Перечень сахароснижающих средств настолько внушителен, что даже больные диабетом порой весьма плохо ориентируется в этом лекарственном многообразии. Шесть фармакологических групп, которые различаются механизмом действия и имеют собственные положительные и отрицательные стороны, и десятки препаратов, применяющихся при диабете 2-го типа, вносят путаницу в умы потребителей. Попробуем разложить все по полкам.

Шесть групп

Итак, современные пероральные гипогликемические средства относятся к одной из шести групп:

• Бигуаниды - основной представитель метформин, о котором мы уже писали .
• Производные сульфонилмочевины - глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид.
• Ингибиторы альфа-глюкозидазы - акарбоза, миглитол.
• Тиазолидиндионы, или глитазоны - пиоглитазон, энглитазон.
• Ингибиторы ДПП-4, или глиптины - ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин.
• Ингибиторы SGLT2 - дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин.

Несмотря на сложные для неискушенного потребительского восприятия названия фармакологических групп, механизм действия входящих в их состав препаратов довольно прозрачен, а преимущества и недостатки очевидны. И, отбросив страх перед терминами, познакомимся с ними поближе.

Производные сульфонилмочевины

Они «заставляют» организм вырабатывать (секретировать) инсулин, поэтому их иногда называют секретагогами.

Как работают? Производные сульфонилмочевины связываются с рецепторами, расположенными на мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это вызывает последовательность событий внутри клеток, результатом которой становится увеличение количества инсулина, вырабатываемого бета-клетками. Снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c - показателя, который отражает содержание глюкозы в крови за длительный период времени) в среднем на 1–2 %.

Кому назначают? Препараты этой группы назначают при диабете 2-го типа, когда уровень гликированного гемоглобина составляет выше 6,5 %. Как правило, к ним обращаются при отсутствии или недостаточном ответе на лечение метформином.

Преимущества:

• Доступная цена.
• Быстрое начало действия.
• Отсутствие влияния на уровень давления.
• Удобное дозирование.
• Снижение микрососудистых осложнений (ретинопатии, нейропатии).

Недостатки:

• Риск гипогликемий.
• Прибавка в массе тела.
• Низкая долгосрочность эффекта.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Препараты этой группы замедляют усвоение углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Снижают уровень HbA1c на 0,5–0,8 %.

Как работают? Механизм действия основан на блокировании кишечных ферментов - альфа-глюкозидазы, - которые участвуют в расщеплении сахаридов.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют, когда возникают сложности с контролем уровня глюкозы после еды.

Преимущества:

• Способность снижать уровень глюкозы после еды (постпрандиальной), особенно в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
• Низкий риск гипогликемий.
• Отсутствие влияния на массу тела.
• Снижение уровня триглицеридов.

Недостатки:

• Невысокая сахароснижающая активность.
• Побочные эффекты со стороны ЖКТ.
• Неудобное дозирование (необходимость в частом подборе, титрации дозы).
• Высокая стоимость.

Тиазолидиндионы

Препараты этой группы повышают чувствительность организма к инсулину, поэтому иногда они называются инсулиновыми сенситайзерами. Уровень HbA1c при приеме тиазолидиндионов снижается на 0,5–1,4 %.

Как работают? Тиазолидиндионы связываются с рецепторами PPARg, которые обнаруживаются в печени, эндотелии сосудов, жировой и мышечной тканях. Это приводит к увеличению синтеза белков, участвующих в обмене глюкозы.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют в случаях, когда метформин или производные сульфонилмочевины плохо переносятся или не позволяют компенсировать диабет.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Долгосрочный эффект.
• Повышение уровня «хорошего» холестерина, снижение уровня триглицеридов (пиоглитазон).
• Снижение риска ишемической болезни сердца (пиоглитазон).

Недостатки:

• Прибавки в массе тела.
• Задержка жидкости в организме.
• Способствуют разрушению костной ткани, частым переломам костей.
• Повышение уровня «плохого» холестерина.
• Высокая стоимость.

Ингибиторы ДПП-4

Это достаточно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, позволяющих снизить уровень HbA1c на 0,5–0,8 %, а также уменьшить массу тела.

Как работают? Препараты этого класса блокируют действие фермента ДПП-4, который разрушает группу желудочно-кишечных гормонов - инкретинов. Инкретины помогают стимулировать выработку инсулина, когда это необходимо (к примеру, после еды), а также снизить продуцирование печенью глюкагона, когда он не нужен (во время пищеварения). Кроме того, они замедляют пищеварение и снижают аппетит.

Кому назначают? Ингибиторы ДПП-4 считаются препаратами второй или третьей линии. Их применяют, если лечение метформином, производными сульфонилмочевины не дало желаемого результата. Часто они становятся альтернативой тиазолидиндионам.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Хорошая переносимость.
• Снижение аппетита (применяются при повышенной массе тела или ожирении).

Недостатки:

• Не столь интенсивное снижение HbA1c в сравнении с препаратами других групп.

Ингибиторы SGLT2

Самый новый класс сахароснижающих препаратов. Их действие основано на способности «помогать» почкам снижать уровень глюкозы в крови. Одобрены одной из самых авторитетных организаций в области здравоохранения в мире, Американской администрацией по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA), для лечения диабета в 2013 году.

Как работают? Почки постоянно фильтруют глюкозу из крови, после чего она снова возвращается в кровяное русло - происходит реабсорбция глюкозы. В этом процессе участвуют белки, которые называются натрий-глюкозными котранспортерами глюкозы, - SGLT1 и SGLT2. Ингибиторы SGLT2 блокируют белки второго типа, вследствие чего меньше глюкозы вновь возвращается в кровь, а больше - выводится из организма с мочой.

Кому назначают? Препараты этой группы применяются при недостаточном ответе на лечение метформином и инсулином. Они не рекомендуются больным с нарушением функции почек (нефропатией), поскольку в таких случаях снижается эффективность ингибиторов SGLT2.

Преимущества:

• Высокая сахароснижающая активность.
• Снижение массы тела.

Недостатки:

• Риск инфекций мочевого тракта.
• Риск гипогликемий.
• Высокая стоимость.

Марина Поздеева

Фото istockphoto.com

Сахарный диабет – хроническая болезнь, связанная с нарушением метаболических процессов, следствием которой, является повышенный уровень сахара в крови. Диабет 2 типа более распространенное заболевание, чем диабет 1 типа. С помощью современных методик институты здравоохранения изобрели лекарства от диабета 2 типа нового поколения, которые существенно облегчают жизнь человека больного данным видом заболевания.

