Едва ли экспедиция будет последней - чтобы попасть на российский рынок, фармкомпании вынуждены проводить весь цикл клинических исследований лекарства, даже если оно успешно зарегистрировано во всем остальном мире. Пока клинические исследования идут по второму разу, в России продолжают умирать пациенты, нуждающиеся в лечении, которого в нашей стране не достать.

Иван да Аня

В ту новогоднюю ночь Ваня плутал под Спасским - есть такое село в Нижегородской области. Стучал во все дома подряд, спрашивал: «Где Аня?» Даже в сугробе застрял на машине - хорошо хоть, что тракторист выдернул.

Аня позвала его праздновать Новый год, хоть знакомы они тогда были всего несколько месяцев. Было это так - Ваня с другом оформлялись в профилакторий при университете. Перед ними в очереди стояла Аня - смешливая, хрупкая девушка.

«Все стояли с открытыми паспортами, и она, увидев мое место рождения, спросила с удивлением: «А ты из Спасского?» - рассказывает Ваня. В Спасском у Вани живут родители. А у Ани - прабабушка. - Я удивился и подтвердил, что да, из Спасского. Тут мой друг пошутил, что, мол, «парни из Спасского походу в цене»».

Аня сама - из Чебоксар, а в Нижний Новгород приехала учиться. Ваня с Аней потом еще удивлялись - общих знакомых полно, в одном нижегородском университете учились, а познакомились только на последнем курсе.

Они вспоминали прибаутки про Спасское, он шутил, она угощала его чебоксарскими конфетками, а на прощанье позвала вместе встречать Новый год. «Сказала по простоте деревенской, душевной, - мол, заезжай праздновать, не ожидала вовсе, что решится», - вспоминает Аня и смеется.

В ту новогоднюю ночь Ваня Аню нашел. Правда, сначала поплутал по окрестностям- перепутал деревни, а потом пропала связь. Насилу выбрался на трассу, а там уже Аня ему объяснила, как доехать. В тот Новый год Ваня загадал желание. Написал на бумажке, сжег, бросил в бокал с шампанским и выпил до дна, а спичку хранил целый год. На листке Ваня написал, что хочет найти любовь.

Спасское - хоть и село, но большое, с кафе на главной площади и своей больницей. По врачам ходили редко, Ваня рядом с хрупкой Аней всегда был похож на богатыря. «В одиннадцатом классе таскал бревна трехметровой длины», -вспоминает Ваня. «Мечтала всегда о таком парне, чтобы за спиной можно было спрятаться. Как подумала - такого и встретила», - признается Аня. В тот год они много ездили в Спасское - к ее бабушке, к его родителям. А на следующий год, восьмого марта, Ваня сделал Ане предложение. Они разослали семьдесят приглашений и нашли Ане белое платье. До свадьбы оставался месяц - портной дошивал Ванин костюм.

Тем утром у Вани пошла носом кровь. Сперва кровотечение приняли за осложнение от ангины, но вскоре начали кровоточить десны и поднялась температура - Ваню увезли по «Скорой» в городскую больницу. «Кровь текла из носа, мы не могли ее остановить, - вспоминает Аня. - Ваня раз за разом падал в обморок. Врачи поставили тампоны в нос, чтобы остановить кровь, и положили в коридоре». Аня считает, что Ваню спас врач, обративший внимание на истекавшего кровью пациента и заподозривший у него болезнь крови. В тот же день Ваню транспортировали в Нижегородскую областную больницу имени Семашко. Оказалось, что счет шел на дни, Ване поставили диагноз - острый миелобластный лейкоз.

Анна и Иван Фото: из личного архива автора

За два следующих года Ваня перенес четыре основных курса химиотерапии. Аня научилась делать уколы и добилась, чтобы в местной аптеке Ване по рецепту отпустили меркаптопурин и метотрексат. Для этого пришлось написать жалобу в Минздрав.

Свадьбу Прокудины сыграли, как только Ване стало лучше, и его перевели на поддерживающую терапию. Аня и Ваня расписались, а потом поехали в Спасское, родители встречали их дома хлебом и солью.

«Было солнечно целый день, а потом неожиданно выпал снег, - вспоминает Аня. - Мы утром открываем занавески - а там сугробы. Вот мы и решили, что этот день - самый счастливый».

Индийский поход

Но в октябре 2016 года после ремиссии у Вани случился рецидив. Его направили в Гематологический научный центр Минздрава РФ и назначили лечение - триоксид мышьяка. Мышьяк, элемент под номером 33 в таблице Менделеева, вызывает в памяти сюжеты британских детективов - его окись при растворении в воде не оставляет ни вкуса, ни запаха.

У триоксида мышьяка совсем другие свойства, он атакует белки, отвечающие за рост раковых клеток. Врачи назначают триоксид мышьяка, если другое лечение пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом не помогает, или если болезнь возвращается.

Триоксид мышьяка вошел в стандарт лечения по всему миру еще в середине 2000-х годов, но до сих пор недоступен пациентам в России. Потому что не зарегистрирован в нашей стране. По российскому законодательству результаты клинических исследований за рубежом в России не принимаются. Это означает, что на пути в российские аптеки западные препараты обязаны пройти исследования, даже если годами используются пациентами по всему миру.

Триоксид мышьяка - именно такое, незарегистрированное, лекарство. За минувший год у трех крупнейших фондов России, поддерживающих больных с онкогематологией, едва набралось десять пациентов, которым необходим этот препарат.

Но триоксид мышьяка незаменим в лечении особого варианта миелоидного лейкоза, так называемого острого промиелоцитарного лейкоза. Это всего 5-10% случаев миелоидных лейкозов, которые и сами по себе достаточно редкое заболевание. Но при этом его фактически нечем заменить. Без этого препарата пациенты с редким диагнозом - острым промиелоцитарным лейкозом - скорее всего не выживут.

Чтобы спасти Ваню Прокудина и других пациентов с таким диагнозом, в 2016 году Фонд борьбы с лейкемией дважды отправлял своего сотрудника в Индию, а семье, врачам и фонду пришлось потратить драгоценное время на сбор документов, которые сделали возможным ввоз препарата. Экспедиция в Индию - это не только время, которое уходит на доставку препарата, фонды вынуждены тратить немалые суммы, чтобы оплатить курьеру билеты в другую страну.

Оригинального препарата на основе триоксида мышьяка - тризенокса (Trisenox) израильской компании Teva - в России сейчас нет, он проходит процедуру регистрации. Анастасия Гаврушина, и.о. руководителя отдела регистрации компании Teva Россия, рассказала, что лекарство было подано на регистрацию еще в декабре 2015 года и получило статус орфанного, то есть редкого препарата. Это означает, что регистрация для лекарства упрощена, но пациентам все равно надо ждать.

«Компания Teva ожидает получения регистрационного удостоверения во втором квартале 2017 года. Сроки получения зависят от процесса экспертизы Министерством здравоохранения РФ», - прокомментировали ситуацию в Teva.

