворотки крови женщины, биопсии хориона. Если подтвердилась генетическая аномалия у плода, предлагается прерывание беременности, но в любом случае выбор остается за будущей матерью.

Эффективное лечение

Как и от любого генетического заболевания, передающегося по наследству, от синдрома Мартина-Белла избавиться невозможно. Терапия медикаментами проводится комплексно с физиопроцедурами, в крайних случаях прибегают к оперативному вмешательству. Мероприятия направлены на уменьшение симптоматики и призваны улучшить качество жизни, предотвратить прогрессирование умственной отсталости и неврологических отклонений.

Консервативные методы

Лечение генетической аномалии предусматривает применение таких препаратов:

• разжижающих кровь – «Клексан», «Плавикс»;
• предупреждающих эпилептические приступы – «Мазепин»;
• ноотропного действия – «Пирацетам»;
• для улучшения состояния сосудов и мозгового кровообращения – «Церебролизин», Винпоцетин»;
• седативного (успокаивающего) эффекта – «Седуксен», «Диазепам»;
• антидепрессантов – «Сертралин», «Флуоксетин», «Кломипрамин»;
• соматического действия (психостимуляторы) – «Солкосерил», «Кавинтон», «Лидаза»;
• нейролептиков – «Хлорпромазин», «Галоперидол», «Перициазин».

В комплексной терапии применяют препараты на основе лития вместе с набором витаминов, которые нормализуют когнитивную функцию. Стремление лечить синдром фолиевой кислотой оказалось неэффективным. Терапия на время улучшала поведенческие и коммуникативные возможности, но не тормозила процесс умственной деградации.

Физиотерапия

В помощь консервативному воздействию на проявления синдрома назначается ряд физиотерапевтических мероприятий:

• лечебная физкультура;
• упражнения в бассейне;
• душ Шарко;
• грязевые ванны с радоном;
• акупунктура (иглоукалывание);
• гирудотерапия (пиявки для разжижения крови);
• мышечная релаксация.

Показаны занятия с логопедом, тренинги с психотерапевтом.

Оперативное лечение

Хирургическое вмешательство целесообразно, если осложнение синдрома Мартина-Белла затронуло жизненно важные органы. Делается операция при врожденных пороках сердца, кистозном перерождении яичников с риском перехода в злокачественное образование.

Применяется пластическая коррекция, цель которой – устранение физических дефектов, свойственных болезни. Хирургическим методом приводятся в норму конечности, меняется форма ушей, устраняется внешняя аномалия половых органов.

Прогноз и профилактика

Генетическая ломкость X-хромосомы не создает больших проблем со здоровьем, если не осложнена патологиями внутриутробного развития. Продолжительность жизни не отличается от здоровых людей. Прогноз на выздоровление неблагоприятный. При адекватном симптоматическом лечении, психологической коррекции, помощи человеку с адаптацией в социуме качество жизни значительно улучшится, но в итоге синдром приведет к инвалидности.

Профилактикой заболевания является перинатальное обследование плода на ранних сроках. Скрининг биологического материала поможет выявить мутацию на Xq27-28 участке. В этом случае рекомендуется прерывание беременности. Мужчине или женщине, в роду которых были прецеденты мутации FMR1, перед планированием ребенка необходимо пройти тест. Если аномалия у одного из родителей подтверждается, на молекулярном уровне существуют способы исправить дефект X-хромосомы и провести экстракорпоральное оплодотворение. ЭКО даст возможность рождения младенца со здоровым генетическим кодом.