Лечение медикаментами — необходимая составляющая жизни человека с диабетом 2 типа потому, что не все больные могут придерживаться диеты и заниматься спортом.

Препараты от сахарного диабета делятся на категории:

1. Средства, которые устраняют устойчивость к инсулину: тиазолидиндионы, бигуаниды.
2. Препараты, которые стимулируют синтез инсулина: глинды, сульфанилмочевина.
3. Комбинированные вещества: инкретиномиметики, ингибиторы б-глюкозидазы, ингибитор дипептидилпептидазы.

Бигуаниды

Лекарства, содержащие в своем составе действующее вещество метформин. Данные препараты направлены на уменьшение устойчивости организма к инсулину.

Преимущества бигуанидов:

• понижение синтеза глюкозы из белков и жиров;
• переработка глюкогена;
• повышение чувствительности к инсулину;
• увеличение запаса глюкозы в печени в виде гликогена.

Препараты такого типа вызывают побочные эффекты, обычно они длятся не больше двух недель. К нежелательным реакциям на бигуаниды относятся:

1. Тошнота и рвота.
2. Металлический привкус во рту.
3. Нарушение стула (диарея).

Важно! Если побочные реакции присутствуют больше 14 дней, следует немедленно обратиться к врачу.

Сульфонилмочевина

Сульфомочевины – сахароснижающие препараты, благодаря своей высокой биологической активности, активизируют бета-клетки поджелудочной железы, что приводит к выработке инсулина. Данные лекарственные средства в первую неделю лечения принимают малыми дозами, постепенно увеличивая до требуемого количества.

К побочным реакциям от сульфонилмочевины относят:

• гипогликемию;
• кожные высыпания, жжение, зуд;
• нарушения желудочно-кишечного тракта;
• интоксикацию печени.

Тиазолидионы (глитазоны)

Вещества, активизирующие рецепторы жировых клеток и мышц, повышая чувствительность к инсулину. Препараты с содержанием тиазолидионов помогают активно усваивать глюкозу печенью и мышцами.

Несмотря на достоинства данных лекарственных веществ, тиазолидионы имеют такие противопоказания:

• беременность и период лактации;
• увеличение печеночных трансаминаз (ферменты) более чем в три раза;
• сердечная недостаточность, которая может перерасти в хроническую форму.

Глиниды (прандиальные регуляторы)

Глиниды – это вещества короткого действия, применяются для активной стимуляции выработки инсулина. Прандиальные регуляторы контролируют содержание глюкозы в крови после приема пищи.

Единственным побочным действием при приеме прандиальных регуляторов является повышение массы тела.

Внимание! Глиниды противопоказаны при патологии печени, а также при нарушении метаболических процессов организма.

Инкретиномиметики

Препараты комбинированного действия — увеличивают выработку инсулина и подавляют секрецию глюкагона, поддерживая нормальный уровень сахара в крови. Во время приема данных препаратов переваривание еды в желудке происходит намного медленнее, что позволяет дольше иметь чувство насыщения.

Главный побочный эффект – это тошнота, она может продлиться до двух недель с начала приема лекарств.

Ингибиторы альфв-глюкозидазы

Ключевые вещества в лечении заболевания диабета. Высокоэффективные лекарственные средства, соединяясь с особенными ферментами, расщепляют углеводы, уменьшая скорость их усвоения, что устраняет резкие колебания сахара в крови после приема пищи.

Ингибиторы α-глюкозидазы благоприятно воздействуют на поджелудочную железу и не попадают в кровь, поэтому данные вещества не влияют на синтез инсулина.

Ингибитор дипептидилпептидазы

Препарат существенно снижает уровень глюкозы в плазме как натощак, так и после еды. Ингибитор нормализует показатели гемоглобина, улучшает функции бета-клеток и отличается продолжительным действием. Основное достоинство средства — он не способствует повышению массы тела, что немало важно для больных с ожирением.

Стимуляторы выработки инсулина

Каждое лекарство, которое применяется при лечении сахарного диабета, имеет свои особенности, но главная функция у них – понижение показателей сахара в крови. К основным препаратам стимулирующим выработку инсулина относятся:

1. Манинил – оказывает влияние на поджелудочную железу, которая вырабатывает инсулин в требуемом количестве.
2. Диабетон – помогает вырабатывать инсулин, активизируя поджелудочную железу с помощью бета-клеток.
3. Глюренорм – применяют при сопутствующих заболеваниях, к примеру, помимо сахарного диабета у больного имеются проблемы с почками.
4. Амарил – высвобождает инсулин непосредственно из бета-клеток поджелудочной железы. Амарил новый препарат, его иногда применяют комплексно с инсулином.

Медикаменты нового поколения

Новые лекарственные препараты улучшенной формы созданы не только для того, что бы облегчить состояние здоровья больного сахарным диабетом, но и исключить из списка приема лишние вспомогательные лекарства.

Метформин

Средство нового поколения для лечения диабета 2 типа. Пользуется популярностью среди медработников, которые в первую очередь назначают пациентам метформин или препараты-аналоги. Лекарства-аналоги разнятся только в том, что помимо главного вещества метформина, имеют в составе вспомогательные компоненты.

Преимущества метфомина:

1. Повышает чувствительность тканей к инсулину.
2. Снижает поступление глюкозы напрямую из печени в кровь.
3. Отсутствие гипогликемии.
4. Профилактика атеросклероза.
5. Уменьшение массы тела.
6. Можно употреблять комплексно с другими сахаропонижающими препаратами.

К нежелательным реакциям после приема метформина относятся:

• перебои в работе желудочно-кишечного тракта;
• лактатоцидоз (резкое повышение молочной кислоты в организме, может спровоцировать затруднение дыхания и потерю сознания);
• дефицит витамина В12.

Важно! Метформин противопоказано принимать больным с сердечной недостаточностью, которые имею заболевания печени или дыхательной системы.

Ингибиторы ДПП-4

Лекарственные препараты, у которых отсутствует влияние на формирование инсулина, защищают глюкагоно-подобный полипептид 1 (ГПП-1) от разрушения ферментом ДПП-4. ГПП-1 – гормон, который вырабатывается кишечником, восстанавливает бета-клетки, действует на выработку инсулина и снижает постоянную потребность в пище.

Полипептид 1 провоцирует выработку инсулина, который снижает уровень сахара в организме и блокирует развитие глюкагона, что не мешает инсулину оказывать свое действие.