Тризенокс Фото: архив пресс-службы

В такой ситуации закон позволяет пациентам или его родным самостоятельно купить и привезти в Россию незарегистрированный препарат стоимостью не дороже 10 тысяч долларов. Беда в том, что такие поездки часто не по карману пациентам, да и искать лекарство в незнакомой стране - не всегда простая задача. Выручают фонды - они либо направляют за препаратом сотрудника, либо оформляют доставку. Сделать это фонды могут только после получения специального разрешения от Минздрава, оформление которого обычно занимает неделю.

За это время чиновники изучают пачку документов, поданную пациентом, и в первую очередь - заключение медицинского консилиума клиники о том, что пациенту показана именно такая терапия.

Кроме того, лекарство надо еще найти. Осенью 2016 года в Фонд борьбы с лейкемией обратились сразу четыре пациента, которым потребовался триоксид мышьяка. Директор Фонда Анастасия Кафланова сказала, что лекарство для пациентов искали в Таиланде и Израиле, а нашли в Индии.

«Уже года два фонды ввозили триоксид мышьяка из Тайваня, - рассказывает она. - Но выяснилось, что препарат подорожал. Тогда мы стали искать по своим каналам в Израиле и Греции, но и там он стоил слишком дорого. В итоге остановились на Индии, в 2016 году наш курьер отправлялся туда дважды. Так вышло, что препарат нужен был срочно - у врачей стремительно заканчивались запасы лекарства для пациентов».

Оригинальный препарат - тризенокс израильского производства Teva - удалось обнаружить только по 500 долларов за ампулу, но итоговая стоимость курса в 11 миллионов рублей для Прокудиных была неподъемной. В Греции то же самое лекарство стоило дешевле - по 360 долларов за ампулу, но и таких расходов Прокудины бы не потянули.

Дженерик тайского производства TTY Biopharm - асадин, изначально продавался на порядок дешевле, всего по 10 долларов за ампулу. Курс лечения для Вани стоил бы 300 тысяч рублей. «Сумма неподъемная, но нашли бы», - вздыхает Аня. Но летом асадин подскочил в цене в двадцать раз, и Прокудиным предложили лекарство по 200 долларов за ампулу. Стоимость курса составила 3,6 миллионов рублей. Выход нашелся в Индии - препарат арсенокс INTAS Фонд в итоге покупал по 12 долларов за ампулу. На курс Прокудиным потребовалось 320 тысяч рублей вместо изначальных 11 миллионов. Эти деньги с помощью страницы на сайте фонда Прокудины собрали всего за три дня.

Чудеса ценообразования оказались не единственным приключением на пути к триоксиду мышьяка. Анастасия Кафланова рассказывает, что купить лекарство не получилось бы без помощи врача-онколога из Москвы индийского происхождения Сомасундарама Субраманиана.

«Он помог нам организовать эту поставку, - говорит она. - Первая доставка лекарства совпала с финансовым кризисом в Индии. У банкоматов дежурили безумные очереди людей, которые пытались снять наличные деньги. - Я не знаю, сколько бы мы стояли и получали мешок этих рупий из банкомата в чужой стране. Доктор Сома помог найти наличные средства для оплаты лекарства».

За лекарством в Индию - в ноябре и в декабре, с разницей в месяц, ездила волонтер фонда Татьяна Усманова. «Первый раз я привезла две большие коробки с ампулами, во второй - одну, - рассказывает она. - Ко мне приставили волонтера и водителя. Тысячу раз сказала сотрудникам аэропорта насколько ценен груз, что я везу. Стюартов попросила быть с коробками как можно осторожней, они передали капитану корабля, а тот - в Москву. Груз был весь оклеен надписями «Опасно», «Благотворительность», «Хрупко», - так, чтобы было понятно, что эти коробки можно только на руках носить».

На таможне к хрупкому грузу вопросов не возникло, рассказывает Татьяна: «Сотрудники повертели папку с документами в руках, сделали ксерокс и отпустили».

Сейчас Ваня Прокудин лечится в Нижегородской областной больнице имени Семашко. Всего ему предстоит пройти пять курсов. Первый, самый сложный, в декабре завершился в Москве.

Не только мышьяк

Было бы хорошо, если триоксид мышьяка был единственным лекарством, который пациентам с онкологией приходится доставлять из-за границы. Но только в 2016 году «Подари жизнь» и Фонд по борьбе с лейкемией доставляли из-за рубежа более 40 наименований препаратов, без которых их подопечные не могут обойтись.

За 2016 год незарегистрированные лекарства понадобились более, чем 200 подопечным фонда «Подари жизнь» - детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями. С учетом доставки фонд потратил на эти цели 276,8 миллионов рублей. А Фонд борьбы с лейкемией, где в незарегистрированных препаратах нуждались пять пациентов,- более четырех миллионов рублей.

При этом большая часть этих лекарств успешно прошла регистрацию за рубежом и доступна пациентам с онкологией. Но не в России. В нашей стране клинические исследования, проведенные в других странах, не признаются.

Иван и Анна Фото: из личного архива

Поэтому, чтобы попасть на российский рынок, фармкомпании обязаны заново провести и оплатить весь цикл клинических исследований. По данным газеты «Ведомости», проведение повторного клинического исследования в России стоит от пяти до 50 миллионов долларов, а срок регистрации препарата может занять до пяти лет.

«Попадание препарата на российский рынок зависит от производителя, у него должна быть коммерческая заинтересованность, - объясняет ситуацию координатор программ фонда AdVita Елена Грачева. - Если число пациентов невелико, весьма сомнительно, что при этих требованиях к регистрации новых препаратов в нашей стране производителей будет интересовать российский рынок».

Отмена требования спасла бы немало жизней.

«Если бы не требовалась специальная регистрация лекарства в России, вопрос о ввозе не стоял бы вообще: появляется пациент - компания привозит через любого дистрибьютора и продает», - заключает Елена Грачева.

А это означает, что лекарство для Вани Прокудина оказалось бы в селе Спасском и без индийской экспедиции.

Спасибо, что дочитали до конца!

Каждый день мы пишем о самых важных проблемах в нашей стране. Мы уверены, что их можно преодолеть, только рассказывая о том, что происходит на самом деле. Поэтому мы посылаем корреспондентов в командировки, публикуем репортажи и интервью, фотоистории и экспертные мнения. Мы собираем деньги для множества фондов - и не берем из них никакого процента на свою работу.

Но сами «Такие дела» существуют благодаря пожертвованиям. И мы просим вас оформить ежемесячное пожертвование в поддержку проекта. Любая помощь, особенно если она регулярная, помогает нам работать. Пятьдесят, сто, пятьсот рублей - это наша возможность планировать работу.

Пожалуйста, подпишитесь на любое пожертвование в нашу пользу. Спасибо.

Хотите, мы будем присылать лучшие тексты «Таких дел» вам на электронную почту? Подпишитесь

Триоксид (As2O3) является своеобразным цитостатическим препаратом. Многие столетия соединения мышьяка использовали в качестве яда. Есть сообщения, что в Древней Греции и Древнем Риме он применялся как лекарственное средство. Многие средства традиционной китайской медицины, рецептура которых известна в течение тысячелетий, включают в свой состав препараты мышьяка. В Западной Европе первые упоминания об этом препарате в медицинской литературе относятся к XVII в. В конце XIX - начале XX столетия калиевая соль мышьяка (раствор Фаулера для внутреннего применения) использовалась для снижения содержания лейкоцитов у больных хроническим миелолейкозом.

В 1909 г. Пауль Эрлих разработал препарат, составляющим которого являлась органическая соль мышьяка (арсфенамин, сальварсан). Это соединение было высокоэффективно в лечении больных сифилисом. Другие органические соли мышьяка, например меларсопрол, до сих пор используются при некоторых тяжелых инфекционных заболеваниях (африканский трипаносомоз, протекающий с поражением ЦНС, - «сонная» болезнь). Соли мышьяка уже в течение многих десятилетий применяются в стоматологии. В справочнике «Лекарственные средства» М. Д. Машковского натриевая соль мышьяка рекомендуется как укрепляющее и тонизирующее средство, как препарат для лечения псориаза, причем применяется раствор для подкожного введения.

Интересно, что первое описание успешного излечения больного острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в 1930 г. также связано с использованием мышьяка в сочетании с радиотерапией.

В конце 60-х - начале 70-х годов группа исследователей из Харбинского университет а изучала эффективность различных средств, издавна используемых традиционной китайской медициной для лечения больных раком. В 1970 г. этими исследователями был выделен препарат, который обладал определенной активностью в отношении рака кожи, основным действующим компонентом его был порошок мышьяковистого ангидрида. В этом северо-восточном регионе Китая в тот период не было никаких других противоопухолевых лекарственных препаратов, поэтому мышьяк стали широко назначать всем больным с любым раковым заболеванием. С учетом высокой токсичности препаратов мышьяка, принимаемых внутрь, была разработана внутривенная форма. С марта 1971 г. внутривенный триоксид мышьяка использовали в лечении более тысячи пациентов с различными злокачественными заболеваниями.

После анализа эффективности этого средства при различных формах рака были получены убедительные данные об исключительно высоких результатах в лечении больных с острым промиелоцитарным лейкозом.

Мышьяк вводили раз в день в виде продолжительной внутривенной инфузии в дозе 10 мг на 500 мл 5 % раствора глюкозы до достижения эффекта. Установлено, что 28,2 % (9 из 32) пациентов с ОПЛ прожили без рецидива более 10 лет. Полные ремиссии, по данным двух групп китайских исследователей, достигнуты у 65,6 и 84 % больных без миелосупрессии и выраженных токсических осложнений. Эти результаты были опубликованы в начале 90-х годов в китайских медицинских журналах.

Первая публикация в международной печати из Китая по поводу эффективности малых доз триоксида мышьяка, вводимого внутривенно, у больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) появилась в 1998 г.. Авторы представили результаты лечения 15 больных с рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза. У 14 из 15 больных была достигнута вторая и последующие ремиссии (у 4 пациентов были 2 и 3 рецидива), причем у 9 (90 %) из 10 только на фоне применения триоксида мышьяка. В 5 случаях назначали цитостатические препараты из-за развития гиперлейкоцитоза.

Продолжительность курса лечения до достижения ремиссии составила 30 дней (28-54 дня) при суммарной дозе мышьяка - 300 мг (280- 540 мг). После первого курса из 10 больных, которым проводилось исследование на наличие транскрипта PML-RARa, у 9 он продолжал определяться. Всем больным выполнен второй курс консолидации длительностью 28 дней. Другое лечение не проводилось. В течение полутора лет наблюдения за больными отмечено 4 рецидива, т. е. безрецидивная выживаемость в течение этого времени составила 75 %. Авторы отмечают незначительное число побочных эффектов, наиболее частыми из которых стали сухость кожи, зуд, эритема (26,7 %), тошнота и отсутствие аппетита (26,7 %). Значительно реже (6,7- 13,3 %) отмечались изменения на ЭКГ и аритмии, увеличение показателей печеночных ферментов и билирубина, артралгии, мышечные боли.

Результаты исследований китайских ученых очень быстро были воспроизведены в Европе. Так, по данным французских исследователей, у 11 из 12 пациентов с рецидивом острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) была достигнута полная ремиссия, причем у 8 из 11 молекулярная. Аналогичные результаты представили американские авторы. У 28 из 40 пациентов с рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) после химиотерапии в сочетании с ATRA получена полная ремиссия. Продолжительность индукционной терапии составила в среднем 53 дня (28- 85 дней). Всем больным, у кого была получена ремиссия, выполнен трехнедельный курс консолидации через 3-6 нед после завершения индукции.

Доза ежедневно вводимого мышьяка во всех курсах составила 0,15 мг/кг в день. Половине больных позже была выполнена ТКМ, а другой половине продолжали проводить поддерживающую терапию мышьяком. При среднем времени наблюдения 16 мес (10- 25 мес) 27 из 40 больных живы. Полная ремиссия сохраняется у 23 из 28 больных, причем медиана ее продолжительности составляет 16 мес (10-25 мес). Авторы указали на развитие следующих побочных эффектов: удлинение интервала Q-T на ЭКГ у 38 % больных и развитие так называемого ATRA-подобного синдрома - синдрома дифференцировки опухолевых клеток острого промиелоцитарного лейкоза (23 %).

Этот синдром характеризовался лихорадкой , одышкой, задержкой жидкости, плевральным выпотом, перикардиальным выпотом, лейкоцитозом. Намного чаще, чем в китайском исследовании (40 % против 13,3 %), отмечались такие побочные эффекты, как слабость, тошнота, отсутствие аппетита, диарея, отеки, головные боли, бессонница, кашель, гипомагниемия, гипергликемия. Возможно, это связано либо с этническими особенностями в переносимости лекарственных препаратов, либо с несколько большей дозой вводимого мышьяка: не 10 мг для каждого больного, а из расчета 0,15 мг/кг в день. Триоксид мышьяка стали широко применять в качестве терапии второй линии у больных острым промиелоцитарным лейкозом, и оказалось, что частота возникновения побочных эффектов, действительно, достаточно высока. Наиболее тревожными осложнениями являются кардиальные. Описана внезапная смерть 3 из 10 пациентов острым промиелоцитарным лейкозом на фоне терапии триоксидом мышьяка.

Авторы подчеркивают очень высокую эффективность терапии триоксидом мышьяка : у 6 из 7 пациентов, получивших лечение, достигнута полная молекулярная и цитогенетическая ремиссия острого промиелоцитарного лейкоза. Многие исследователи рекомендуют только стационарное лечение триоксидом мышьяка при обязательном мониторировании ЭКГ, показателей печеночной функции, неврологической симптоматики.