Положительные свойства препарата:

1. Отсутствие развития гипогликемии.
2. Улучшает работу поджелудочной железы.
3. Стабилизируют содержание глюкозы в крови.
4. Не увеличивают вес.
5. Можно комбинировать с приемом практически всех иных лекарств.

Побочный эффект – боли в области брюшной полости и таза.

Ингибиторы ДПП-4 противопоказаны больным с патологиями печени и почек.

Глибенкламид

Гипогликемическое вещество, производное сульфонилмочевины, активирует бета-клетки поджелудочной железы для синтеза инсулина. Препарат возобновляет выработку гормона поджелудочной железы, повышает чувствительность тканей и клеток к нему. Глибенкламид стоит употреблять три раза в день перед приемом пищи.

Минусы данного препарата:

• повышает массу тела;
• понижает сахар ниже нормы;
• приводит к истощению бета-клеток;
• опасность перехода заболевания из 2 типа в 1 тип диабета.

Побочные действия

Во время длительного лечения медикаментозные препараты доставляют больному массу неудобств и такие трудности:

• из-за жестких рекомендаций приема лекарств, требуется соблюдать определенные ограничения в еде;
• некоторые препараты-аналоги действуют после приема короткое время;
• лекарственные средства в виде инъекций трудно делать себе самому;
• набор веса (наращивание жировой массы) при приеме препаратов от диабета.

Внимание! Правильно подобранные медикаменты для лечения заболевания помогают улучшить состояние больного человека, свести к минимуму риск побочных эффектов или развитие сопутствующих заболеваний.

Если не следовать назначениям врача и халатно относится к приему препаратов или злоупотреблять ими, это грозит серьезными последствиями для организма:

1. Почечная недостаточность.
2. (ухудшение зрения, воспаление сетчатки глаза).
3. Омертвение и гноение тканей, потеря конечностей ().
4. Гликемическая кома.
5. Инфаркт.
6. Инсульт.

Разновидность препаратов сегодня помогает поддерживать здоровье больных диабетом 2 типа на высоком уровне. При этом каждое лекарство имеет плюсы и минусы, оказывает разное воздействие на организм. Поэтому, помимо медикаментозного лечения стоит тщательно следить за своим питанием, придерживаться диеты, если это необходимо, вести здоровый образ жизни и, по возможности, заниматься спортом.

Резюме

СД - не только тяжелая инвалидизирующая патология, занимающая 4-е место среди опаснейших заболеваний человечества, но и утрата работоспособности, резкое ухудшение качества жизни, значительные финансовые затраты. Каждый год по причине СД около 700 тыс. пациентов теряют зрение, 1 млн - способность передвигаться, 4 млн уходят из жизни.

Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется, с одной стороны, значительным ростом заболеваемости СД 2-го типа, а с другой - недостаточной эффективностью существующих методов терапии.
В связи с этим все актуальнее становятся разработка и внедрение новых препаратов для лечения СД 2-го типа. Роль инновационных препаратов, способных влиять на дисфункцию островков поджелудочной железы и тем самым воздействовать на патогенез заболевания, становится все более значимой и требует пристального рассмотрения.

Со 2 по 4 июня в г. Харькове проходила 54-я Научно-практическая конференция «Украинская школа эндокринологии», в рамках которой 2 июня был проведен Консультативный совет экспертов по актуальным вопросам эндокринологии. Его тема звучала так: «ДПП-4 ингибиторы. Нужны ли они в практике врача-эндокринолога?». На заседании присутствовали ведущие специалисты в области эндокринологии: сотрудники Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины (г. Харьков) — заместитель по лечебно-организационной работе Института А.В. Казаков; профессор, областной эндокринолог, руководитель отделения общей эндокринной патологии Н.А. Кравчун, профессор Ю.И. Караченцев, профессор О.О. Хижняк, а также руководитель клинического отдела Центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов МЗ Украины, профессор, д.м.н. В.И. Панькив; завкафедрой диабетологии Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, д.м.н., профессор Б.Н. Маньковский; главный эндокринолог г. Киева Г.П. Михайличишин; главный эндокринолог г. Днепропетровска Е.Н. Марцинник.

Мероприятие было подготовлено в интересном, необычном формате: каждому из экспертов было предложено высказать свое мнение по ряду вопросов и сделать свой вывод.

Модератором Совета экспертов была профессор Нона Александровна Кравчун, которая представила данные исследований по проблеме применения нового класса препаратов в лечении СД 2-го типа.

Насколько актуальна проблема заболеваемости СД 2-го типа в мире и в Украине?

Профессор Александр Викторович Казаков:
— На конец 2009 года в мире зафиксировано 355 млн больных сахарным диабетом. По прогнозам, к 2030 году их количество возрастет до 430 млн. Ежегодно диабет забирает 4 млн жизней и является основной причиной слепоты, инфарктов, инсультов, почечной недостаточности и ампутации. На сегодняшний день зарегистрировано около 7 % взрослого населения, больного диабетом. Регионом с самой высокой распространенностью заболевания является Северная Америка, в которой зафиксировано 10,2 % взрослых больных, а затем — Ближний Восток и североафриканские регионы, где болеют диабетом 9,3 % взрослого населения.

В Индии проживает самое большое количество больных диабетом — 50,8 %, в Китае — 43,2 %, в США — 26,8 %, в России — 9,6 %, в Бразилии — 7,6 %, в Германии — 7,5 %, в Пакистане — 7,1 %, в Японии — 7 %, в Индонезии — 7 %, в Мексике — 6,8 %.

В Украине по состоянию на 01.01.2010 г. — 9083 тыс. больных СД, это 2 % от общего населения, из них — 186 тыс. инсулинозависимых. 85 % — больные СД 2-го типа. Ежегодный прирост больных диабетом обоих типов в Украине (согласно данным проведенного нами с 2004 по 2009 г. исследования) составляет 50-60 тыс. человек. Однако стоит заметить, что при этом на каждого учтенного больного приходится 3-4 неучтенных.

Существуют ли традиционные подходы к лечению СД 2-го типа? Реально ли контролировать данное заболевание?

— Учитывая сложившуюся ситуацию, мы должны задуматься о том, насколько эффективны традиционные подходы к лечению и под контролем ли диабет. На этот вопрос трудно ответить однозначно. Очень большое количество пациентов не знают о своем заболевании, в половине случаев диагностика осуществляется на поздних стадиях. Потеря инсулинсекретирующей функции β-клеток составляет 4 % в год. Зачастую к моменту установления диагноза СД 2-го типа функция β-клеток снижена на 50 %. Через 9 лет после дебюта только 25 % больных, получающих монотерапию максимальными дозами, сохраняют удовлетворительный контроль гликемии. При этом неуклонно прогрессирует снижение массы β-клеток.