1: Ullmann"s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th ed., Vol A3. Ed: W. Gerhartz. VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim, 1985. 2: Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 1983-84 Supplement. Ed: R.L. Lewis, Sr. and D.V. Sweet. NIOSH, Cincinnati, Ohio, 1985. 3: Handbook of Chemistry and Physics, 68th ed. Ed: R.C. Weast. CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1987-1988. 4: BUDAVARI, S ed. (1996) The Merck index, an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. 12th ed. Rahway, New Jersey, Merck and Company. 5: Lewis,Sr., R.J. (1996) Sax"s dangerous properties of industrial materials. 9th ed. Van Nostrand Reinhold, New York. 6: Handbook of the Toxicology of Metals, 2nd ed., Vols I, II. Ed: L. Friberg, G.F. Nordberg, E. Kessler and V.B. Vouk. Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1986. 7: Goodman and Gilman"s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed. Ed: A.G. Gilman, L.S. Goodman and A. Gilman. MacMillan Publishing Co., New York, 1985. 8: Sittig, M. (1985) Handbook of Toxic and Hazardous Chemicals and Carcinogens, 2nd ed. Noyes Data Corporation, Park Ridge, New Jersey. 9: Grant W.M. (1986) Toxicology of the Eye, 3rd ed. Charles C. Thomas Publisher, Springfield, IL. 10: IARC. Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Man. World Health Organisation, International Agency for Research on Cancer, Geneva, 1972- 1985. (Multivolume work). 11: ITII. Toxic and Hazardous Industrial Chemicals Safety Manual. The International Technical Information Institute, Tokyo, Japan, 1982. 12: WHO. Environmental Health Criteria 18: Arsenic. World Health Organisation, Geneva, 1981. 13: Lee-Feldstein, A. (1986) J. Occup. Med., 28(4): 296-302. 14: Squibb, K.S. and Fowler, B.A. (1983) The toxicity of arsenic and its compounds. In: Biological and environmental effects of arsenic. Ed: B.A. Fowler. Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1983. 15: Lindgren, A., Danielsson, B.R.G., Dencker, L. and Vahter, M. (1984) Embryotoxicity of arsenite and arsenate: Distribution in pregnant mice and monkeys and effects on embryonic cells in vitro. Acta Pharmacol. et Toxicol., 54: 311-320. 16: Willhite, C.C. and Ferm, V.H. (1984) Prenatal and developmental toxicology of arsenicals. Adv. Exp. Med. Biol., 177: 205-228. 17 Nagymajtenyi, L., Selypes, A. and Berencsi, G. (1985) Chromosomal aberrations and fetotoxic effects of atmospheric arsenic exposure in mice. J. Appl. Toxicol., 5(2): 61-63. 18 Nordstrom, S., Beckman, L. and Nordenson, I. (1979) Occupational and environmental risks in and around a smelter in northern Sweden. VI. Congenital malformations. Hereditas 90: 297-302. 19 Hood, R.D. and Vedel-Macrander, G.C. (1984) Toxicol. Appl. Pharm. 73(1): 1-7. 20 Gosselin, R.E., Smith, R.P. and Hodge, H.C. (1984) Clinical Toxicology of Commercial Products, 5th ed. Williams and Wilkins, Baltimore. 21 U.S. Coast Guard, Department of Transportation. CHRIS - Hazardous Chemical Data. Vol II. U.S. Government Printing Office, Washington, D.C., 1984-1985. 22 Emergency Handling of Hazardous Materials in Surface Transportation. Assoc. of American Railroads, Hazardous Materials Systems (BOE), Washington, D.C., 1987. 23 Sittig, M. (1976) Toxic Metals. Pollution Control and Worker Protection. Noyes Data Corporation, Park Ridge, New Jersey. 24 Hazardous Substances Data Bank (HSDB), updated 890713. 25 Legislation on Dangerous Substances, Classification and Labelling in the European Communities, Vol I and II. Office for Official Publications of the EC, Luxembourg, 1987. 26 EC fiche for arsenic trioxide 27 ACGIH (1995-1996) Threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological exposure indices. American Conference of Governmental Industrial Hygienists. Cincinnati. 1991: Documentation revised. 28 Hommel G. (1991) Handbuch der gefдhrlichen Guter. Merkblatt 812. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 29 HAYES W.J. & LAWS E.R. (1991) Handbook of pesticide toxicology. Academic Press, London. 30 RTECS(R). Arsenic trioxide. Tomes CD-ROM. Produced by Micromedex, Inc. Vol.28. Last revision date: 9510. 31 Richardson M.L. (1992) The dictionary of substances and their effects. Vol 1 A-B. Royal Society of Chemistry. 32 UNITED NATIONS Recommendations on the transport of dangerous goods. (1993) 8th ed, New York. 33 Toxicological profile for arsenic (1993) TP-92/02. U.S.Department of Health & Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry 34 CEFIC (1993) Tremcards reference manual. CEFIC Tremcards. 35 Data bank of environmental properties of chemicals. Arsenic trioxide. National Board of Waters and the Environment, Finland. 36 Slooff W et al (1990) Integrated criteria document arsenic. National Institute for Public Health and Environmental Protection, Netherlands. 37 Bolliger C.T. et al (1992) Multiple organ failure with the adult respiratory distress syndrome in homicidal arsenic poisoning. Respiration 1992; 59: 57-61. 38. Moore D.F. et al (1994) Acute arsenic posoning: absence of polyneuropathy after treatment with 2,3-dimercaptopropanesulphonate (DMPS). Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 57: 1133-1135. 39. Fielder R.J. et al (1986) Toxicity review, Inorganic arsenic compounds. HMSO Publications.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Соколов А. Н., Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В., Кузьмина Л. А., Савченко В. Г.

Текст научной работы на тему «Сочетание триоксида мышьяка с полностью трансретиноевой кислотой в лечении рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза»

Сочетание триоксида мышьяка с полностью трансретиноевой кислотой в лечении рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза

А.Н. Соколов, Е.Н. Паровичникова, В.В. Троицкая, Л.А. Кузьмина, В.Г. Савченко

ФГБУ«Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4а

Контакты: Андрей Николаевич Соколов [email protected]

C 2001 по 2013 г. у 11 больных с рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) использовали в лечении триоксид мышьяка (arsenicum trioxide, ATO). Медиана возраста больных - 30 лет. ATO во 2-й линии лечения рецидивов назначали 9 больным, в 1-й линии - 2 пациентам. У 7 больных доза ATO была 0,1 мг/кг, у 4 - 0,15мг/кг. Длительность индукции составила 14 дней у 3 пациентов, 24-35 дней - у 2, 60 дней - у 6 больных. С первого дня курса ATO больные получали полностью трансретиноевую кислоту (all trans retinoic acid, ATRA) в дозе 45 мг/м2 (1 больной - с 29-го дня курса). Поддерживающую терапию ATO + ATRA курсами 10-14 дней с интервалом 4 нед проводили на протяжении 10-15 мес. Использование 14-дневных курсов ATO в лечении молекулярных рецидивов позволило достичь ремиссий у 2 из 3 больных длительностью 57 и 89 мес. Лечение костномозговых рецидивов 24-35-дневными курсами привело к становлению ремиссии у 1 из 2 пациентов длительностью 27 мес. Шестидесятидневные курсы были эффективны у 5 из 6 больных, у 4 из них сохраняется ремиссия длительностью 16,19, 27, 57мес. У 1 пациента наступил рецидив через 12 мес, у 1 больного не удалось достичь молекулярной ремиссии. Трем пациентам выполнена трансплантация аллогенного костного мозга (алло-ТКМ). Двое из них живы и находятся в ремиссии. Одному больному выполнена трансплантация аутологичного костного мозга во 2-й молекулярной ремиссии (жив в ремиссии). Умерли 4 больных: 1 - в 3-м рецидиве (длительность 2-й ремиссии - 9 мес), 1 - в ремиссии от осложнений после алло-ТКМ, 1 - от прогрессии ОПЛ, 1 - внезапная смерть во 2-й ремиссии на сроке 72 мес.

ATO + ATRA в течение 60 дней с поддерживающей терапией являются более эффективным лечением рецидивов ОПЛ, чем химиотерапия. Нецелесообразно использовать интерферон а + ATRA в лечении молекулярных и цитогенетических рецидивов ОПЛ. Использование аутологичной трансплантации костного мозга во 2-й молекулярной ремиссии позволит улучшить результаты лечения рецидивов ОПЛ.

Ключевые слова: острый промиелоцитарный лейкоз, рецидив, триоксид мышьяка, полностью трансретиноевая кислота

DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-8-13

Combination of arsenicum trioxide and all trans retinoic acid in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia

A.N. Sokolov, E.N. Parovichnikova, V.V. Troitskaya, L.A. Kuzmina, V.G. Savchenko

Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 4a Novyy Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

From 2001 to 2013 eleven patients with relapsed acute promyelocytic leukemia (APL) (median age - 30 years) received arsenicum trioxide (ATO). ATO was administered as a 2nd line relapse therapy in 9patients, as 1st line relapse therapy in 2patients. ATO was administered in a dose of 0.1 mg/kg in 7patients, 0.15 mg/kg - in 4patients. The induction duration was 14 days in 3patients, 24-35 days in 2patients, 60 days in 6patients. From the 1st day of ATO patients received 45 mg/m2 all trans retinoic acid (ATRA) (1 patient - from day 29 of ATO therapy). Maintenance therapy ATO + ATRA (10-14 days courses, every four weeks) patients were receiving during 10-15 months. 2 from 3 patients with molecular relapses achieved remission lasting 57 and 89 months after the 14-day ATO courses. 1 from 2 patients with bone marrow relapse achieved remission lasting 27months after the 24-35-day ATO courses. 60-day courses were effective in 5 of 6patients: in 4 of which remission are retained during 16, 19, 27, 57 months; 1 patient was relapsed after 12 months; 1 patient did not achieve molecular remission. 3 patients received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT), 2 of which alive in remission. 1 patient received autologous hematopoietic stem cell transplantation in the 2nd molecular remission (alive in remission). 4 patients died: 1 - in the 3rd relapse (duration of 2nd remission - 9 months), 1 - in remission from complications after alloHSCT, 1 - from APL progression, 1 - sudden death in 2nd remission lasting 72 months.

ATO + ATRA for 60 days with supportive therapy are more effective than chemotherapy in the treatment of APL relapse. Interferon a + ATRA are inappropriate treatment of APL molecular and cytogenetic relapse. Using autologous HSCT in 2nd molecular remission will improve the results of APL relapse treatment.

Key words: acute promyelocytic leukemia, relapse, arsenicum trioxide, all trans retinoid acid

Введение цине на протяжении нескольких тысячелетий. Однако

Производные мышьяка в качестве лекарственных только в конце XX столетия начинается изучение три-препаратов известны европейской и восточной меди- оксида мышьяка (arsenicum trioxide, ATO) как лекар-

ственного препарата для лечения острого промиело-цитарного лейкоза (ОПЛ), вначале - как компонента традиционного средства китайской медицины (Ai-Lin I), а с 1970-х годов - как отдельного активного вещества. Первая публикация результатов использования Ai-Lin I (длительные, более 5 лет, ремиссии рецидивов ОПЛ) была в 1992 г. . Последующие исследования подтвердили эффективность ATO . Основными механизмами действия ATO являются индукция апоптоза опухолевых клеток (подавление Bcl-2, повышение экспрессии каспаз, активация Jun-киназ, деградация онкогенного домена PML (POD), разрывы цитоскелета, ингибиро-вание NF-kB) и индукция дифференцировки (деградация PML-RARa, метилирование гистонов) атипичных промиелоцитов. Противоопухолевый эффект ATO осуществляется также за счет нарушения процессов окисления-восстановления в клетке (образование активных форм кислорода, связывание глутатиона) и ингибирования ангиогенеза за счет подавления фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) .

Основными проявлениями токсичности ATO являются дифференцировочный синдром, удлинение QT-интервала, периферическая нейропатия, гипергликемия, гепатотоксичность. Наличие признаков гепато-токсичности напрямую коррелирует с эффективностью лечения . В настоящей публикации мы приводим результаты лечения рецидивов ОПЛ препаратами ATO в Гематологическом научном центре Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГНЦ МЗ РФ).

лярных рецидивов, включая вовлечение центральной нервной системы, у описываемых нами больных не наблюдалось.

У 7 больных доза ATO была 0,1 мг/кг, у 4 - 0,15 мг/кг. Длительность индукции составила 14 дней у 3 пациентов, 24-35 дней - у 2, 60 дней - у 6 больных. С первого дня лечения 10 пациентов получали ATRA в дозе 45 мг/м2, 1 больной - с 29-го дня курса. Поддерживающая терапия 10-14-дневными курсами АТО в сочетании с ATRA с интервалом 4 нед проводилась на протяжении 10-15 мес (см. табл. 1). Доза 0,1 мг/кг была назначена в соответствии с исследовательским протоколом «Арсеникум» , в котором также была предусмотрена длительность индукционного курса 60 дней, однако из-за ограниченной доступности препарата длительность индукции варьировала. Четырнадцатидневные курсы использовались только у больных молекулярными рецидивами. В последние годы была выбрана более распространенная доза ATO - 0,15 мг/кг.

Трем больным была выполнена трансплантация аллогенного костного мозга (алло-ТКМ) от родственных HLA-совместимых доноров. Были использованы следующие режимы кондиционирования: бусуль-фан + циклофосфамид - у 2 пациентов, флударабин + бусульфан + антитимоцитарный глобулин (режим пониженной интенсивности) - у 1 больного. Одному пациенту была выполнена трансплантация аутологич-ного костного мозга (ауто-ТКМ) с режимом кондиционирования треосульфан + циклофосфамид.

Материалы и методы

C 2001 по 2013 г. в ГНЦ МЗ РФ в лечении 11 больных рецидивами ОПЛ использовались следующие препараты ATO: asadin (TTY Biopharm, Taiwan) - у 6 пациентов, препарат триоксида мышьяка, который изготавливался и тестировался в производственной лаборатории ГНЦ МЗ РФ, - у 4 больных , trisenox (Cephalon, USA) - у 1 пациента. Характеристика больных представлена в табл. 1. Возраст больных составил 21-66 лет, медиана - 30 лет. Распределение по полу - 5 женщин, 6 мужчин. Продолжительность первой ремиссии от 5 до 34 мес, медиана - 19 мес. Больные были отнесены к группе высокого риска развития рецидива, если число лейкоцитов крови на момент установления диагноза впервые выявленного ОПЛ было более 10 х 109/л. Остальные пациенты (лейкоциты менее 10 х 109/л) были отнесены к группе низкого риска.