Мы должны помнить, что контроль гликемии является профилактикой осложнений заболевания.

Снижение гликозилированного гемоглобина на 1 % дает возможность снизить смертность от осложнений СД на 21 %, вероятное развитие инфаркта миокарда — на 14 %, микрососудистые осложнения — более чем на 37 %, болезни периферических сосудов — на 43 % (по данным UKPDS — Британского проспективного исследования СД 2-го типа, 2000 г.). Безусловно, наша тактика должна быть направлена на компенсацию углеводного обмена. Мы не должны забывать о том, что основное количество больных СД имеют избыточную массу тела, пациенты не всегда следуют рекомендациям врача в плане диетического режима, не придерживаются диеты. Поэтому в лечении СД 2-го типа нужно следовать официально принятым алгоритмам с учетом всех рекомендаций и Американской, и Европейской диабетологических ассоциаций.

Очень важной является проблема развития гипогликемии у больных СД 2-го типа на фоне приема сахароснижающих лекарственных средств. Было отмечено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемия возникает в связи с применением инсулина и препаратов сульфонилмочевины. Тяжелая гипогликемия имеет выраженные клинические проявления, однако легкая и умеренная может быть бессимптомной. В когорте пациентов, страдающих СД, по данным непрерывного мониторинга уровня глюкозы в крови, более чем у 50 % имеют место бессимптомные (нераспознанные) эпизоды гипогликемии (A. Chico et al. // Diabetes Care. — 2003). Однако даже бессимптомная гипогликемия может подвергать пациентов существенному риску. Гипогликемия может стать препятствием на пути к соблюдению схемы лечения. Боязнь гипогликемии является дополнительным препятствием для достижения контроля. В исследовании у пациентов с СД 2-го типа продемонстрировано наличие страха гипогликемии и увеличение числа случаев легкой или умеренной и тяжелой гипогликемии (S.A. Amiel et al. // Diabet Med. — 2008). Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (2008), целевой уровень гликозилированного гемоглобина должен быть максимально приближен к нормальному значению, без значимой гипогликемии. Эпидемиологические исследования указывают на добавочное (хотя в абсолютных цифрах и небольшое) преимущество снижения уровня HbA1c с 7 % до нормального диапазона. Таким образом, целевой уровень HbA1c у конкретных пациентов должен быть максимально близок к нормальному (менее 6 %) и не сопровождаться значимой гипогликемией.

В связи с этим успех сахароснижающей терапии зависит от четырех основных факторов: контроля гликемии, отсутствия гипогликемий, сохранения функции β-клеток, контроля массы тела пациентов.

Необходимы ли новые препараты для лечения СД 2-го типа?

Профессор Владимир Иванович Панькив:
— К сожалению, на сегодняшний день в Украине не существует терапии, которая замедлила бы снижение функционирования β-клеток в течение длительного периода, а специалисты-эндокринологи еще далеки от возможности применять для каждого больного патогенетическую терапию, которая бы полностью нормализовала нарушение углеводного обмена.

Однако в мировой практике уже имеется опыт применения современных препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Так, 23-26 мая состоялся V Всероссийский диабетологический конгресс, в рамках которого был проведен сателлитный симпозиум по применению препаратов ДПП-4. Уже давно известен тот факт, что увеличение уровня циркулирующего глюкагоноподобного пептида может улучшать функции структурных клеток. Безопасность нового класса препаратов подтверждается тем, что новые препараты не действуют на уровень гликемии у здоровых людей. Они имеют хорошие показатели по влиянию на функции b-клеток, сахароснижающую активность, массу тела, ЖКТ и по соотношению цена/качество.

Профессор Евгений Николаевич Марцинник:
— Как уже говорилось выше, больных сахарным диабетом много — заболевание носит характер эпидемии. И, к сожалению, очень большая часть больных страдает декомпенсированным диабетом. С течением времени у больных диабетом второго типа снижается выработка инсулина и заболевание прогрессирует. Если на начальном этапе пациенту для компенсации достаточно одного препарата, то с течением времени необходимо добавлять в схему лечения второй препарат, а затем и третий. Это отражено в алгоритмах лечения, которые нам известны как шаг 1, шаг 2, шаг 3. Часто на первом этапе рекомендуется метформин, на втором этапе его нужно комбинировать с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4.

Если бы мы выявляли диабет через месяц после его развития, для его коррекции достаточно было бы назначения монотерапии, однако в реальной ситуации часто приходится стартовать с комбинированной терапии, так как заболевание выявляется на поздних стадиях. Ввиду всего этого новые группы препаратов для лечения сахарного диабета нам в Украине просто необходимы.

Насколько важна роль инкретинов?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Гормоны, о которых мы сегодня говорим, — это инкретины, группа, хорошо известная диабетологам и эндокринологам. Они способствуют секреции инсулина только в ответ на прием пищи. Самым активным из них является глюкагоноподобный пептид, однако он обладает кратковременным эффектом, поскольку в течение очень короткого времени расщепляется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Поэтому необходим класс ингибиторов ДПП-4, который поддерживает эффекты глюкагоноподобных пептидов.

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling выделили фактор, вырабатываемый в тонком кишечнике, который стимулирует секрецию поджелудочной железы. В 1932 г. появился термин «инкретин». В 1964 г. был отмечен эффект инкретина при пероральном введении глюкозы (Mclntyre, Erick). В 1973 г. выделен ГИП — первый инкретин человека. В 1986 г. отмечено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа (M. Nauck). В 1987 г. открыт ГПП-1 — инкретин человека. Только в 1995 году установлено, что фермент ДПП-4 расщепляет ГПП-1 и ГИП. Таким образом, создание ингибитора этого фермента обеспечивает физиологический контроль гликемии, т.е. выработку инсулина исключительно в ответ на гипергликемию после приема пищи и подавление глюкагона.

На рис. 1 представлен механизм действия ингибитора ДПП-4 ситаглиптина.

Инкретины регулируют выделение инсулина и глюкагона в ответ на повышение уровня глюкозы в крови.

Насколько эффективно сочетание ингибиторов ДПП-4 с метформином?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Ингибиторы ДПП-4 показали хорошую эффективность в комбинации с метформином.

Комбинация ситаглиптина и метформина комплементарно действует на все 3 основных нарушения при сахарном диабете 2-го типа: дисфункцию β-клеток, инсулинорезистентность, избыточную продукцию глюкозы печенью. Ситаглиптин улучшает маркеры функции β-клеток и увеличивает синтез и секрецию инсулина, опосредованно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя секрецию глюкагона α-клетками. Метформин действует как инсулиновый сенситайзер (в печени больше, чем в периферических тканях), напрямую значительно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя глюконеогенез и гликогенолиз. Обратим внимание на таблицы сочетаемости ингибиторов ДПП-4 с метформином. Совместный прием ситаглиптина и метформина у здоровых взрослых повышает уровни активного ГПП-1 сильнее, чем каждый из этих препаратов в отдельности (рис. 2).

Характерно, что наилучшие показатели снижения гликозилированного гемоглобина отмечаются в группе с высокими значениями (рис. 3).

Имеются ли недостатки у препаратов нового класса — ингибиторов ДПП-4?

Профессор Борис Никитович Маньковский:
— Вопрос, который активно обсуждается, но к которому я как клиницист отношусь с осторожностью, — это влияние ингибиторов ДПП-4 на β-клетки. Для подтверждения этого факта необходимы серьезные исследования, в которых должно быть показано, что больные, получающие этот препарат, могут находиться без инсулина определенное количество лет или месяцев.

По данным многих исследований, проблема, связанная с приемом новых препаратов, о которой мы должны знать и информировать пациентов, — это возможность развития панкреатита. При этом заметим, что панкреатит в западной литературе — это не панкреатит в нашем понимании. У нас могут поставить этот диагноз, когда человек прекрасно себя чувствует и его тошнит раз в месяц от грамма съеденного сала, а в западной медицине панкреатит — это жизне-угрожающее состояние, требующее неотложной помощи. Сейчас зафиксированных случаев панкреатита, связанных с приемом препарата, немного, и мы будем надеяться, что их и останется немного. На сегодня соотношение риск/польза склоняется в сторону пользы.

Еще одним недостатком является слабый сахароснижающий эффект. Эти препараты при применении в качестве монотерапии могут быть эффективны только на начальных стадиях заболевания. Метформин способствует снижению уровня глюкозы на 1,5-2 %, а ингибиторы ДПП-4 — в лучшем случае на 1 %. В общем, это немало. И у людей с рано выявленным сахарным диабетом (к примеру, если уровень глюкозы в крови cоставляет 5,7 ммоль/л) может быть достаточно такой монотерапии. Однако при HbA1c 9 % или 10 % монотерапии, конечно же, недостаточно. При таких показателях обосновано назначение комбинированной терапии. А вот при комбинации с метформином ингибиторы ДПП-4 действительно показывают хороший результат, поскольку при такой терапии у врача появляется возможность воздействовать на все звенья патогенеза диабета.

Являются ли ингибиторы ДПП-4 новой модной таблеткой или научно обоснованной необходимостью? Что нового может привнести терапия СД-2 типа ингибиторами ДПП-4?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Подведя итоги, еще раз скажем о преимуществах и недостатках ингибиторов ДПП-4.

Преимущества (по данным, полученным 20 мая 2010 года):
— улучшают компенсацию углеводного обмена, положительно влияют на функции β-клеток;
— минимальный риск развития гипогликемических состояний;
— не влияют на массу тела;
— применяются в самых различных сочетаниях с другими препаратами;
— достаточно хорошо переносятся пациентами.

Отрицательные стороны:
— отсутствует длительный опыт клинического применения;
— нет данных о влиянии на сердечно-сосудистую и иммунную системы.

На сегодняшний день проведено 25 исследований ингибиторов ДПП-4. Серьезных побочных действий установлено не было. Можно сделать вывод о том, что снижение гликозилированного гемоглобина, предотвращение повышения массы тела без гипогликемического эффекта делает ингибиторы ДПП-4 препаратами выбора при использовании у пациентов на ранних стадиях СД 2-го типа. Они улучшают гликемический контроль как при монотерапии, так и в комбинации, но максимальная эффективность их доказана в комбинации с метформином.

Дискуссия была очень интересной и проходила на высоком научном уровне, эксперты делились своими соображениями и опытом участия в клинических исследованиях и единодушно пришли к мнению, что класс ингибиторов ДПП-4 будет очень востребованным для врачей-эндокринологов и их пациентов в Украине. Их доказанная эффективность обеспечивается физиологической регуляцией уровня глюкозы в крови, что приводит к наиболее важному клиническому эффекту — достижению компенсации заболевания (снижение HbA1с).

Лечение сахарного диабета — это трудная задача, не имеющая однозначных решений и подходов. Однако надежда на позитивные перемены есть, ведь наука не стоит на месте и в арсенале украинских медиков сегодня имеются все препараты, которые широко применяются в медицине развитых стран. Вдумчивый подход, осмысление и внедрение передового опыта, несомненно, откроют новые горизонты для больных СД и лечащих врачей.

Подготовила Наталья МЯГКОВА

Вилдаглиптин: первый инновационный ингибитор ДПП-4

Эдвин Виллхауэр (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA) под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова

В статье представлен обзор этапов научного поиска новой молекулы для лечения сахарного диабета 2 типа - ингибитора дипептидил-пептидазы 4 типа (ДПП-4) вилдаглиптина - компанией «Новартис». Представлены данные о специфичности и селективности действия данной молекулы, а также данные сравнительного анализа с другими препаратами этой группы (ситаглиптином).

Ключевые слова: ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4), вилдаглиптин, Новартис

Vildagliptin: the first innovative DDP-4 inhibitor

Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA

A review of the main stages of investigation undertaken by Novartis Pharmaceuticals in search of a new molecule for the treatment of type 2 diabetes mellitus, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor (Vildaglyptin). The data on specificity and selectivity of the action of this molecule are presented along with the results of its comparison with another agent of this group (sitagliptin).

Key words: dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, vildagliptin, Novartis

Йалеко не все представляют себе, насколько тернист путь ученого к созданию новых лекарственных препаратов. Процесс изобретения и вывода новых молекул на олон препятствий и напоминает езду на американских горках с высоченными взлетами и глубокими падениями.

Выбор кандидата для нового лекарства очень сложен. Открытию новой эффективной молекулы предшествует масса неудач, скрытых в лабораториях и невидимых общественности. На рынок выходят победители - молекулы, преодолевшие все преграды на пути к пациенту, доказавшие свою эффективность и безопасность в большом количестве клинических испытаний.

Изобретению каждой молекулы предшествуют долгие исследования в области механизмов развития заболевания, на коррекцию которых будет направлено будущее лекарство.