Девяти больным ATO назначался во 2-й линии лечения рецидива, в 1-й линии им проводились следующие программы химиотерапии: интерферон a + ATRA - 4 пациентам (3 молекулярных, 1 цитогенетический рецидив); 7+3 Ida - 4 больным костномозговыми рецидивами; курс НАМ - 1 больному цитогенетическим рецидивом, курс AIDA - 3 больным (2 костномозговых и 1 цитогенетический рецидив). Двум пациентам ATO назначался в 1-й линии лечения рецидива (1 костномозговой и 1 молекулярный рецидив). Экстрамедул-

Результаты

Первые рецидивы ОПЛ у больных развились на сроках от 5 до 34 мес, медиана - 19 мес. Пять пациентов были отнесены к группе высокого риска, 6 - к группе низкого риска.

В лечении 3 молекулярных и 1 цитогенетического рецидива ОПЛ до назначения ATO программа, сочетающая интерферон a и ATRA, оказалась неэффективной у всех 4 больных. В лечении костномозговых рецидивов программа 7+3 (Ida) оказалась эффективной у 2 из 4 пациентов (длительность ремиссий - 9 и 6 мес). Программа AIDA в лечении 3 больных с цитогенети-ческим/костномозговым рецидивами оказалась эффективной только у 1 пациента с костномозговым рецидивом (длительность ремиссии 6 мес). С помощью химиотерапии по программе НАМ удалось достичь повторной цитогенетической ремиссии у 1 больного с цитогенетическим рецидивом, но молекулярной ремиссии достигнуто не было.

В ходе лечения ATO наблюдались нетяжелые осложнения у 6 пациентов, у 1 больной упорные, плохо купируемые боли в животе, тошнота и рвота послужили причиной отмены препарата (табл. 2).

Лечение молекулярных рецидивов ОПЛ 14-дневным курсом ATO с последующей поддерживающей терапией 2-недельными курсами ATO в течение 10-12 мес позволило достичь ремиссий продолжительностью

Таблица 1. Характеристика больных и терапия

s о № Возраст/пол/ год диагностики рецидива ОПЛ Группа риска Продолжительность 1-й/ 2-й/3-й ремиссии и лечение первого острого периода Молекулярный рецидив, лечение Цитогенетический рецидив, лечение Костномозговой рецидив, лечение

m 1-й рецидив: 7+3 Ida +

о ej 1 Л., 25 лет/ж/2001 В 19 мес/9 мес 7+3 + ATRA Нет Нет ATRA ^ ремиссия 2-й рецидив: АТО ^ ремиссия

N 2 Б., 24 года/ж/2007 Н 27 мес/24 мес 7+3 + ATRA ^ + ATRA, б/э АТО, б/э Нет 7+3 Ida + ATRA ^ ремиссия

ВС 27 мес 7+3 + ATRA AIDA ^ молекулярная ремиссия не достигнута

* 3 М., 22 года/ж/2008 Н Нет Нет

е 2-й молекулярный

4 М., 66 лет/м/2004 Н 24 мес/6 мес/89 мес 7+3 + ATRA, IFN + ATRA рецидив АТО + AГRA ^ моле- Нет AIDA ^ молекулярная ремиссия

^ кулярная ремиссия

Е 5 Л., 46 лет/м/2007 Н 18 мес/89 мес 7+3 + ATRA АТО ^ молекулярная ремиссия Нет Нет

ш 6 П., 35 лет/м/2009 В 34 мес/36 мес 7+3 + ATRA Нет IFN + ATRA, б/э АТО ^ ремис- Нет

* 7 Р., 44 года/м/2011 Н 15 мес/36 мес 7+3 + ATRA ^ + AГRA, б/э Нет 7+3 Ida, б/э АТО ^ ремиссия

8 Д., 21 год/ж/2012 Н 15 мес/18 мес AIDA Нет Нет 7+3 Ida, б/э АТО ^ ремиссия

9 Ж., 33 года/м/2012 В 19 мес/12 мес/4 мес AIDA ^ + AГRA, б/э молекулярной ремиссии АТО ^ ремиссия (4 мес)

АТО ^ молекулярная ремиссия 12 мес

10 Л., 27 лет/м/2013 В 5 мес/16 мес AIDA Нет Нет АТО ^ молекулярная ремиссия

11 С., 34 года/м/2012 В 10 мес AIDA АТО, б/э Нет Нет

Примечание. В - группа высокого риска; Н - группа низкого риска; 7+3 - цитарабин + даунорубицин; ATRA - полностью трансретиноевая кислота; IFN - интерферон; AIDA - ATRA + идарубицин + митоксантрон + меркаптопурин и метотрексат в поддерживающей терапии; б/э - без эффекта; HAM - высокие дозы цитарабина + митоксантрон; 7+3 Ida - цитарабин + идарубицин.

57 и 89 мес у 2 из 3 больных. Лечение курсами ATO продолжительностью 24-35 дней 2 пациентов с костномозговыми рецидивами позволило достичь ремиссии у 1 больного продолжительностью 36 мес, он жив и находится в ремиссии. Терапия 60-дневными курсами ATO была эффективной у 5 из 6 пациентов, 4 из них живы и находятся в ремиссии (длительность ремиссий - 16, 19, 27, 57 мес). У одного из этих больных (цитогенетический рецидив) через год развился костномозговой рецидив ОПЛ, после 60-дневного курса в сочетании с ATRA удалось достичь короткой ремиссии - 4 мес. Больной умер через 10 мес в результате прогрессии заболевания.

Трем пациентам в состоянии молекулярной ремиссии выполнена алло-ТКМ, 2 из них живы и находятся в ремиссии. Умерло 5 больных: 1 - в ремиссии от ослож-

Таблица 2. Осложнения в ходе лечения АТО

Осложнение Число больных

Удлинение QT-интервала 2

Гиперемия кожи 1

Сухость слизистых и кашель 1

Боли в животе, тошнота, рвота 1

Гипербилирубинемия 1

нений после алло-ТКМ, 3 - от прогрессии ОПЛ. Один пациент, страдавший ишемической болезнью сердца, с инфарктом миокарда в анамнезе, умер во сне, аутопсии не выполнялось, смерть наступила в ремиссии ОПЛ на сроке 72 мес. Ауто-ТКМ выполнена 1 больно-

му во 2-й молекулярной ремиссии. Этот пациент жив, у него сохраняется молекулярная ремиссия (табл. 3).

Из 5 пациентов группы высокого риска ремиссия была достигнута у 4. Двое из них живы в ремиссии продолжительностью 16 и 57 мес (1 пациенту выполнена ауто-ТКМ), у 2 развились повторные рецидивы, у 1 больного ремиссия не была достигнута. Из 6 пациентов группы низкого риска 3 живы в ремиссии (продолжительность 25, 57, 89 мес), в том числе 2 больных, которым была выполнена алло-ТКМ. В группе низкого риска 1 пациент умер в ремиссии, достигнутой на АТО, продолжительностью 80 мес и 1 больная умерла в ремиссии, достигнутой после трансфузии лимфоцитов донора, продолжительностью 24 мес. У 2 пациенток из группы низкого риска не было достигнуто ремиссии на терапии АТО в дозе 0,1 мг/кг курсами 14 и 24 дня. Повторных рецидивов после достижения ремиссии на терапии АТО у больных из группы низкого риска не было.