Ранее наибольший интерес на поле сахароснижающих препаратов представляло создание более эффективных сенситай-зеров к инсулину. В настоящий момент фокус исследований сместился к самой сути патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД2), а именно - дисфункции островковых клеток поджелудочной железы. Важно понимать, что для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе необходимо как достаточное количество инсулина, так и нормальное количество глюкагона. При дисфункции в- и а-клеток возникает дисбаланс инсулин/глюкагон, и избыточная секреция глюкагона а-клет-ками приводит к высвобождению эндогенной глюкозы клетками печени и усилению гипергликемии. В то же время имеющаяся при СД2 инсулинорезистентность проявляется в снижении утилизации глюкозы тканями, повышении секреции инсулина для компенсации гликемии, что приводит к истощению оставшихся резервов поджелудочной железы.

Так как современные сахароснижающие препараты не могут остановить прогрессирующее снижение островковой функции, то перед учеными стояла задача найти средство, обеспечивающее протекцию уязвимым в-клеткам. Их взгляды обратились к инкретинам - гормонам желудочно-кишечного тракта, вырабатываемым в ответ на прием пищи и вызывающим стимуляцию секреции инсулина.

La Barre и Still впервые предложили термин «инкретины» в 1930 г. В конце 1980-х гг. прошлого века несколько исследовательских групп в разных странах мира совершенно независимо друг от друга установили, что наиболее мощным инкретином у людей является вещество, подобное глюкагону, глюкагонопо-добный пептид-1 (ГПП-1). Его секреция происходит только

при поступлении в организм нутриентов, в основном углеводов, что обусловливает глюкозозависимое действие инкретинов. В физиологической концентрации ГПП-1 воздействует именно на островковые клетки: он усиливает секрецию инсулина в-клетками поджелудочной железы, ингибирует секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы, улучшает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями . Но, что самое важное, помимо быстрых эффектов ГПП-1 в экспериментальных работах было доказано положительное влияние инкретинов на биосинтез инсулина, дифференциацию и снижение апоптоза в-клеток . Это позволяет не только контролировать заболевание в настоящий момент, но и замедлить прогрессирование СД2.

Существенным недостатком ГПП-1 является его быстрое разрушение (в течение 2 минут) под действием фермента дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4). При микрографии, окрашенной иммуногистохимическим методом подвздошной кишки человека, видно, как ГПП-1 сохраняется в клетках кишки в активной (7-36) форме амида, но деградирует под действием фермента ДПП-4 сразу же, как только попадает в кровеносные сосуды в области внутренней выстилки эндотелия. Соответственно, в кровоток ГПП-1 попадает в основном в своей неактивной (9-36) форме. Действительно, исследования на изолированной подвздошной кишке свиньи показали, что более чем 50% только что образованного ГПП-1 разрушается к тому времени, как он покидает местную венозную капиллярную сеть .

В эксперименте ингибирование ДПП-4 повышает уровень циркулирующего ГПП-1 в 4-5 раз. Клиническое приложение эта идея получила в 1995 г., когда Jens Holst и Caroline Deacon предложили использовать ингибиторы ДПП-4 в лечении СД2. Через неделю после опубликования статьи Holst and Deacon компания «Новартис» начала программу по изучению ДПП-4 в клинических исследованиях.

С самого начала «Новартис» имела очень сильные инструменты для разработки нового, селективного, мощного ингибитора ДПП-4. Фермент ДПП-4 был очень хорошо изученным веществом из класса сериновых протеаз, которое изучалось еще со времен его открытия в 1966 г. Хорошо изучив ингибирование сериновых протеаз на многочисленных тестах к началу 80-х гг. ХХ века, ученые уже много знали о специфичности субстрата, а также уже выделили несколько вариантов ингибиторов - в основном без лекарственных свойств и не селективных.

Диагностика, контроль и лечение

Сахарный диабет

Подтверждено инсулинотропное действие инкретинов

«Инкретины» -впервые придуман термин

Вилдаглиптин - начались первые клинические

исследования

(вилдаглиптин,

изобретен

Рис. 1. Этапы синтеза вилдаглиптина

Детальный скрининг для подбора ингибитора ДПП-4 производился на обширной научной базе. Группа ученых «Новартис» проделала огромный труд по литературному поиску, получая данные по десяткам тысяч веществ каждый день. В итоге учеными был выбран новый химико-органический подход к синтезу (комбинаторная химия), который значительно ускорил процесс создания нового вещества.

С помощью комбинаторной химии удалось выделить субстанцию с ингибиторными свойствами, потратив на создание тестовых образцов всего 5 месяцев поисков. Без такой технологии синтеза это задание отняло бы у исследователей более 2-х лет работы классическими методами. Необходимо было создать вещество, формирующее ковалентную химическую связь в активном центре фермента ДПП-4, так как только ковалентная связь могла обеспечить 100-процентную защиту ГПП-1 от деградации. БРР728 стал первым препаратом для клинического развития и первым ингибитором ДПП-4, разработанным для людей.

Первые клинические данные по использованию БРР728 были представлены на ежегодном конгрессе АДА (Американская диабетическая ассоциация) в 2000 г. Препарат демонстрировал полное ингибирование ДПП-4 в дозе 100 мг в течение нескольких часов, около 50% ингибиторной активности сохранялось через 6 часов .

«Новартис» оказалась первой компанией, которая продемонстрировала, что ингибирование ДПП-4 повышает уровень

активного ГПП-1 у людей (результаты 1-й фазы). Исследователями было показано, что циркулирующий уровень ГПП-1 на фоне приема плацебо после еды повышается в сравнении с состоянием натощак. Концентрация ГПП-1 поднималась в 2 раза при использовании ингибитора ДПП-4 по сравнению с плацебо. Однако теоретически ожидаемого 4-5-кратного повышения уровня ГПП-1 не удалось добиться. Это наблюдение впоследствии было объяснено наличием отрицательной обратной взаимосвязи, которая обеспечивает строгий контроль за уровнем ГПП-1. Хорошо известно, что сверхфизиологиче-ский уровень ГПП-1 вызывает тошноту или рвоту, как это отмечается при применении миметиков ГПП-1.

Показанные на конгрессе АДА в 2002 г. результаты 2-й фазы клинических испытаний - снижение гликемии на фоне терапии БРР728 - впервые доказали, что ингибиторы ДПП-4 являются мощными препаратами в терапии СД2. Данные демонстрировали снижение суточной гликемии натощак и постпрандиально . Снижение уровня сахара в крови оказалось сравнимым с эффектом основных сахароснижающих препаратов через 4 недели терапии среди «наивных» пациентов.

Ученые фокусировались не только на поддержке клинической программы развития БРР728, но и на улучшении свойств его химической стабильности, одновременно повышая период полужизни ингибитора ДПП-4. Эти исследования в мае 2008 г. привели к созданию вещества, который оказался как минимум в 30 раз более стабильным химически, чем БРР728. Вещество

Протеазы Способ связывания Концентр. (103М-ІЗ-1) Коэфф. М) ЕІ М/2 (мин.) Ю (пМ)

DPP-2 нет НД НД НД >20,000

DPP-4 медленно и сильно 70 2,5 Х10-4 55* 3,0 ± 0,3

DPP-8 быстро * * <0,1 810 ± 40

DPP-9 быстро * * <0,1 95 ± 15

FAP аірЬа очень слабо 9,900 ± 300

Кинетика ингибирования Период полураспада комплекса Фермент-Ингибитор Аффинность связывания

Рис. 2. Специфичность ингибирования ДПП-4 вилдаглиптином

получило название «вилдаглиптин». Этапы научного пути от открытия инкретинов до создания молекулы вилдаглиптина представлены на рисунке 1.

Само название «вилдаглиптин» состоит из нескольких частей. Как первооткрыватель, компания «Новартис» получила право назвать новый класс: все ингибиторы ДПП-4 получили имя «глиптины». «Гли» - приставка ВОЗ для сахароснижающих препаратов; «тин» - обозначение ингибиторов ферментов. За буквами «д», «а», «п» стоит обозначение дипептидиламино-пептидазы. А «вил» - скромный вклад от группы исследователей (Виллхауэр).

Вилдаглиптин имеет в 2,5 раза более длительный период по-лужизни по сравнению с БРР728 . Ключ к уникальности вилдаглиптина лежит в его более замедленной скорости диссоциации, которая основана на ковалентном связывании комплекса в активном центре ДПП-4. При этом вилдаглиптин с высокой специфичностью блокирует активный центр именно ДПП-4, но не родственных протеаз, в частности ДПП-8 и ДПП-9 . В действительности вилдаглиптин является не ингибитором ДПП-4, а его субстратом с очень сильной кинетикой связывания и очень медленной скоростью диссоциации (рис. 2).

В 2004 г. в исследованиях 2-й фазы клинических испытаний препарата было доказано, что через 4 недели терапии вилдаг-липтином у пациентов с СД2 повышается концентрация ГПП-1 в плазме крови, что приводит к снижению уровня глюкагона и поддержанию уровня инсулина на необходимом уровне . А сохранение достаточного уровня инсулина на фоне постоянно изменяющегося уровня гликемии является основным условием улучшения функции в-клеток.

Через несколько лет после создания вилдаглиптина на рынке появился ситаглиптин - нековалентный ингибитор ДПП-4. Отсутствие у ситаглиптина ковалентной связи в активном центре

фермента сказалось на быстрой скорости диссоциации с рецептором - менее 10 секунд, тогда как для вилдаглиптина она составляет около 55 минут.

Как показано в статье МагГеИа R., опубликованной в апреле 2010 г., существует разница между влиянием вилдаглиптина и ситаглиптина на уровень секреции ГПП-1. Различие заключается во влиянии препаратов на показатель средней амплитуды перепадов гликемии (САПГ) - параметр, который оценивает колебания гликемии в течение суток. Суточные колебания гликемии тесно связаны с развитием окислительного стресса - основным механизмом, который лежит в основе развития осложнений диабета. В исследовании МагГеИа САПГ оказалась меньшей на фоне терапии вилдаглиптином в сравнении с си-таглиптином .

Как ученому, работающему в тесном сотрудничестве с компанией «Новартис», мне очень приятно, что именно эта компания была первой, кто продемонстрировал потенциал ингибиторов ДПП-4 в терапии СД2. Вилдаглиптин (Галвус) был специально разработан в качестве высокоселективного ингибитора ДПП-4. Препарат имеет наибольшее время полужизни комплекса фермент-ингибитор (~55 мин.), что обеспечивает эффективное блокирование ДПП-4 и позволяет значительно увеличить уровень активного ГПП-1 в циркуляции. Существенное снижение гликемии, глюкозозависимое действие, отсутствие гипогликемий и серьезных побочных эффектов при применении вилдаглиптина позволяют надеяться на то, что он займет достойное место в терапии СД2. А полученные доклинические данные по пролиферации и неогенезу в-клеток, а также по снижению их апоптоза обеспечат потенциал ингибиторов ДПП-4 замедлять прогрессирование заболевания.

Литература

1. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2003. - 26. - P. 2929-2940.

2. Wang Q., Li L., Wong V., Rhodes C., Brubaker P.L. Glucagon-like peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of protein kinase B in pancreatic INS-1 beta cells // Diabetologia. - 2004. -47(3).- P. 478-487.

3. Hansen L., Deacon C., 0rskov C., et al. Glucagon-like peptide-1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like peptide-1-(9-36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine // Endocrinology. - 1999. - 140. - P. 5356-5363.

4. Rothenberg P., Kalbag J.,Smith H., Gigerich R., et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP - Dpp 728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans // Diabetes. - 2000. - 49 (Suppe1). - A 39.

5. Ahren B., Simonsson E., Larsson H., Landin-Olsson M., et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study

period in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002 - 25. - P. 869875.

6. Villhauer E., Brinkman J., Naderi G., Burkey B. et al. 1-[[(3-hydroxy-1-adamantyl) amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine: a potent, selective, and orally bioavailable dipeptidyl peptidase IV inhibitor with antihyper-glicemic properties // J.Med.Chem. - 2003. - 46. - P. 2774-2789.

7. Burkey BF., Russell M., Wang K. et al. Vildagliptin displays "slow tight-binding to DPP-4, but not DPP-8, or DPP-9 // Diabetologia.- 2006.-49(suppe1): P. 485-486.