Обсуждение

После введения в практику лечения ОПЛ сочетания антрациклиновых антибиотиков и ATRA эффективность лечения впервые выявленных случаев ОПЛ стала исключительно высокой, и рецидивы стали сравнительно редки, однако их лечение остается сложной проблемой. В современной гематологии основой терапии рецидивов ОПЛ является ATO. Вероятность достижения повторных ремиссий составляет 80-91 % при использовании АТО как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ATRA. Однако долгосрочные результаты остаются неудовлетворительными, почти в половине случаев развиваются повторные рецидивы, и 2-3-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 56-66 % . Использование трансплантации аутологичных стволовых клеток у больных рецидивами ОПЛ во 2-й молекулярной ремиссии показывает обнадеживающие результаты, включая многоцентровые исследования, - 5-7-летняя ОВ может

Таблица 3. Результаты лечения рецидивов ОПЛ с использованием АТО

№ Длительность индукции АТО Молекулярная ремиссия на АТО, статус Доза АТО в индукции Поддерживающая терапия: да/нет, длительность АТО в поддерживающей терапии Трансплантация костного мозга

1 35 дней Да (на 14-й день), смерть в 3-м рецидиве 0,1 мг/кг Да, 12 мес 0,1 мг/кг, 4-недельные курсы Нет

2 14 дней, б/э 2 трансфузии лимфоцитов донора ^ ремиссия Нет, смерть в 3-й ремиссии от реакции «трансплантат против хозяина» 0,1 мг/кг Нет Нет Алло-ТКМ во 2-й ремиссии

3 24 дня + ATRA Нет, смерть 0,1 мг/кг Нет Нет Нет

4 14 дней Да, умер во 2-й молекулярной ремиссии > 80 мес 0,1 мг/кг Да, 10 мес 0,1 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

5 14 дней Да (на 14-й день), жив во 2-й молекулярной ремиссии 89 мес 0,1 мг/кг Да, 15 мес 0,1 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

6 60 дней + ATRA 14 дней Нет (на 30-й день) Да (на 60-й день), жив 57 мес 0,15 мг/кг Да, 12 мес 0,1 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

7 28 дней ^ б/э 21 день + ATRA 36 дней Нет (на 28-й день) Да (на 64-й день), жив во 2-й ремиссии 36 мес 0,1 мг/кг Нет Нет Алло-ТКМ после индукции ремиссии АТО + ATRA

8 60 дней Да (на 60-й день), жива во 2-й ремиссии 25 мес 0,15 мг/кг Да, 30 дней 0,15 мг/кг, 2-недельные курсы Алло-ТКМ

9 60 дней Нет (на 28-й день) Да (на 60-й день), ремиссия 12 мес, умер в 3-м рецидиве 0,15 мг/кг Да, 12 мес 0,15 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

10 60 дней Да (на 60-й день), жив во 2-й ремиссии 16 мес 0,15 мг/кг ^ 0,1 мг/кг Да, 4+ мес 0,15 мг/кг, 2-недельные курсы Ауто-ТКМ во 2-й молекулярной ремиссии

11 60 дней, 2 курса Не достигнута молекулярная ремиссия, жив 10 мес 0,15 мг/кг Нет Нет Нет

Примечание. Б/э - без эффекта.

составить 77-87 % . В российском педиатрическом исследовании ОПЛ-2003 ОВ и бессобытийная выживаемость при использовании такого подхода в лечении рецидивов ОПЛ составили 93 и 76 % . Существует также и проблема резистентности к лечению АТО. В частности, точечные мутации в домене В2 гена PML были выявлены в клетках ОПЛ у больных с рефрактерностью к ATO. Мутация приводит к нарушению связывания ATO с PML, что препятствует дальнейшей деградации PML-RARA . Имеются данные об эффективности бортезомиба в сочетании с ATO в экспериментах in vitro и in vivo в клеточных линиях ОПЛ, рефрактерных к монотерапии, в том числе за счет индукции в клетках механизма аутофагии. Авторы этих экспериментов инициировали клиническое исследование сочетания бортезомиба и ATO у больных с рецидивами ОПЛ, было продемонстрировано быстрое достижение 2-й молекулярной ремиссии (медиана - 45 дней) у всех 11 включенных пациентов .

В нашем небольшом ретроспективном исследовании рецидивы ОПЛ были, как правило, поздние (медиана - 19 мес), что соответствует и мировому опыту при условии использования химиотерапии в сочетании с ATRA в лечении впервые выявленного ОПЛ . В отличие от поздних рецидивов других вариантов острых миелоидных лейкозов программа 7+3 Ida малоэффективна. Программа интерферон а + ATRA неэффективна даже в лечении молекулярных рецидивов ОПЛ. ATO в нашем исследовании оказался эффективным у 7 из 11 пациентов. Тот факт, что из 5 больных, которым проводились 60-дневные курсы ATO (и у которых в результате была достигнута ремиссия), у 3 пациентов на сроке лечения 28-30 дней не был достигнут эффект, говорит о том, что длительность индукции должна составлять не менее 60 дней. У боль-

ных с рецидивами ОПЛ из группы высокого риска результаты лечения с использованием АТО без трансплантации костного мозга неудовлетворительные. Роль трансплантации костного мозга в лечении этой группы пациентов особенно значима. В группе низкого риска возможно достижение продолжительных ремиссий, в том числе и без выполнения трансплантации.

Остается не вполне понятной роль ATRA в сочетании с ATO. Возможно, сочетание ATO с ATRA является более эффективным методом лечения рецидивов ОПЛ, чем монотерапия ATO, хотя рандомизированных исследований, сравнивающих монотерапию ATO и сочетание его с ATRA в лечении рецидивов ОПЛ, проведено не было. В лечении случаев ОПЛ, резистентных к ATO, в будущем возможно использование новых препаратов, в частности сочетания ATO и бортезомиба.

В заключение следует сказать, что препарат ATO является высокоэффективным в лечении больных с рецидивами ОПЛ. Не может не вызывать сожаления то, что он до сих пор не зарегистрирован в России. Сегодня в каждом отдельном случае требуется специальное разрешение Минздрава России на ввоз незарегистрированного препарата. Тот факт, что рецидивы ОПЛ развиваются на поздних сроках наблюдения, говорит о необходимости длительного молекулярного мониторинга на протяжении нескольких лет у больных в 1-й ремиссии ОПЛ. Приоритетом лечения и молекулярных, и костномозговых рецидивов ОПЛ являются достижение 2-й молекулярной ремиссии на терапии ATO в сочетании с ATRA длительностью 60 дней, консолидация ATO + ATRA (30-60 дней, 2-3 курса), выполнение затем ауто-ТКМ с последующей поддерживающей терапией ATO + ATRA 14-дневными курсами в течение 1 года.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sun H.D., Ma L., Hu X.C., Zhang T.D. Ai-Lin I treated 32 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Integr Chin West Med 1992(Chinese);12:170.

2. Zhang P., Wang S.Y., Hu L.H. et al. Arsenic trioxide treated 72 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Hematol 1996;2:58.