8. Ahren B., Landen-Olsson M., Jansson P.A. et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -89. - P. 2078-2084.

9. Marfella R., Barbieri M., Grella R., et al. Effects of vildagliptin twice daily vs sitagliptin once daily.// Diabetes Complications. - 2010.- 24(2). -

E-mail: [email protected]

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Сравнительная оценка клинико-экономической эффективности ингибиторов дипептилпетидазы-4 в терапии сахарного диабета 2-го типа

А.В. Сабанов, Волгоградский государственный медицинский университет
Н.А. Петунина, Первый Московский государственный медицинский университет им.Сеченова
Н.В. Матвеев, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова
А.В. Лунева, компания "Такеда-Россия"

Гормоны гастроэнтеропанкреатической системы, инкретины глюкогоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются важной составляющей в регуляции углеводного обмена. Они способствуют повышению секреции инсулина, подавлению продукции глюкагона и, соответственно, снижению уровня гликемии. Инкретины также обладают целым рядом дополнительных плейотропных эффектов. Однако действие ГПП-1 и ГИП непродолжительное, поскольку они расщепляются ферментом дипептидилпептидазой (ДПП-4). Было показано, что при сахарном диабете 2-го типа имеет место инкре-тиновый дефект, который может быть купирован назначением ингибиторов ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4, являющиеся новым классом сахароснижающих препаратов, препятствуют разрушению инкретинов, повышают их уровень до супрафизиологического и тем самым приводят к снижению уровня глюкозы крови . Их применение у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) приводило к устойчивому снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак, в целом действуя на гликемическую триаду. Примечательно, что стимуляция секреции инсулина и подавление продукции глюкагона осуществляется глюкозозависимым механизмом.

Ингибиторы ДПП-4 обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но и высоким уровнем безопасности, поскольку имеют низкий риск развития гипогликемических состояний и не способствуют увеличению массы тела . Поэтому в настоящее время ингибиторы ДПП-4 считаются одними из наиболее перспективных лекарственных средств (ЛС), применяемых при лечении СД 2. Они могут использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами – метформином, производными сульфонилмочевины, тиазалидиндионами, а также с инсулином.

Несмотря на значительное сходство ингибиторов ДПП-4 в выраженности их терапевтической эффективности и профиле безопасности, существуют некоторые различия в свойствах отдельных препаратов этого класса, в частности, в отношении некоторых фармакокинетических характеристик, таких как всасывание, метаболизм, элиминация, а также в продолжительности действия, в уровне селективности и степени ингибирования фермента ДПП-4.

Вероятно, что вышеперечисленные различия могут иметь определенную клиническую значимость, прежде всего для больных с нарушением функции печени и почек, а также для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, упомянутые различия могут влиять на клинико-экономические характеристики использования данных препаратов.

В этой связи было проведено сравнение клинико-экономической эффективности пяти препаратов данной группы: алоглиптина, зарегистрированного в России в 2014 г. (Випидия ® , Takeda) и уже известных в России препаратов – линаглиптин (Тражента ® , Bjehringer Inngelheim), саксаглиптин (Онглиза ® , Bristol-Myers Squibb), ситаглиптин (Янувия ® , Merck Sharp & Dohme), вилдаглиптин (Галвус ® , Novartis). В 2014 году в список ЖНВЛП входил только вилдаглиптин, в 2015 г. в этот список были дополнительно включены саксаглиптин и ситаглиптин. С целью наиболее объективного сравнения клинических характеристик вышеперечисленных препаратов нами был предпринят поиск метаанализов, сравнивающих клиническую эффективность различных ингибиторов ДПП-4. Общее число публикаций, найденных в PubMed по ключевым словам «DPP4» и «meta-analysis», составило 9, но при этом из них лишь одна публикация включала оценку алоглиптина, хотя и была посвящена не столько сравнению эффективности, сколько безопасности различных ингибиторов ДПП-4.

По результатам поиска по ключевым словам «meta-analysis» и «alogliptin» было обнаружено 14 публикаций. В большинстве из них не проводилось одновременного сравнения как эффективности, так и профиля безопасности отдельных представителей класса ингибиторов ДПП-4. Наиболее полно такое сравнение было проведено в одной из последних публикаций (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) .

В этом исследовании были проанализированы данные о ряде параметров эффективности и безопасности следующих ингибиторов ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. В основу данного мета-анализа легли 85 публикаций, описывающих результаты в общей сложности 83 рандомизированных клинических исследований, в которых изучаемые препараты применялись у больных СД 2 как в виде монотерапии (14 исследований), так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, такими как метформин, препараты сульфомочевины и инсулин.

Очевидно, что при оценке эффективности и безопасности комбинированной сахароснижающей терапии обнаружить и сравнивать отличия в эффективности изучаемых ингибиторов ДПП-4 более сложно, с учетом возможного влияния других компонентов терапии.

В связи с этим для фармакоэкономического анализа нами были использованы данные исследования Craddy et al., относящиеся к монотерапии ингибиторами ДПП-4 (табл. 1). Больные СД 2, получавшие любой из 5 сравниваемых ингибиторов ДПП-4 в качестве монотерапии, продемонстрировали достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Таблица 1.
Сравнение показателей эффективности и безопасности ингибиторов ДПП-4

Таблица 2.
Расчет годовой стоимости терапии различными ингибиторами ДПП-4

Средние значения изменения массы тела больных, принимавших различные ингибиторы ДПП-4, достоверно не различались (несмотря на несколько более выраженное снижение массы тела при приеме алоглиптина и линаглиптина), как и частота возникновения гипогликемии при приеме этих препаратов. Все это позволило расценить показатели эффективности и безопасности указанных пяти препаратов одной группы как сопоставимые и использовать для фармакоэкономического анализа метод минимизации затрат. С этой целью была проведена оценка стоимости курса терапии каждым из препаратов в расчете на 1 год.

Данные о средней розничной стоимости одной упаковки линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптинав третьем квартале 2014 г. были получены из базы данных IMS Health Россия. Предельно допустимая отпускная цена на препарат алоглиптин была принята равной 977,17 руб (информация предоставлена производителем – компанией Такеда). С учетом размеров оптово-розничных надбавок для лекарственных препаратов, включенных в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, применяемых в соответствии с Постановлением Правительства Москвы от 24 февраля 2010 г. №163-ПП, стоимость алоглиптина составила 1343,62 руб. Расчет стоимости годовой терапии каждым из препаратов с учетом средней суточной дозы, числа таблеток в одной упаковке и кратности назначения препарата приведен в таблице 2.

Таким образом, терапия СД 2 с использованием алоглиптина, при равной эффективности и безопасности, на 21% менее затратна, чем терапия линаглиптином, на 22% менее затратна, чем вилдаглиптином, на 44% менее затратна в сравнении с саксаглиптином и на 85% в сравнении с ситаглиптином.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? Drugs, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Comparative Effectiveness of Dipeptidylpepti-dase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed Treatment Comparison. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5(1): 1–41.