3. Zhou J. Arsenic trioxide: an ancient drug revived. Chin Med J (Engl) 2012;125(19):3556-60.

4. Alimoghaddam K. A review of arsenic trioxide and acute promyelocytic leukemia. Int J Hematol-Oncol & Stem Cell Res 2014;8(3):44-54.

5. Mathews V., Chendamarai E., George B. et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia with single-agent arsenic trioxide. Medi-terr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011056.

6. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. Программное лечение острых лейкозов. М., 2002. С. 88-101. .

8. Shen Z.X., Chen G.Q., Ni J.H. et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics

in relapsed patients. Blood 1997;89(9):3354-60.

9. Hu J., Shen Z.X., Sun G.L. et al. Long-term survival and prognostic study in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, chemotherapy, and As2O3: an experience of 120 patients at a single institution. Int J Hematol 1999;70(4):248-60.

10. Shigeno K., Naito K., Sahara N. et al. Arsenic trioxide therapy in relapsed

or refractory Japanese patients with acute promyelocytic leukemia: updated outcomes of the phase II study and postremission therapies. Int J Hematol 2005;82(3):224-9.

11. Raffoux E., Rousselot P., Poupon J. et al. Combined treatment with arsenic trioxide and all-trans-retinoic acid in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia.

J Clin Oncol 2003;21(12):2326-34.

12. Lengfelder E., Lo-Coco F., Ades L. et al. Arsenic trioxide-based therapy of relapsed acute promyelocytic leukemia: updated results of the European registry of relapsed APL (PROMYSE). Blood 2013;122(21):1406.

13. Thirugnanam R., George B., Chendamarai E. et al. Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(11):1479-84.

14. Yanada M., Tsuzuki M., Fujita H. et al. Japan Adult Leukemia Study Group. Phase 2 study of arsenic trioxide followed by autologous hematopoietic cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 2013;121(16):3095-102.

15. Fujita H., Asou N., Iwanaga M. et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: a retrospective

analysis of JALSG-APL97. Cancer Sci 2013;104(10):1339-45.

or refractory acute promyelocytic leukemia treated with or without autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13(4):485-92.

17. Байдильдина Д.Д., Масчан М.А., Скоробогатова Е.В. и др. Рецидивы острого промиелоцитарного лейкоза у детей: опыт терапии с применением триоксида мышьяка и трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. Терапевтический архив 2010;7:20-5. .

18. Goto E., Tomita A., Hayakawa F. et al. Missense mutations in PML-RARA are critical for the lack of responsiveness

to arsenic trioxide treatment. Blood 2011;118(6):1600-9.

19. Ganesan S., Alex A.A., Chendamarai E. et al. Proteasome Activity is Dispensable for the Degradation of PML-RARa: Efficacy of Bortezomib Along with Arsenic Trioxide in the Treatment of Arsenic Sensitive and Resistant Acute Promyelocytic Leukemia. Blood 2014;124(21):3741.

20. Sokolov A., Parovichnikova E., Savchenko V. et al. Long Remissions after Late Relapse of Acute Myeloid Leukemia (AML) with Idarubicin + Cytarabine Conventional Doses Treatment. In: Acute Leukemias IX. Basic Research, Experimental Approaches and Novel Therapies.

W. Hiddemann, T. Buchner, J. Ritter et al. (eds.). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. Pp. 404-407.

Профессионально о болезнях
и их лечении

Я не боюсь!

сайт - сайт про болезни, где пациенты делятся своими историями

Оксид мышьяка инъекции

Показания к применению

Триоксид мышьяка используется для лечения острой промиелолейкозе (APL; тип рака, в котором слишком много незрелых клеток крови в крови и костном мозге) у людей, которые не были помогли другие виды химиотерапии или чьи улучшилось состояние, но Затем ухудшилась после обработки других типов химиотерапии. Триоксид мышьяка в классе лекарств, названных анти-neoplastics. Оно работает путем замедления или остановки роста раковых клеток.

Меры предосторожности

До получения мышьяка инъекции триоксида, скажите вашему доктору и фармацевту, если у вас аллергия на триоксида мышьяка или каких-либо других лекарственных препаратов. Расскажите своему врачу и фармацевту, что предписание и продаваемые без рецепта лекарства, витамины, пищевые добавки и травяные продукты, вы принимаете или планируете принимать. Не забудьте упомянуть лекарства, перечисленные в разделе Важное предупреждение. Ваш доктор может потребоваться изменить дозы ваших лекарств или тщательно следить за вами, побочных эффектов. Расскажите своему врачу, если у вас есть или когда-либо имели заболевания почек. если вы прибегните к хирургии, в том числе стоматологической хирургии, скажите, врач или стоматолог что вы получаете триоксид мышьяка.

Передозировка

В случае передозировки, позвоните в местный токсикологический центр 1-800-222-1222. Если жертва рухнула или не дышит, позвоните местные аварийные службы на 911. Симптомы передозировки могут включать в себя:

судороги
мышечная слабость
путаница

Побочные эффекты

Мышьяк инъекции триоксида может привести к увеличению сахара в крови. Позвоните своему врачу, если у вас есть какой-либо из следующих симптомов гипергликемии (высокий уровень сахара в крови):

сильная жажда
частое мочеиспускание
крайнего голода
слабость
затуманенное зрение

Если высокий уровень сахара в крови не лечить, серьезно, опасным для жизни состояние, которое называется диабетический кетоацидоз может развиваться. Получить медицинскую помощь сразу же, если у вас есть какой-либо из этих симптомов:

сухость во рту
тошнота и рвота
затрудненное дыхание
дыхание, которое пахнет фруктовый
снижение сознания

Мышьяк инъекции триоксида может вызвать побочные эффекты. Расскажите своему врачу, если любой из этих симптомов тяжелой или не уходят:

чрезмерная усталость
головокружение
головная боль
диарея
опухоль оружия, руки, ноги, лодыжки или нижних конечностей
зудящий

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Если вы испытываете любой из этих симптомов или тех, которые перечислены в разделе Важное предупреждение, позвоните своему врачу:

необычные помятости или кровотечения
рвота, что это кровавое или выглядит как кофе основания
стул, что черный и сиди или содержит ярко-красной крови
снижение мочеиспускание
крапивница
судороги

Мышьяк инъекции триоксида может вызвать другие побочные эффекты. Позвоните своему врачу, если у вас есть какие-либо необычные проблемы, принимая это medication.If вы испытываете серьезный побочный эффект, вы или ваш врач может отправить отчет Продовольственной и лекарствами администрации (FDA) MedWatch Неблагоприятные события отчетности программы онлайн [на HTTP: / /www.fda.gov/Safety/MedWatch ] или по телефону: .

Специальная диета

Если ваш врач говорит вам иначе, продолжить нормальную диету.

Дополнительная информация

Попросите вашего врача или фармацевта, если у вас есть какие-либо вопросы о мышьяка инъекции триоксида. Это важно для вас, чтобы сохранить письменный перечень всех рецепту и без рецепта (более-внебиржевом) лекарства, которые вы принимаете, а также любые продукты, такие как витамины, минералы, или других пищевых добавок. Вы должны довести этот список с вами каждый раз, когда вы посещаете врача или если вы ложитесь в больницу. Это также важная информация для проведения с вами в случае возникновения чрезвычайных ситуаций.